CC BY
57
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Экстрагенитальные заболевания и гестация: существует ли баланс риска и безопасности?
ГБУЗ «Городская клиническая больница им. Ф.И. Иноземцева» Департамента здравоохранения г. Москвы ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва ООО «Клиника вспомогательных репродуктивных технологий "Дети из пробирки"», Москва
Несмотря на значимое снижение показателя материнской смертности (МС) сегодня, к сожалению, он не имеет тенденции к снижению, и экстрагенитальные заболевания (ЭГЗ) занимают 1-е место в структуре причин МС в развитых странах. В данном обзоре представлены результаты последних зарубежных исследований по проблемам различных ЭГЗ при беременности, ассоциированных с ними факторах риска неблагоприятных исходов для матери, плода и новорожденного, а также по новым аспектам дифференциальной диагностики и стратегии терапии часто (головная боль, гипертензивные расстройства, нарушения функции щитовидной железы и системные воспалительные заболевания) и относительно редко встречающихся при беременности патологических состояний (венозная тромбоэмболия, эпилепсия, инфекционные неакушерские заболевания, сепсис, атипичный гемолитико-уремический синдром).
Ключевые слова:
головная боль, гипертензивные расстройства, венозная тромбоэмболия, нарушения функции щитовидной железы, системные воспалительные заболевания, эпилепсия, инфекционные заболевания, сепсис, атипичный гемолитико-уремический синдром
Maternal morbidity and gestation: is there a balance between risks and safety?
Apresyan S.V.1, Devyatova E.A.2,3, 1 City Clinical Hospital named after F.I. Inozemtsev, Moscow Sokhova Z.M.2, Arkhipova M.P.2 2 Peoples' Friendship University of Russia, Moscow
3 Clinic of Assisted Reproductive Technologies - «IVF babies», Moscow
In spite of significant decreasing of maternal mortality (MM) nowadays, maternal morbidity index does not demonstrate any tendency to decreasing. Maternal disorders take the first place as the major reason of MM in developed countries. This review covers the results of past investigations devoted to the problem of maternal diseases during pregnancy; it shows the main risk factors of poor maternal and neonatal outcome; new aspects of differential diagnosis and therapeutic approach to headache, hypertensive disorders, venous thromboembolism, thyroid disorders, system inflammatory disease, epilepsy, infectious disease, sepsis, atypical hemolytic uremic syndrome.
Keywords:
headache, hypertensive disorders, venous thromboembolism, thyroid disorders, system inflammatory disease, epilepsy, infectious disease, sepsis, atypical hemolytic uremic syndrome
Апресян С.В.1, Девятова Е.А.2, 3, Сохова З.М.2, Архипова М.П.2
1
За последнюю четверть века усилиями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и государственных систем здравоохранения удалось значимо снизить показатель материнской смертности (МС) от прямых причин, однако не удалось добиться значительного прогресса в отношении снижения уровня МС от непрямых причин. Сегодня экстрагенитальные заболевания (ЭГЗ) доминируют в списке ведущих причин МС в странах с высоким уровнем дохода на душу населения. Данный факт объясним влиянием демографических и социальных процессов в этих странах: депопуляцией, снижением числа детей в семье, увеличением возраста первородящих (отложенное материнство) и др. Женщины среднего и позднего репродуктивного возраста чаще имеют отклонения в состоянии здоровья, поскольку с возрастом отмечается снижение индекса здоровья в целом. Риск развития хронических заболеваний прямо пропорционален возрасту. Это касается таких ЭГЗ, как хроническая артериальная гипертензия, метаболический синдром, болезни щитовидной железы, эпилепсия. Эти заболевания ассоциированы с риском развития опасных осложнений (например, венозная тромбоэмболия - ВТЭ), что дополнительно ухудшает прогноз для жизни и здоровья, создавая угрозу для беременной среднего/позднего репродуктивного возраста в отношении риска материнской заболеваемости и смертности. Современная медицина позволяет достигать беременности пациенткам с хроническими заболеваниями, ранее препятствовавшими ее наступлению. Однако данная концепция при намерении женщины реализовать свой репродуктивный потенциал не лишена риска. Отчет MBRRACE (Confidential Enquires into Maternal Deaths and Morbidity - конфиденциальные сведения о материнской заболеваемости и смертности) показал, что 2/3 случаев МС в 2011-2013 гг. имели место среди женщин с установленными ранее сопутствующими заболеваниями [7]. Данные Национального центра аудита и исследований по интенсивной терапии (Intensive Care National Audit and Research Center -ICNARC) демонстрируют, что показатель госпитализации по причине ЭГЗ в отделения реанимации и интенсивной терапии за 2009-2012 гг. составил 290 на 100 тыс. беременностей, в то время как МС за тот же период не превышал 11 случаев на 100 тыс. [6]. Так, например, ВТЭ - ведущая причина МС в Великобритании, и тенденция снижения МС от ВТЭ, наблюдаемая с 2002 по 2008 г., в последние годы изменилась [7].
Проблему риска развития тяжелых осложнений гестации и МС можно решить только с помощью комплексного междисциплинарного подхода на преконцепционном этапе. Подготовку к беременности следует начинать с привлечения специалистов смежных специальностей к консультированию пациентки до зачатия. Это, безусловно, очень широкое поле для оказания качественной консультативной помощи женщинам, планирующим реализовать свою репродуктивную функцию, несмотря на наличие у них ЭГЗ. Очень немногие фармакологические средства зарегистрированы для использования во время беременности, потому информация о степени их безопасности часто формируется на основании результатов исследований на животных, серии случаев, данных регистра и экстраполяции результатов лечения небеременных на популяцию беременных. Недавно Управление по
продуктам питания и лекарственным препаратам (Food and Drug Administration - FDA) Соединенных Штатов Америки (США) прекратило использование традиционных категорий применения препаратов во время беременности: A, B, C, D и X, поскольку их часто истолковывали и применяли неверно. Растет число доказательств безопасности применения лекарственных средств во время беременности, крайне важно избегать прекращения приема важных препаратов из-за необоснованных или теоретических рисков. Специалисту необходимо помнить о том, что существует фоновая распространенность крупных врожденных пороков развития (2-3%), выкидышей (10-20%) и мертворождений (0,5%), и общепопуляционная частота развития данных осложнений гестации не зависит от воздействия лекарств; необходимо информировать пациентку об этом до начала терапии основного заболевания с учетом предстоящей беременности.
В настоящем обзоре будут рассмотрены ЭГЗ, представляющие определенные трудности для диагностики и терапии, с точки зрения концепции предотвращения случаев материнской заболеваемости и смертности.
Риск для матери и плода
при экстрагенитальных заболеваниях
Головная боль - частая жалоба среди населения в целом; при этом подавляющее большинство головных болей имеет доброкачественную этиологию. Пациенты, поступающие в отделения неотложной помощи с жалобами на головную боль, - это преимущественно женщины репродуктивного возраста (71%) [7], неудивительно, что это одна из самых частых жалоб среди беременных. Однако существует целый ряд потенциально серьезных причин головной боли, которые следует учитывать, проявляя особое внимание к беременным с данной жалобой. Преэклампсия (ПЭ) тоже может проявляться головной болью, а менингит - головной болью в сочетании с лихорадкой и ригидностью затылочных мышц. Беременность значительно увеличивает риск субарахноидального кровоизлияния и церебрального венозного тромбоза.
Гипертензивные расстройства при беременности, в частности гестационная гипертензия, - наиболее часто встречающиеся осложнения. При физиологической беременности артериальное давление снижается примерно на 10 мм рт.ст. в первой половине беременности, а затем к моменту родов постепенно возвращается к исходному уровню. Гипертензия во время беременности ассоциирована с повышением риска ПЭ, преждевременных родов, задержки роста плода, отслойки плаценты, МС, смерти плода/новорожденного. ПЭ - специфичное для беременности осложнение, она может быть определена как впервые возникшая/существовавшая ранее гипертензия со значимой протеинурией или дисфункцией органов. ПЭ часто возникает de novo, однако при наличии гипертензии, предшествующей беременности, может развиться сочетанная ПЭ; гестационная гипертензия может перейти в ПЭ. При ПЭ требуется госпитализация для проведения тщательного мониторинга, а единственным излечением от данного осложнения является родоразрешение, которое в тяжелых случаях может потребоваться срочно. ПЭ сопровождается удвоением риска развития гипертензии
в течение предстоящей жизни, ишемической болезни сердца, цереброваскулярных заболеваний и хронических заболеваний почек. У женщин с ранним дебютом ПЭ (до 34 нед ге-стации) риск увеличивается до 8 раз [7]. Поэтому при оценке риска сердечно-сосудистых заболеваний у женщин следует учитывать течение беременности.
Относительный риск (ОР) ВТЭ при беременности в 46 раз выше по сравнению с общепопуляционным риском [7]. В 85% случаев тромбоз глубоких вен нижних конечностей при беременности случается слева, что объяснимо анатомическими особенностями (венозный стаз более выражен из-за компрессии левой подвздошной вены правой подвздошной и яичниковой артериями). В 70% острый тромбоз имеет подвздошно-бедренную локализацию и чаще осложняется тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА). Этот риск увеличивается со сроком гестации, достигая максимума сразу после родов. Известно также, что экстренное кесарево сечение (КС) увеличивает ОР ВТЭ. Потому необходима четкая стратификация риска ВТЭ как на преконцепционном этапе, так и при беременности. У части беременных в силу наличия медицинских/акушерских факторов риска ВТЭ крайне высок риск данного осложнения. Они нуждаются в антенатальной и/или послеродовой тромбопрофилактике с применением низкомолекулярных гепаринов (НМГ) - средств с доказанной безопасностью и эффективностью.
Нарушение функции щитовидной железы (ЩЖ) часто встречается у женщин репродуктивного возраста и во многих случаях развивается при беременности и в послеродовом периоде. Отсутствие коррекции нарушений функции ЩЖ ассоциировано со значимыми осложнениями и нежелательными системными эффектами. Гипертиреоидизм диагностируется в 0,1-1,0% случаев при беременности в популяциях с дефицитом йода; среди причин - отдельные или множественные узлы ЩЖ (Базедова болезнь) и подострый тире-оидит. Синдром Базедовой болезни характеризуется гипер-тиреоидизмом, диффузным зобом и изменениями со стороны глаз (орбитопатия), патогенетически состояние вызвано циркулирующими аутореактивными антителами к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ). Антитела к рецептору ТТГ вызывают гипертиреоидизм за счет избыточной стимуляции рецептора и присутствуют практически у каждого пациента с заболеванием. Гипертиреоидизм при отсутствии лечения ассоциирован с неблагоприятными акушерскими исходами, включая невынашивание, задержку внутриутробного развития, мертворождение и гипертензию у матери. Как гипер-, так и гипотиреоидизм могут быть связаны с трансплацентарным переносом материнских антител к рецептору ТТГ, которые способны стимулировать или блокировать функцию ЩЖ плода.
Риск развития вышеперечисленных осложнений убедительно доказан для выраженной гипофункции ЩЖ, однако данные о взаимосвязи этих осложнений с легкой степенью гипотиреоидизма доказаны менее убедительно. В ряде исследований показана взаимосвязь между субклиническим гипотиреоидизмом у матери и рядом акушерских осложнений (отслойкой плаценты, преждевременными родами и невынашиванием). I. Khan, O.E. Okosieme и соавт. (2017) в исследовании по проблемам дисфункции ЩЖ показали,
что при уровне ТТГ матери >6,0 мЕД/л во II триместре при одноплодной беременности отмечался повышенный риск гибели плода [n=9403; отношение шансов (ОШ) - 4,4; 95% доверительный интервал (ДИ) - 1,9-9,5] по сравнению с женщинами с уровнем ТТГ <6,0 мЕД/л. При 2-кратном повышении ТТГ у матери существенно возрастает риск невынашивания (n=2497; ОШ - 1,7; 95% ДИ - 1,04-2,47). Также результаты метаанализа показали наличие взаимосвязи между субклиническим гипотиреоидизмом у матери, преждевременными родами и отслойкой плаценты при доношенной беременности; имеются данные о связи субклинического гипотиреоидизма с риском ПЭ (n=182; ОШ 2,53; 95% ДИ - 1,4-4,5) [3].
Помимо потенциальных акушерских эффектов субклинического гипотиреоидизма, данные обсервационных исследований позволяют предположить, что эти эффекты могут сохраняться и после беременности, влияя на нервно-интеллектуальное развитие ребенка. Нарушение функции ЩЖ у матери на ранних сроках гестации имеет прогностическое значение для развития головного мозга плода, поскольку плод получает тироксин (T4) исключительно от матери до 20 нед гестации, далее его ЩЗ начинает функционировать самостоятельно. I. Khan, O.E. Okosieme и соавт. (2017), изучив данные многочисленных исследований по данной проблеме, показали, что у 7-9-летних детей от матерей с гестационным гипотиреоидизмом, наблюдался дефицит IQ в 7 баллов по сравнению с детьми от матерей с нормальной функцией ЩЖ. Однако пока данные о влиянии ги-потироксинемии матери (свободный T4 <10-го процентиля на 12-й неделе гестации) на исходы для развития нервной системы ребенка неполные. Исследования, проведенные в США [3], не показали никакую взаимосвязь между гипо-тироксинемией у матери и значимой когнитивной дисфункцией у ребенка.
Некоторые осложнения, по всей видимости, можно предотвратить путем лечения с учетом необходимости быстрой коррекции гестационной дисфункции ЩЖ. В то же время лечение дисфункции ЩЖ при беременности представляет некоторые сложности. Основные из них - различия в определениях нормальной гестационной функции ЩЖ, неопределенность в оптимальных пороговых значениях для фармакологического вмешательства и противоречия, касающиеся наилучших стратегий фармакологического контроля материнского заболевания ЩЖ.
Эпилепсией страдает 1% населения Великобритании, причем 23% от пациентов с этим заболеванием составляют женщины детородного возраста [7]. Существуют некоторые аспекты касающиеся эпилепсии при беременности: во-первых, эпилепсия может оказывать влияние на исход беременности; во-вторых, беременность может ухудшать течение заболевания; в-третьих, прием противоэпилептических препаратов (ПЭП) может влиять на здоровье новорожденного. Крайне важно понимать, что эпилепсия - состояние высокого риска: МС в 10 раз выше у женщин с эпилепсией, чем у пациенток без данного ЭГЗ. На сегодняшний день в развитых странах от эпилепсии во время беременности умирает больше женщин, чем от ПЭ. С эпилепсией связан повышенный риск акушерского кровотечения, задержки роста плода и гипертонических расстройств во время беременности. По
данным отчета MBRRACE за 2014 г., большинство женщин, умерших от причин, связанных с эпилепсией, плохо контролировали эпилепсию до беременности, и очень немногих специалисты консультировали перед беременностью. Поскольку значительная часть беременностей не запланированы, следует предполагать, что все женщины детородного возраста с диагнозом «эпилепсия» могут забеременеть на определенном этапе своей жизни. Это должно побуждать к спонтанному консультированию до беременности во время постановки диагноза или назначения медикаментозного лечения, а также при последующих врачебных консультациях.
Системные воспалительные заболевания, такие как системная красная волчанка, ревматоидный артрит и хронические воспалительные заболевания кишечника, у женщин репродуктивного возраста встречаются относительно часто. Хороший контроль заболевания имеет очевидную пользу для матери и уменьшает нежелательные исходы в отношении плода и новорожденного. Обзор метаанализов, выполненный В. N8^811 и С. N615011^18«^ (2016), показал, что женщины, у которых зачатие наступило на фоне системного воспалительного заболевания в активной фазе, имеют более высокий уровень активности заболевания в течение беременности, чем те, у кого беременность наступила при ремиссии заболевания (46-55% против 23-29%).
Инфекционные неакушерские заболевания и сепсис
Слово «сепсис» относится к широкому спектру симптомов, от минимальных признаков до шока с полиорганной недостаточностью. В акушерской практике четкое определение сепсиса отсутствует. Родовой сепсис определяется Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) как повышение температуры тела выше 38 оС, сохраняющееся более 24 ч или рецидивирующее от окончания 1-х до окончания 10-х суток после родов или аборта. ВОЗ приводит более широкое определение: «Инфекция половых путей, развившаяся в любое время между разрывом оболочек или началом родовой деятельности до 42 сут после родов, при которой присутствуют 2 и более из следующих признаков: боль в области таза, повышение температуры тела до 38,5 оС или выше, патологические выделения из влагалища, задержка темпов инволюции матки» [4].
Температура тела выше 38 0С при беременности - достаточно распространенная причина обращения за медицинской помощью при данном состоянии. Несмотря на то что не все случаи повышения температуры тела связаны с инфекционными заболеваниями, раннее распознавание инфекций - залог предотвращения возможных тяжелых последствий для жизни и здоровья матери и новорожденного. В странах с высоким уровнем дохода МС составляет 1,8-5,9 на 100 000. [4]. Несмотря на снижение общего уровня МС отмечается повышение количества случаев смерти, связанных с сепсисом. В течение последних 25 лет летальность, связанная с сепсисом, выросла в 3 раза, став наиболее частой причиной непосредственной МС в Великобритании, США и Франции, составляя таким образом до 15% случаев МС в мире.
Сепсис может быть связан с различными источниками, не только в половых путях. Причина МС может классифи-
цироваться как прямая или непрямая в зависимости от источника инфекции (например, абсцесс молочной железы, малярия). Для повышения температуры тела при беременности отсутствуют данные по частоте или распространенности. Частота септического шока при родах составляет от 1:8000 до 1:44 000; у пациенток, госпитализированных в отделения интенсивной терапии, частота септического шока не превышает 3% [4]. Эти цифры никак не связаны с общей популяцией госпитализированных в отделения интенсивной терапии, так как тяжелый сепсис является одной из ведущих причин госпитализации, заболеваемости и тяжелых осложнений в отделениях интенсивной терапии во всем мире. В течение послеродового периода, основные причины повторной госпитализации в течение 6 нед после родов включают инфекции (эндометрит, целлюлит, некротизирующий фасциит, пневмония, холецистит, аппендицит), которые чаще отмечаются после КС (особенно после экстренного КС), чем после влагалищных родов. При КС риск тяжелых инфекций повышается в 5-20 раз по сравнению с женщинами после влагалищных родов; осложнения в виде бактериемии наблюдаются в 14% случаев после КС, особенно при недоношенной беременности и/или наличии хориоамнионита [4]. Таким образом, у беременных часто встречается бактериемия, но редко развиваются тяжелые инфекции.
Во Франции в 2004-2006 гг. сепсис был причиной 3,3% случаев МС, в Нидерландах - 7,7%, в Великобритании -0,85%. В целом, в странах с мощными регистрами (Нидерланды, Великобритания, Франция) частота тяжелых осложнений, связанных с инфекционными заболеваниями варьирует от 4 до 21 на 100 000. Сепсис развивается в 44% случаев во время беременности (половина случаев до 26 нед гестации): в 10% случаев интранатально и в 46% случаев после родов. В странах с низким уровнем дохода малярия, ВИЧ и бактериальная пневмония являются частыми причинами неакушерского сепсиса. В 2008 г. ВИЧ, предположительно, был причиной 61 тыс. случаев МС в мире, таким образом, частота составляет 251 на 100 тыс. детей, родившихся живыми; 95% случаев МС отмечалось в странах Африки южнее Сахары и в Азии [4].
Эпидемиологические исследования выявили некоторые факторы риска сепсиса при беременности. Антенатальные факторы риска, ассоциированные с предрасположенностью к родовому сепсису, включают неевропеоидное этническое происхождение, ожирение, отсутствие перинатальной помощи, недостаточное питание, нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет, анемию и нарушения иммунитета. Указания в анамнезе на колонизацию стрептококком группы B, инвазивные процедуры, такие как амниоцентез и применение антибиотиков в течение 2 нед до обращения, серповидноклеточная анемия, ВИЧ/СПИД, повышают риск тяжелых инфекций. Интранатальные факторы риска включают затяжные роды, длительный безводный промежуток, более 5 влагалищных обследований, преждевременные роды и влагалищную родоразрешающую операцию. Наконец КС является наиболее важным фактором риска послеродовой инфекции. Без терапии антибиотиками средняя частота эндометрита составляет 9,2% при плановых КС и 28,6% при экстренных КС [4]. Применение антибиотиков сни-
жает частоту послеродовой инфекции до 7,6% после КС по сравнению с 1,6% при влагалищных родах. Факторы риска тяжелого сепсиса включают несколько беременностей, искусственное оплодотворение, КС, возраст матери старше 35 лет. Следует обратить особое внимание на послеродовое кровотечение как на значимый фактор риска септического шока [4].
Среди неакушерских причин септических осложнений доминируют пиелонефрит, пневмония, листериоз, малярия, инфекции, вызванные стрептококком группы А. Клинические характеристики пиелонефрита не отличаются от таковых у небеременных, за исключением того, что заболевание чаще развивается слева. Хотя признаки и симптомы пневмонии аналогичны таковым у небеременных, пневмония часто неправильно диагностируется, иногда из-за того что клиницисты неохотно назначают рентгенографию грудной клетки. Вирусная пневмония, вызванная вирусами гриппа, гриппа H1N1 или ветряной оспы связана с повышенной летальностью по сравнению с общей популяцией, при этом высок риск возникновения тяжелого заболевания. Беременность, вероятно, приводит к повышению риска тяжелых осложнений бактериальной пневмонии, включая дыхательную недостаточность, эмпиему и пневмоторакс. Кроме того, пневмония ассоциирована с такими осложнениями беременности, как преждевременные роды, низкая масса тела при рождении, внутриутробная и неонатальная смерть. Респираторный дистресс-синдром (РДС) часто служит клиническим проявлением сепсиса, даже при экстраторакальной локализации инфекционного процесса (например, при пиелонефрите частота РДС матери достигает 7%) [4]. Листериоз вызывает Listeria monocytogenes, грамположительная бактерия, широко распространенная в окружающей среде. Данный бактериальный агент выявляется в 2-13% образцов пищи (мясной фарш, копченая рыба, сыры и готовые к употреблению продукты). У беременных ОР развития листериоза повышен в 12 раз по сравнению со здоровыми взрослыми из-за снижения клеточного иммунитета. В 2/3 случаев заболевание развивается в III триместре. Клинические проявления обычно включают неспецифический гриппоподобный синдром. Диагноз основывается на посевах крови с выделением листерий. Листериоз требует неотложного лечения, так как оказывает негативное влияние на плод, перинатальная смертность достигает 50% [4]. Антибактериальную терапию амоксициллином следует начинать немедленно. Беременные крайне восприимчивы к малярийной инфекции с риском гибели матери и/или плода. Повышение температуры тела при беременности может обладать тератогенным эффектом (дефекты нервной трубки, врожденные пороки сердца и расщелины нёба). Ограниченные данные не позволяют определить пороговое значение температуры тела для ОР врожденных аномалий развития плода. С конца прошлого века инфекции, вызванные стрептококком группы А, сохраняют свое место среди причин сепсиса при беременности в странах с высоким уровнем дохода. В Нидерландах с 1993 по 2006 г. из 21 случая МС от сепсиса 9 (31%) были обусловлены стрептококком группы А; с 2004 по 2006 г. синдром тяжелого токсического шока стал причиной 32% тяжелых инфекционных заболеваний у матерей. В запросе CMACE
в Великобритании отмечено 3 случая смерти от инфекции стрептококком группы А с 2000 по 2002 г., 8 случаев МС с 2003 по 2005 г. и 13 с 2006 по 2008 г. Таким образом, инфекция стрептококком группы А стала ведущей причиной МС от инфекционных заболеваний в Великобритании [4]. Колонизация стрептококком группы А широко распространена и наблюдается у 5-30% беременных (кожа, зев), данный микроорганизм - частая причина инфекции у детей младшего возраста. МС составляет 3,5-14,3%, достигая 58% в серии случаев в Японии [4]. Некоторые штаммы стрептококка группы А обладают особенной патогенностью, связанной с наличием протеина М на мембране бактерии (штаммы М1, М3, М28), что приводит к большей вирулентности. Гипервирулентные штаммы стрептококка группы А появились во всем мире в 1980-х гг. Стрептококк группы А вырабатывает эндотоксин А, который отвечает за раннее развитие шока за счет массивного выброса иммуномодуляторов, активирующих фибринолитический каскад. Появляющиеся данные позволяют предположить, что генный полиморфизм неспецифического иммунного ответа играет значительную роль в исходе инфекции стрептококком группы А.
Эффекты вируса Зика на плод являются предметом интенсивного исследования, однако риск заболеваемости и серьезных осложнений у матери во время беременности пока подробно не изучен. Симптомы инфекции у беременных, вероятно, аналогичны таковым у небеременных. Хотя исходно предполагалось, что осложнения инфекции вирусом Зика, отмечающиеся у небеременных, ограничиваются синдромом Гийена-Барре, недавние исследования показали, что инфекция у взрослых может приводить к ряду других неврологических заболеваний и проявлений: менингоэнцефалит, энцефалит, острый миелит, парестезии, вертиго, паралич лицевого нерва и слуховые проявления (описан глухой металлический звук). Другие осложнения у взрослых встречаются крайне редко и включают иммунноопосредованную тромбо-цитопению, постинфекционный хронический артрит и возможную взаимосвязь с синдромом хронической усталости. У пациентов с коинфекцией малярии при серповиднокле-точной анемии также отмечалось развитие желтухи при инфекции вирусом Зика [1]. Инфекция характеризуется низкой летальностью у взрослых: несколько случаев смерти в связи с вирусом Зика развились у пациентов с сопутствующими состояниями (системная красная волчанка и серповиднокле-точная анемия). Тем не менее, так как многие осложнения, развивающиеся у взрослых с инфекцией, вызванной вирусом Зика, имеют сопутствующие факторы риска, присутствующие у беременных, они, вероятно, в будущем станут причинами осложнений у матерей, ассоциированных с наличием вируса Зика. Так, бразильские ученые оценивали симптомы у 72 беременных, инфицированных вирусом Зика. Наиболее частыми находками у инфицированных женщин оказались макулопапулярная сыпь (у 100%), кожный зуд (у 95,8%), артралгия (у 63,9%), инъецированная конъюнктива (у 58,3%). Небольшое кратковременное повышение температуры тела отмечалось у 27,8%, лимфоаденопатия выявлена у 40,3%, у 2,8% беременных отмечалось невынашивание в I триместре [1]. В настоящее время имеется одно сообщение о вызванных вирусом Зика неврологических ослож-
нениях у матери: синдром Гийена-Барре развился в сроке гестации 28 нед с присоединением РДС, потребовавшего госпитализации в отделение интенсивной терапии. Через 3 нед произошла полная реконвалесценция, беременность завершилась рождением здорового доношенного ребенка.
Случаи повышения температуры тела и их последствия могут быть различными в зависимости от времени развития (беременность, роды или постнатальный период). Клиницисты должны знать, что нормальная температура тела не исключает сепсис, а парацетамол и прочие анальгетики могут маскировать симптомы. Эти наблюдения поднимают многие важные вопросы. В чем заключаются риски для матери и плода и акушерские риски, связанные с повышением температуры тела у матери? Оказывает ли беременность влияние на развитие тяжелого сепсиса? Влияет ли беременность на уровень выживаемости при сепсисе? Маскирует ли беременность и физиологические состояния при ней признаки сепсиса, приводя к поздней диагностике и лечению? Влияет ли беременность на ответ организма на инфекцию? Следует также понимать и учитывать, что второй пациент -плод - также может страдать от антенатального сепсиса. По данным причинам, очень важно рано распознавать признаки инфекции, быстро начинать лечение и разрабатывать соответствующие руководства для улучшения оказания помощи беременным.
Атипичный гемолитико-уремический синдром
Редкое угрожающее жизни состояние, которое может осложнить беременность у женщин с генетической предрасположенностью. Полагают, что атипичный гемолитико-уре-мический синдром (АГУС) возникает в 1 случае на 25 000 беременностей и манифестирует одновременным, а иногда катастрофическим возникновением микроангиопатической гемолитической анемии, тромбоцитопении и дисфункции почек [2]. Тромботическая микроангиопатия - патолого-анатомический диагноз, относящийся к характерным патологическим изменениям микроциркуляции. Ее присутствие часто предполагается из-за одновременного появления анемии, тромбоцитопении и дисфункции почек. АГУС обычно развивается из-за мутаций с потерей функции в генах, ответственных за регулирование альтернативного пути комплемента. Это приводит к неограниченной активации комплемента и генерации конечного каскада комплемента или комплекса, атакующего мембрану. Накопление в эндотелии атакующего мембранного комплекса инициирует воспалительный ответ, приводящий к появлению клинических признаков АГУС. В большинстве случаев обнаруживается нарушения кофактора Н генов-регуляторов, кофактора I и CD46 системы комплемента.
Развитие анемии, тромбоцитопении и острого повреждения почек при беременности или сразу после родов позволяет предположить наличие таких состояний, как Hemolysis, Elevated Liver enzymes and Low Platelets (HELLP)-синдром, ПЭ, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру или связанный с беременностью АГУС. Принимая во внимание потенциально фатальные исходы этих состояний, необходимо быстро поставить диагноз и начать безотлагательную терапию. Постановка диагноза осложняется тем,
что часто эти состояния сосуществуют; в серии клинических наблюдений 3 из 21 пациенток с АГУС страдали от ПЭ во время беременности [2]. Имеются клинические признаки, указывающие на основную этиологию осложнения. Они включают время начала заболевания относительно срока гестации, степень тромбоцитопении, присутствие и тяжесть вовлечения почек или нервной системы. Известно, что в 79% АГУС возникает в послеродовом периоде. Интересно, что у 80% пациенток с АГУС, которые поступают перед родами, ГУС есть в анамнезе. Значимая дисфункция почек и относительно легкая тромбоцитопения предполагают наличие АГУС. Для дифференциальной диагностики между АГУС и тромботической тромбоцитопенической пурпурой требуется определение уровней активности протеазы ADAMTS13. Функциональный или количественный дефицит данной протеазы, расщепляющей фактор фон Виллебранда, обнаруживают при тромботической тромбоцитопенической пурпуре, которая возникает у 12% пациенток в I, у 56% во II и у 32% в III триместре беременности или сразу после родов [2]. В качестве клинических проявлений обычно отмечают лихорадку, тяжелую тромбоцитопению, вовлечение нервной системы.
В отличие от тромботической тромбоцитопенической пурпуры и АГУС, ПЭ и HELLP-синдром наблюдаются только при беременности. При HELLP-синдроме коагулопатия более выражена по сравнению с АГУС или тромботической тромбоцитопенической пурпурой. Диагностика АГУС при беременности представляет особую сложность, принимая во внимание его редкость, большое разнообразие микроангиопатической гемолитической анемии во время беременности и неблагоприятный прогноз, если состояние не диагностировано, а также существующий дефицит информации для выбора рациональной терапии.
Диагностика и стратегия терапии экстрагенитальных заболеваний при беременности
Головная боль
У любой беременной с головной болью крайне важно провести тщательный сбор анамнеза, что в большинстве случаев поможет предоставить информацию, необходимую для формулирования предварительного диагноза; при осмотре обычно не выявляют никаких особенностей. Первичные головные боли, такие как мигрень и головная боль напряжения, представляют собой основную массу головных болей при беременности. Большинство женщин, ранее страдавших от мигрени, отмечают снижение частоты и тяжести приступов, однако около 10% испытывают усиление симптомов [7]. Мигрень может возникать во время беременности de novo.
Если в ходе клинической оценки подтверждается диагноз «мигрень» или «головная боль напряжения», дальнейшие исследования не требуются. При дифференциальном диагнозе головной боли важно учитывать второстепенные причины, требуется дообследование. Методы визуализации головного мозга должны применяться у пациенток с тяжелой громоподобной головной болью, признаками повышенного внутричерепного давления, неврологическим дефицитом или
судорогами. Мультиспиральная компьютерная томография головного мозга для диагностики острого кровотечения безопасна во время беременности. Доза облучения мала воздействие на плод незначительно. Магнитно-резонансная венография - предпочтительный метод визуализации для выявления церебрального венозного тромбоза. Расстройство цереброваскулярного тонуса может лежать в основе синдрома обратимой церебральной вазокон-стрикции, при котором отмечаются сильная внезапная головная боль и атипичное субарахноидальное кровотечение в послеродовом периоде, что может быть связано с наличием гипертензивных расстройств у беременной. Диагностику проводят при помощи магнитно-резонансной ангиографии.
Меры по коррекции образа жизни представляют первую линию терапии при головной боли: уместны рекомендации по соблюдению режима сна и отдыха, целесообразно избегать провоцирующих факторов в питании и обезвоживания. Медикаментозная терапия может включать назначение парацетамола или ибупрофена (на короткий временной промежуток в I и во II триместрах). Опиаты не вредны для плода, но должны использоваться ограниченно из-за своего спектра побочных эффектов и rebound-эффекта. Для лечения сопутствующей тошноты и рвоты можно назначать метоклопрамид, циклизин или прохлорперазин. Появляется все больше данных о безопасности триптанов для лечения мигрени во время беременности. Воздействие суматрип-тана не ассоциировалось с пороками развития плода или неблагоприятными исходами [7], и, если другое лечение не помогло, его можно рекомендовать для лечения острых приступов мигрени. Если приступы мигрени возникают часто, следует рассмотреть профилактическое медикаментозное лечение. В этих случаях низкие дозы ацетилсалициловой кислоты применяют в качестве препарата первой линии; в качестве второй линии возможно назначение р-блокаторов (например, пропранолол), а в качестве препарата третьей линии можно использовать трициклический антидепрессант (например, амитриптилин) [7]. Для лечения синдрома обратимой церебральной вазоконстрикции назначают нимо-дипин; обычно патологияя купируется в течение 3 мес.
Гипертензивные расстройства при беременности
Общепринятой практикой является достижение целевого артериального давления ниже 150/100 мм рт.ст. во время беременности, и это согласуется с рекомендациями Национального института охраны здоровья и совершенствования медицинской помощи Великобритании. Результаты исследования Control of Hypertension in Pregnancy Study (CHIPS), показали, что неонатальные исходы ничем не отличаются при целевом диастолическом артериальном давлении 81-85 мм рт.ст. от исходов при давлении 100-104 мм рт.ст., а тяжелая материнская гипертензия чаще встречалась в группе с менее жестким контролем (100-104 мм рт.ст.). Поэтому при лечении гипертензии во время беременности целью должен быть жесткий контроль с целевым диастоли-ческим артериальным давлением 81-85 мм рт.ст. [6]. Среди фармакологических средств лабеталол (неселективный адреноблокатор) или нифедипин (блокатор кальциевых каналов) с модифицированным высвобождением - препа-
раты первой линии терапии артериальной гипертензии при беременности. Препараты метилдопа и амлодипин - вторая линия терапии. Важно отметить, что ингибиторы ангиотен-зинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ан-гиотензина II и спиронолактон противопоказаны во время беременности и их следует заменить (в идеале на этапе планирования беременности) на альтернативный препарат. Тем не менее к терапии ингибиторами ангиотензинпрев-ращающего фермента можно вернуться после родов; они безопасны при грудном вскрмливании.
Венозные тромбоэмболические осложнения
Помимо профилактических мер, важно своевременно распознавать и лечить острую ВТЭ при беременности. Для верификации острой ТЭЛА тщательный сбор анамнеза и рентгеновские и радиологические методы обследования имеют большое значение. От исследований не следует отказываться только потому, что пациентка беременна. Считается, что риск тяжелых осложнений для матери при пропущенном диагнозе ВТЭ во время беременности и в перинатальный период выше риска, связанного с проведением исследований; при любом методе визуализации риск для плода несущественный. Необходимо провести рутинную рентгенографию органов грудной клетки, поскольку могут иметь место пневмония и пневмоторакс, а также перфузионную сцинтиграфию или компьютерную томографическую ангиографию легочной артерии. Важно помнить, что выполнение последней процедуры связано с более высоким ОР развития рака молочной железы у матери на протяжение предстоящей жизни (ОР увеличивался до 13,6% по сравнению с общепопуляци-онным риском 1:200) [7]. Рутинное определение D-димеров не рекомендовано, кроме случаев проведения научных исследований. Следует начать безотлагательное применение НМГ в терапевтических дозах и продолжать его, если диагноз ТЭЛА подтвержден, причем при беременности необходимы более высокие дозы. В то же время необходимо избегать варфарина, а также пероральных антикоагулянтов, таких как ривароксабан. Беременность не является противопоказанием к проведению системного тромболизиса, который требуется при массивной жизнеугрожающей ТЭЛА [7], учитывая, что риск МС при данном осложнении предположительно выше, чем от последствий системного тромболизиса.
Нарушение функции щитовидной железы
Из болезней ЩЖ при беременности изолированная ги-потироксинемия (низкий уровень свободного Т4) при нормальной концентрации ТТГ встречается наиболее часто. Этиология, определение и акушерские осложнения данного состояния остаются предметом споров. Низкий уровень свободного Т4 может быть связан с несколькими факторами: погрешностью при анализе, дефицитом йода, ранней стадией нарушения функции ЩЖ. В литературе описаны существенно различающиеся уровни распространенности (1-26%) [3], что отчасти связано с расхождениями в диагностических критериях, поступлением йода с пищей в популяциях и характеристиками анализов в различных исследованиях.
Антитиреоидные препараты, применяемые у матери, могут вызывать зоб и гипотиреоидизм у плода. Описан цен-
тральный гипотиреоидизм новорожденных за счет супрессии гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси у плода тиреоид-ными гормонами, применяемыми у матери [3]. Гипертирео-идизм новорожденных отмечается у 1% новорожденных от матерей с Базедовой болезнью, он обычно носит преходящий характер, хотя может вызывать серьезные осложнения у новорожденного, если остается нераспознанным. Проявления могут возникнуть через несколько суток после рождения за счет остаточных защитных эффектов антитиреоидных препаратов матери в первые несколько суток жизни новорожденного. В 2 метаанализах (15 когортных исследований, n=14 180) изучали риск врожденных аномалий после антенатального применения антитиреоидных препаратов [3]. Анализ показал значительное повышение ОР врожденных аномалий развития у детей матерей, получавших метимазол (ОР - 1,88; 95% ДИ - 1,27-2,77); умеренное повышение ОР при применении пропилтиоурацила (ОР - 1,29; 95% ДИ -1,07-1,55); умеренное повышение ОР у детей от матерей, получавших метимазол или пропилтиоурацил (ОР - 1,64; 95% ДИ - 1,39-1,92). ОР более значим для карбимазола/ метимазола, чем для пропилтиоурацила и, видимо, не изменяется при переводе с одного препарата на другой в течение беременности.
Частично изучено влияние левотироксина на исходы для плода и матери. Установлено, что лечение нарушения функции ЩЗ, выявленного при универсальном скрининге в группе женщин низкого риска с гестационным субклиническим гипотиреоидизмом (ТТГ >2,5 мЕД/л), ассоциировано со снижением риска неблагоприятных исходов беременности по сравнению с женщинами, не получавшими такой терапии (ОШ - 0,43; 95% ДИ - 0,26-0,70). Однако результаты другого рандомизированного контролируемого исследования CATS (21 846 беременных рандомизированы в группу скрининга - контрольная, 798 - основная группа беременных, не получавших терапию левотироксином при значениях ТТГ 2,5-й и 97,5-й процентили) показали отсутствие различий в оценках IQ в возрасте 3 и 5 лет у детей в группах [3]. Эти данные не подтверждают благоприятного эффекта применения левотироксина у матери на когнитивную функцию ребенка при выявленных на скрининге легких нарушениях функции ЩЗ у матери. Однако применение левотироксина было начато на поздних сроках беременности в интервале вне критического окна развития головного мозга плода, что затрудняет интерпретацию полученных данных. Таким образом, можно утверждать, что требуются дополнительные исследования в этой области.
Эпилепсия
Большинство женщин с эпилепсией не испытывают изменений в частоте приступов во время беременности. Женщины, у которых в течение нескольких лет не было судорог, вряд ли будут страдать от приступов во время беременности. Пациентки, у которых эпилепсия носит плохо контролируемый характер, подвергаются большему риску ухудшения состояния здоровья, травмы и смерти по причине синдрома внезапной смерти при эпилепсии. Однако даже при хорошем контроле заболевания может наступить ухудшение после прекращения приема противоэпилептических пре-
паратов или в случае значительного снижения дозировки лекарственного средства. Это может произойти по причине плохого соблюдения режима приема препарата, при наличии тошноты и рвоты, а также по причине изменения фармако-кинетики препарата у беременных. Беременность приводит к увеличению объема распределения и увеличению печеночного и почечного клиренса многих лекарственных средств. Так, ламотриджин, применяемый для терапии эпилепсии, может потребовать значительного увеличения дозы при беременности [7].
Все противоэпилептические средства обладают тератогенным потенциалом, однако риски от неконтролируемой эпилепсии для матери почти всегда перевешивают риски для плода. Вальпроат натрия обладает наиболее высоким тератогенным потенциалом - доказаны нарушения психомоторного развития у детей в связи с его применением [7]. Женщинам репродуктивного возраста следует начинать прием вальпроата натрия только после тщательного консультирования с пониманием степени пользы и риска в случае отказа от деторождения/при отсутствии другого подходящего варианта лечения. Прием других противоэпилептических средств во время беременности обычно продолжают.
Системные воспалительные и аутоиммунные заболевания
Как правило, диагностических трудностей в отношении системных воспалительных заболеваний (системная красная волчанка, ревматоидный артрит и хронические воспалительные заболевания кишечника) не возникает. Основные спорные вопросы заключаются в безопасном применении лекарственных препаратов для терапии основного заболевания при беременности. Глюкокортикостероиды -препараты первой линии в лечении данных состояний, играющие ключевую роль в патогенетически обоснованной терапии обострений у пациентов с ревматологическими заболеваниями, воспалительным заболеванием кишечника и острой бронхиальной астмой. При наличии клинических показаний их следует применять на любом сроке беременности. Преднизолон и метилпреднизолон большей частью метаболизируются в плаценте, при этом к плоду поступает <10%. Несколько крупных исследований не выявили никакого значимого нежелательного эффекта (крупных пороков развития, недоношенности, низкого веса при рождении), связанного с применением данных препаратов, однако выявлено повышение риска развития у матери гестационной гипертензии и диабета [7]. Предпочтительно применение фторированных форм преднизолона, например дексамета-зона. Имеются данные о недостаточном с терапевтической точки зрения объеме назначения глюкокортикостероидов системного действия при лечении беременных с бронхиальной астмой, что приводит к ухудшению исходов беременностей у этих пациенток [7]. Важно избегать данной ошибки при лечении беременных с состоянием, требующим применения глюкокортикостероидов.
Многие иммуномодуляторы и иммуносупрессанты назначают при аутоиммунных и ревматологических заболеваниях, а также при воспалительных заболеваниях кишечника. Перед началом терапии этими препаратами следует про-
вести консультирование. Во время беременности стоит избегать назначения метотрексата, мофетила, микофенолата, лефлуномида и циклофосфамида. Обязательна адекватная контрацепция. Перед зачатием применение этих препаратов стоит прекратить или заменить их альтернативными лекарственными средствами. Важно обсуждать это на этапе планирования беременности, при этом целью является оптимальный контроль заболевания при применении нового препарата до зачатия. В исключительных случаях цикло-фосфамид применяют во II и в III триместрах беременности при таких заболеваниях, как рак молочной железы и быстро-прогрессирующее интерстициальное заболевание легких. По гидроксихлорохину, сульфасалазину, месалазину, азатио-прину, ингибиторам кальциневрина, циклоспорину и такро-лимусу существуют хорошие данные о безопасности применения при беременности. Ни один перечисленный препарат не повышает частоту врожденных пороков развития и репродуктивных потерь [7]. Тем не менее следует тщательно контролировать уровни препаратов, поскольку метаболизм и клиренс препаратов могут различаться во время и после беременности. Также следует проводить мониторинг артериального давления, уровня гликемии и функции почек матери.
Ингибиторы ФНОа (инфликсимаб, адалимумаб, эта-нерцепт) в корне изменили концепцию терапии системных воспалительных заболеваний. Все эти препараты можно безопасно применять на ранних сроках беременности; они не проникают через плацентарный барьер до 16 нед беременности. Нет значимой связи применения этих препаратов к предрасположенности особого типа врожденных пороков развития или нежелательных исходов беременности [7]. Инфликсимаб и адалимумаб являются антителами класса G, они активно проникают через плаценту начиная с 16 нед беременности, что приводит к более высоким концентрациям препаратов у новорожденного по сравнению с матерью. Их влияние на новорожденного неясно, есть теоретические соображения о неонатальной иммуносупрессии. Чтобы свести к минимуму концентрации препаратов у новорожденного к моменту родов, их применение по возможности следует прекратить следующим образом: к 20-й неделе для инфликсимаба и к 28-й неделе для адалимумаба или эта-нерцепта. После 16 нед беременности решения о продолжении терапии принимаются на индивидуальной основе в зависимости от скорости клиренса лекарственного средства, клинического течения основного заболевания и течения беременности. Для некоторых пациенток с активным течением воспалительного заболевания приемлема терапия в течение всей беременности. Британское общество ревматологов и Европейская антиревматическая лига выпустили подробное руководство по данной проблеме [7]. Результаты 9-летнего исследования Pregnancy in Inflammatory Bowel Disease and Neonatal Outcomes (PIANO) [6] и оцененные исходы 1500 беременностей у пациенток с воспалительным заболеванием кишечника обнадеживают. Применение ингибитора ФНОа в III триместре беременности не повлияло на рост, развитие и иммунитет младенцев в течение первого года жизни, не обнаружено повышенного риска инфекционных заболеваний в течение
первого года жизни. Описан лишь 1 изолированный случай фатального рассеянного заражения бациллой Каламетта-Герена у младенца, который получил вакцину в возрасте 3 мес и внутриутробно подвергся действию инфликсимаба. Поэтому младенцам, подвергшимся внутриутробно действию ингибиторов ФНОа, рекомендовано не назначать живые вакцины в первые 6 мес жизни. Все эти препараты можно обнаружить в грудном молоке в очень низких концентрациях, однако они плохо усваиваются перорально, поэтому грудное вскармливание считается безопасным.
Инфекционные неакушерские заболевания и сепсис
Очень важно оценивать признаки и симптомы сепсиса, при которых пациентку следует немедленно направить в стационар для дообследования и выработки дальнейшей тактики. Исходы сепсиса при беременности относительно лучше по сравнению с общей популяцией. Это объяснимо молодым возрастом пациенток, относительно невысокой частотой тяжелых сопутствующих заболеваний и доступностью источника инфекции (при акушерском сепсисе). Микроорганизмы, вызывающие родовой сепсис, чаще чувствительны к обычной антибактериальной терапии широкого спектра; ранняя терапия антибиотиками чаще эффективна и снижает риск развития тяжелого клинического течения сепсиса. Существенным фактором риска в странах с высоким и низким уровнем дохода является неспособность матерей, акушеров и персонала стационара оценить степень тяжести инфекции.
Первичная профилактика сепсиса основана на нескольких составляющих: оптимизация состояния здоровья матери до беременности, соблюдение ряда мероприятий (предоперационная обработка рук, использование хирургических масок и халатов, применение антибиотиков после КС) и эффективное взаимодействие между медицинскими работниками. Профилактика также основана на информации, предоставляемой беременным по гигиене рук, особенно при наличии детей младшего возраста в семье. Медицинские работники должны надевать лицевые маски во время родов.
Инфекция стрептококком группы А проявляется грип-поподобным синдромом, наиболее часто в течение III триместра или в послеродовом периоде, иногда с ярко-красной кожной сыпью; она связана с ранним развитием тяжелого шока с полиорганной недостаточностью и некротизирующим фасциитом. Бактериологические анализы, используемые в общей популяции (например, мазок из зева, посев мокроты и др.), следует использовать и в акушерской популяции. Лечение экстренное, основано на раннем назначении антибиотиков (пенициллин G с клиндамицином или ванкомицином), обширных оперативных вмешательствах и гистерэктомии при необходимости [4].
Ранняя диагностика акушерского сепсиса лежит в основе обеспечения благоприятного исхода. К сожалению, оценочные шкалы, которые применяются в общей популяции как инструмент ранней диагностики для прогнозирования риска развития тяжелой инфекции, не могут быть полностью экстраполированы на популяцию беременных. Оценочные шкалы (APACHE II, SIRS, MEWS), основанные на клинических и биологических критериях, не позволяют четко идентифицировать пациенток с риском тяжелого сеп-
сиса. Однако Модифицированная акушерская шкала раннего предупреждения (MEOWS) может быть полезна для прогнозирования осложнений у матери в отделении интенсивной терапии с чувствительностью 89%, специфичностью 79%, положительным прогностическим значением 39% и отрицательным прогностическим значением 98% [4]. Ее использование рекомендовано в Великобритании и Франции.Ранняя диагностика имеет жизненно важное значение в лечении сепсиса, поэтому медицинские работники должны помнить о сепсисе, а для этого необходимо постоянно повышать их осведомленность.
Атипичный гемолитико-уремический синдром
При фульминантном развитии АГУС быстрая постановка диагноза и безотлагательное начало терапии приводят к благоприятному исходу и значительному восстановлению почечной функции. До применения антикомплементной терапии при АГУС в отношении восстановления функции почек исходы были неблагоприятными у 62-76% пациенток, что требовало регулярного применения заместительной терапии [2]. Эффективность диализа тесно связана с лежащим в основе АГУС генетическим нарушением - пациентки с нарушением фактора Н комплемента достигали частичной или полной ремиссии приблизительно в 2/3 случаев, при нарушении фактора I комплемента ремиссия была достигнута у 1/4 пациенток, а в случае с CD46 терапия была неэффективна.
До недавнего времени диализ был безальтернативным методом терапии АГУС, однако с учетом новых полученных знаний о патогенезе развития данного синдрома (доказана роль неингибируемой активации альтернативного пути комплемента) в последнее время появились сообщения об успешном применении С5-ингибитора для лечения АГУС [2]. Экулизумаб - гуманизированное моноклональное антитело к С5. Он предотвращает расщепление С5, снижая выработку терминальных компонентов комплемента С5а и атакующих мембрану комплексов C5B-C9. Экулизумаб последовательно снижает степень микроваскулярного тромбоза и повреждение эндотелия. Результаты проспективных открытых исследований R. Gately, A. San и соавт. (2017) продемонстрировали преимущественную эффективность экулизумаба по сравнению с диализом в отношении нормализации гематологических и почечных параметров при АГУС. Период между возникновением заболевания и началом антикомплементной терапии варьировал от 3 сут до 26 нед. Все пациентки, получавшие лечение экулизумабом, оставались независимыми от диализа во время последующего наблюдения. Эти исследования продемонстрировали, что раннее начало антикомплементной терапии приводило к улучшению исходов для функции почек при АГУС, что доказывает абсолютную необходимость раннего выявления и соответствующего лечения АГУС. Оптимальная продолжительность терапии экулизумабом не установлена. При решении данного вопроса должны учитываться переменные, включающие причину развития заболевания, лежащие в основе генетические нарушения и логистические вопросы, влияющие на стоимость лекарственного препарата. У некоторых пациенток с АГУС сохранялась ремиссия, несмотря
на отмену экулизумаба, однако продолжительность наблюдения весьма ограничена. Если принимается решение о прекращении приема лекарственного препарата, состояние пациента, по-видимому, необходимо тщательно мониториро-вать для выявления ухудшения функции почек и повторного гемолиза. Вероятно, при рецидиве АГУС необходимо возобновить терапию экулизумабом.
Заключение
Головная боль - частая жалоба среди беременных. Существует ряд потенциально серьезных причин головной боли, которые следует учитывать, проявляя особое внимание к беременным с данной жалобой. ПЭ, менингит, суб-арахноидальное кровоизлияние и церебральный венозный тромбоз могут проявляться головной болью. При дифференциальном диагнозе головной боли важно учитывать все возможные причины и применять современные методы визуализации мозга. Меры по коррекции образа жизни представляют собой первую линию терапии при головной боли. Медикаментозная терапия может включать назначение парацетамола или ибупрофена. Для лечения сопутствующей тошноты и рвоты можно назначать метоклопрамид, циклизин или прохлорперазин, низкие дозы ацетилсалициловой кислоты применяют в качестве препарата первой линии для терапии мигрени; в качестве второй линии можно назначать р-блокаторы, а в качестве препарата третьей линии - трици-клические антидепрессанты.
Гипертензивные расстройства при беременности -одно из частых осложнений гестации с потенциально опасными рисками: ПЭ, преждевременные роды, задержка роста плода, отслойка плаценты, МС, смерть плода/новорожденного. ПЭ сопровождается удвоением риска развития гипертензии в течение предстоящей жизни, ишемической болезни сердца, цереброваскулярных заболеваний и хронических заболеваний почек. При лечении гипертензии во время беременности целью должен быть жесткий контроль с целевым диастолическим артериальным давлением 81-85 мм рт.ст. Неселективный адреноблокатор нифедипин с модифицированным высвобождением - препарат первой линии терапии артериальной гипертензии при беременности. Метилдопа и амлодипин относятся к препаратам второй линии. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина II и спиронолактон во время беременности противопоказаны.
Относительный риск венозных тромбоэмболических осложнений при беременности в 4-6 раз выше в сравнении с об-щепопуляционным риском. В 70% острый тромбоз имеет под-вздошно-бедренную локализацию и чаще осложняется ТЭЛА. Экстренное КС увеличивает ОР ВТЭ. При высоком риске ВТЭ необходима анте- и/или постнатальная тромбопрофилактика с применением НМГ. Для верификации острой ТЭЛА широко применяют рентгенографию органов грудной клетки, перфузи-онную сцинтиграфию/компьютерную томографическую ангиографию легочной артерии. Рутинное определение D-димеров не рекомендовано, кроме случаев проведения научных исследований. Следует начать безотлагательное применение НМГ в терапевтических дозах и продолжать его, если диагноз ТЭЛА
подтвержден. При беременности необходимо избегать варфа-рина и пероральных антикоагулянтов. Беременность не является противопоказанием к проведению системного тромболизиса при массивной жизнеугрожающей ТЭЛА.
Гестационная дисфункция ЩЖ связана с неблагоприятным влиянием на здоровье матери и плода. Данные нежелательные эффекты четко установлены для выраженного гипо- и гипертиреоидизма, однако менее доказаны для субклинического заболевания. Таким образом, преимущества коррекции субклинического гипотиреоидизма или изолированной гипотироксинемии при беременности не доказаны. Недавние контролируемые исследования не подтверждают обсервационные данные, позволяющие предположить, что коррекция данных состояний с применением левотироксина оказывает благоприятное влияние на исходы со стороны нервной системы и интеллектуального развития ребенка. Основное противоречие в фармакологическом лечении гипертиреоидизма заключается в выборе антитиреоидных препаратов в контексте их профиля побочных эффектов в отношении матери и плода. Следует учитывать ряд основополагающих моментов: контрольные диапазоны гормонов ЩЖ при гестации различаются в зависимости от этнического происхождения популяции, количества йода в рационе и методологии выполнения анализа; для каждой популяции должны быть разработаны контрольные интервалы по каждому триместру беременности. Субклинический гипотиреоидизм и изолированная гипотироксинемия часто встречаются при беременности. Хотя карбимазол является предпочтительным антитиреоидным препаратом, его применение в I триместре беременности проблематично по причине связанного с ним риска врожденных аномалий развития плода; последние исследования показали, что пропилтиоурацил также связан с риском врожденных аномалий развития плода, хотя и в меньшей степени, чем карбимазол; современные международные руководства рекомендуют использовать пропил-тиоурацил в I триместре и карбимазол в течение оставшегося срока беременности, но безопасность и эффективность подобного подхода окончательно не доказаны. Необходимо продолжить разработку оптимальной стратегии терапии и контроля гипертиреоидизма у матери без необоснованного применения антитиреоидных препаратов.
Эпилепсия может оказывать негативное влияние на исход беременности; и беременность может ухудшать течение заболевания; фармакотерапия эпилепсии может влиять на здоровье новорожденного. При эпилепсии существенно повышаются риск МС, акушерского кровотечения, задержки роста плода и гипертонических расстройств во время беременности. При плохо контролируемой эпилепсии имеется больший риск травмы и смерти - синдром внезапной смерти при эпилепсии. Все противоэпилептические средства обладают тератогенным потенциалом, однако риски от неконтролируемой эпилепсии для матери почти всегда перевешивают риски для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует начинать терапию только после тщательного консультирования, тщательно взвешивая степени пользы и риска.
Системные воспалительные заболевания у женщин репродуктивного возраста встречаются относительно
часто. Хороший контроль заболевания имеет очевидную пользу для матери и уменьшает нежелательные исходы в отношении плода и новорожденного. Основные спорные вопросы заключаются в безопасности лекарственной терапии при беременности. При наличии клинических показаний глюкокортикостероиды следует применять на любом сроке беременности. Не выявлено значимых нежелательных эффектов для новорожденного, связанных с их применением, однако доказано повышение риска развития у матери геста-ционной гипертензии и диабета. Предпочтительно применять фторированные формы преднизолона. Перед зачатием лучше прекратить применение иммуномодуляторов и иммуносупрес-сантов. Важно обсуждать это на этапе планирования беременности, следует помнить, что целью является оптимальный контроль заболевания при применении нового препарата до зачатия. По приему гидроксихлорохина, сульфасалазина, месалазина, азатиоприна, ингибиторов кальциневрина, циклоспорина и такролимуса существуют хорошие данные о безопасности при беременности. Ингибиторы ФНОа - новый резерв терапии системных воспалительных заболеваний. Они безопасны на ранних сроках беременности, не проникают через плацентарный барьер до 16 нед беременности. В более поздние сроки беременности решения о продолжении терапии принимают на индивидуальной основе.
Серьезные инфекционные заболевания и септический шок при беременности или в послеродовом периоде встречаются редко, несмотря на высокую частоту бактериемии, однако остаются одной из 5 ведущих причин МС в мире. Достигнут определенный прогресс в интенсивной терапии септического шока, что способствовало снижению смертности от данного состояния в общей популяции. Учитывая, что клинические проявления часто менее выражены и развитие септического шока может произойти внезапно, лечение должно быть начато немедленно. Ранняя терапия антибиотиками широкого спектра, действующая на бактерии -наиболее частые возбудители, должна быть начата безотлагательно. Источник инфекции локализуется преимущественно в области таза, часто доступен для операции. Хотя извлечение плода не улучшает исход у матери, оно необходимо по акушерским причинам или для плода и обязательно при подтверждении хориоамнионита. Следует уделять особое внимание инвазивной инфекции стрептококком группы А, связанной с высокой заболеваемостью и тяжелыми осложнениями для матери и плода.
АГУС остается редким и недостаточно выявляемым заболеванием, которое может осложнить течение беременности потенциально фатальным исходом. Новые данные, пролившие свет на понимание патогенеза данного состояния, привели к разработке таргетной лекарственной терапии, которая значительно улучшила исходы. Ученые с удовлетворением сообщают о полной клинической ремиссии после верификации АГУС и проведения антикомплементной терапии экулизумабом. Оптимальная продолжительность терапии экулизумабом не установлена; требуется накопление и обобщение клинического опыта по данной проблеме.
В последние годы материнские заболеваемость и смертность, вызванные излечимыми ЭГЗ, не уменьшились, несмотря на значительное снижение общей МС. Быстрое распознавание
острого заболевания и оптимальное лечение хронических состояний имеет явное преимущество, при этом во время беременности можно использовать большинство лекарственных препаратов и многие радиологические методы обследования.
В частности решению данной проблемы способствуют междисциплинарный подход, улучшение подготовки врачей при диагностике ЭГЗ и ведении беременных, включая консультирование перед зачатием.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Апресян Сергей Владиславович - доктор медицинских наук, профессор, заместитель главного врача по акушерско-гинеко-логической помощи ГБУЗ «Городская клиническая больница им. Ф.И. Иноземцева» Департамента здравоохранения г. Москвы, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва
Девятова Екатерина Александровна - кандидат медицинских наук, акушер-гинеколог, врач ультразвуковой диагностики кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», ООО «Клиника вспомогательных репродуктивных технологий "Дети из пробирки"», Москва E-mail: [email protected]
Сохова Залина Михайловна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва
Архипова Мария Павловна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
5. Mahadevan U. PIANO study provides insight on safety of biologies in pregnancy. URL: http://www.mdedge.eom/rheumatoLogynews/ article/108779/rheumatoid-arthritis/piano-study-provides-insight-safety-biologics
6. Magee L.A., von Dadelszen P., Singer J., Lee T., et al. The CHIPS Randomized Controlled Trial (Control of Hypertension in Pregnancy Study). Is Severe Hypertension Just an Elevated Blood Pressure? Hypertension. 2016; 68 (5): 1153-9.
7. Narayan B., Nelson-Piercy C. Medical problems in pregnancy. Clin Med. 2016; 16 (6): s110-6.
Crit Care Pain Med. 2016; 35S: S5-12.
1. Alvarado M.G., Schwartz D.A. Zika virus infection in pregnancy, microcephaly, and maternal and fetal health. What we think, what we know, and what we think we know. Arch Pathol Lab Med. 2017; 141: 26-32.
2. Gately R., San A., Kurtkoti J., Parnham A. Life-threatening pregnancy-associated atypical haemolytic uraemic syndrome and its response to eculizumab. Nephrology. 2017; 22 (1): 32-5.
3. Khan I., Okosieme O.E., Lazarus J.H. Current challenges in the pharmacological management of thyroid dysfunction in pregnancy. Expert Rev Clin Pharmacol. 2017; 10 (1): 97-109.
4. Le Gouez A., Benachi A., Mercier F.J. Fever and pregnancy. Anaesth
