CC BY
0Южно-Российский онкологический журнал. 2024. Т. 5, № 1. С. 17-24 4.0
https://doi.org/10.37748/2686-9039-2024-5-1-2
https://elibrary.ru/inmjlz
Южно-Российский
онкологический журнал 3.1.6. Онкология, лучевая терапия
South Russian Journal
of Cancer
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Экспрессия микроРНК-34, микроРНК-130, микроРНК-148,
Tом 5
№ 1, 2024
микроРНК-181, микроРНК-194 и микроРНК-605 в ткани опухоли
ободочной кишки
Д. И. Азовский1, С. Г. Афанасьев1, А. В. Августинович1, Л. В. Спирина1,2, И. В. Ковалева1,2,
А. Б. Зиннурова2, В. А. Белова2
¹ Научно-исследовательский институт онкологии – филиал ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр
Российской академии наук», г. Томск, Российская Федерация
² ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Томск,
Российская Федерация
spirinalvl@mail.ru
РЕЗЮМЕ
Цель исследования. Определение экспрессии микроРНК‑34, микроРНК‑130, микроРНК‑148, микроРНК‑181, ми-
кроРНК‑194 и микроРНК‑605 в ткани опухоли ободочной кишки в зависимости от клинико-морфологических осо-
бенностей опухоли и эффективности лечения.
Материалы и методы. В исследование было включено 56 пациентов с диагнозом колоректальный рак в возрасте
от 43 до 75 лет (средний возраст составил 54 года). Пациенты получали хирургическое или комбинированное лече-
ние, включая неоадъювантную химиотерапию с учетом местной распространенности процесса, в клиниках НИИ
онкологии Томского НИМЦ. Экспрессию микроРНК определяли методом полимеразной цепной реакции (ПЦР)
в реальном времени.
Результаты. Получены данные о связи микроРНК‑130 с размером опухоли. Развитие регионарных метастазов
было ассоциировано с изменением микроРНК‑130, микроРНК‑194 и микроРНК‑605. Уровень гистологической орга-
низации опухоли был связан с микроРНК‑34, микроРНК‑130, микроРНК‑148, а ответ на терапию – с микроРНК‑130,
микроРНК‑148 и микроРНК‑605. Кроме того, по данным исследования была выявлена значимость микроРНК‑130,
которая связана с распространением опухоли, гистологической дифференцировкой и ответом на противоопухоле-
вую терапию.
Заключение. Выявлены особенности экспрессии микроРНК‑34, микроРНК‑130, микроРНК‑148, микроРНК‑181,
микроРНК‑194 и микроРНК‑605, ассоциированные с клинико-морфологическими особенностями опухоли ободочной
кишки. Отмечены корреляционные зависимости между исследуемыми показателями, которые, вероятно, опреде-
ляют исход и прогноз заболевания.
Ключевые слова: колоректальный рак, микроРНК-34, микроРНК-130, микроРНК-148, микроРНК-181, ми-
кроРНК-194, микроРНК-605, распространенность заболевания, эффект лечения
Для цитирования: Азовский Д. И., Афанасьев С. Г., Августинович А. В., Спирина Л. В., Ковалева И. В., Зиннурова А. Б., Белова В. А. Экспрессия
микроРНК-34, микроРНК-130, микроРНК-148, микроРНК-181, микроРНК-194 и микроРНК-605 в ткани опухоли ободочной кишки. Южно-Российский
онкологический журнал. 2024; 5(1): 17-24. https://doi.org/10.37748/2686-9039-2024-5-1-2, https://elibrary.ru/inmjlz
Для корреспонденции: Спирина Людмила Викторовна – д.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории биохимии опухолей, Научно-
исследовательский институт онкологии – филиал ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии
наук», г. Томск, Российская Федерация; заведующий кафедрой биохимии и молекулярной биологии с курсом клинической лабораторной
диагностики, ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации,
г. Томск, Российская Федерация
Адрес: 634050, Российская Федерация, г. Томск, пер. Кооперативный, д. 5
Адрес: 634050, Российская Федерация, г.Томск, Московский тракт, д. 2
E-mail: spirinalvl@mail.ru
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5269-736X
SPIN: 1336-8363, AuthorID: 441893
ResearcherID: A-7760-2012
Scopus Author ID: 36960462500
Соблюдение этических стандартов: в работе соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинкской декларацией Всемирной
медицинской ассоциации (World Medical Association Declaration of Helsinki, 1964, ред. 2013). Исследование одобрено Комитетом по
биомедицинской этике при НИИ онкологии Томского НИМЦ (выписка из протокола заседания № 22 от 28.11.2022 г.). Информированное согласие
получено от всех участников исследования
Финансирование: финансирование данной работы не проводилось
Конфликт интересов: все авторы заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи
Статья поступила в редакцию 17.08.2023; одобрена после рецензирования 22.01.2024; принята к публикации 27.02.2024
© Азовский Д. И., Афанасьев С. Г., Августинович А. В., Спирина Л. В., Ковалева И. В., Зиннурова А. Б., Белова В. А., 2024
17
South Russian Journal of Cancer. 2024. Vol. 5, No. 1. P. 17-24
https://doi.org/10.37748/2686-9039-2024-5-1-2
https://elibrary.ru/inmjlz
ORIGINAL ARTICLE
MicroRNA-34, microRNA-130, microRNA-148, microRNA-181, microRNA-194 and
microRNA-605 expression in colon cancer tissue
D. I. Azovsky1, S. G. Afanasyev1, A. V. Avgustinovich1, L. V. Spirina1,2, I. V. Kovaleva1,2, A. B. Zinnurova2, V. A. Belova2
1
Cancer Research Institute – branch of the Federal State Budgetary Scientific Institution "Tomsk National Research Medical Center of the Russian
Academy of Sciences", Tomsk, Russian Federation
2
Siberian State Medical University, Tomsk, Russian Federation
spirinalvl@mail.ru
ABSTRACT
Purpose of the study. Determination of the expression of microRNA‑34, microRNA‑130, microRNA‑148, microRNA‑181, mi-
croRNA‑194 and microRNA‑605 in colon tumor tissue depending on the clinical and morphological features of the tumor and
the effectiveness of treatment.
Materials and methods. The study included 56 patients diagnosed with colorectal cancer aged 43 to 75 years with the average
age of 54 years. Taking into account the local prevalence of the process patients received surgical or combined treatment,
including neoadjuvant chemotherapy, in the clinics of the Cancer Research Institute, Tomsk NRMC. MicroRNA expression was
determined by polymerase chain reaction (PCR) in real time.
Results. The obtained information revealed the relation of microRNA‑130 to the tumor size. The development of regional
metastases was associated with changes in microRNA‑130, microRNA‑194 and microRNA‑605. The level of histological or-
ganization of the tumor was associated with microRNA‑34, microRNA‑130, microRNA‑148, and the response to therapy – with
microRNA‑130, microRNA‑148 and microRNA‑605. In addition, according to the study, the significance of microRNA‑130 was
revealed, which is associated with tumor spread, histological differentiation and response to antitumor therapy.
Conclusion. The features of expression of microRNA‑34, microRNA‑130, microRNA‑148, microRNA‑181, microRNA‑194 and
microRNA‑605 associated with clinical and morphological features of colon tumors were revealed. Correlations between the
studied indicators are noted, which probably determine the outcome and prognosis of the disease.
Keywords: colorectal cancer, microRNA-34, microRNA-130, microRNA-148, microRNA-181, microRNA-194, microRNA-605,
prevalence of the disease, treatment effect
For citation: Azovsky D. I., Afanasyev S. G., Augustinovich A. V., Spirina L. V., Kovaleva I. V., Zinnurova A. B., Belova V. A. MicroRNA-34, microRNA-130,
microRNA-148, microRNA-181, microRNA-194 and microRNA-605 expression in colon cancer tissue. South Russian Journal of Cancer. 2024; 5(1): 17-24.
(In Russ.). https://doi.org/10.37748/2686-9039-2024-5-1-2, https://elibrary.ru/inmjlz
For correspondence: Liudmila V. Spirina – Dr. Sci. (Med.), Leading Researcher at the Laboratory of Tumor Biochemistry, Cancer Research Institute – branch
of the Federal State Budgetary Scientific Institution "Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences", Tomsk, Russian
Federation; Head of the Department of Biochemistry and Molecular Biology with a course in clinical laboratory diagnostics, Siberian State Medical University,
Tomsk, Russian Federation
Address: 5 Kooperativny str., Tomsk 634050, Russian Federation
Address: 2 Moskovsky trakt, Tomsk 634050, Russian Federation
E-mail: spirinalvl@mail.ru
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5269-736X
SPIN: 1336-8363, AuthorID: 441893
ResearcherID: A-7760-2012
Scopus Author ID: 36960462500
Compliance with ethical standards: the ethical principles presented by the World Medical Association Declaration of Helsinki, 1964, ed. 2013 were observed
in the study. The study was approved by the ethics committee of Cancer Research Institute, Tomsk NRMC (extract from the protocol of the meeting No. 22
dated 28/11/2022). Informed consent was received from all participants of the study
Funding: this work was not funded
Conflict of interest: the authors declare that there are no obvious and potential conflicts of interest associated with the publication of this article
The article was submitted 17.08.2023; approved after reviewing 22.01.2024; accepted for publication 27.02.2024
18
Южно-Российский онкологический журнал 2024. Т. 5, № 1. С. 17-24
Азовский Д. И., Афанасьев С. Г., Августинович А. В., Спирина Л. В., Ковалева И. В., Зиннурова А. Б., Белова В. А. Экспрессия микроРНК-34, микроРНК-130,
микроРНК-148, микроРНК-181, микроРНК-194 и микроРНК-605 в ткани опухоли ободочной кишки
ВВЕДЕНИЕ было продемонстрировано, что представленные
микроРНК проявляют свои регуляторные эффекты
Эпигенетическая регуляция является мощным посредством модуляции множества сигнальных
фактором, определяющим молекулярные особен- путей, включая пути PI3K/AKT, внутриклеточный
ности опухолевого роста и оказывающим значи- сигнальный путь MAPK (MAPK), трансформирую-
тельное влияние на эффективность противоопухо- щий фактор роста бета (TGF-b), внутриклеточный
левого лечения [1]. Рак ободочной кишки занимает сигнальный путь Wnt (Wnt), транскрипционный фак-
6 место в мире по распространенности и 3 место тор κB (NF-κB), внутриклеточный сигнальный путь
среди наиболее значимых злокачественных опухо- Notch (Notch) [13].
лей в Российской Федерации [2], что связано с акти- В настоящее время известна панель микроРНК,
вацией значимых сигнальных каскадов. включающая более 10 микроРНК, в том числе
В настоящее время особенности эпигенетиче- микроРНК‑34 и микроРНК‑148, которые связаны
ской регуляции, в частности значение микроРНК, с развитием резистентности к противоопухолевым
в развитии опухолей ободочной кишки мало препаратам [14], однако ее диагностическая цен-
изучено [3]. Считается, что у микроРНК‑34 и ми- ность практически неизвестна.
кроРНК‑34а проявляются свойства онкосупрессора, Цель исследования: определение зависимо-
что связано с влиянием на белок р53 и на состоя- сти клинико-морфологических особенностей опу-
ние внутриклеточных сигнальных каскадов (IL‑6R/ холи и эффективности лечения от экспрессии
STAT3 и PI3K/AKT/mTOR) [4, 5]. Недавние иссле- микроРНК‑34, микроРНК‑130, микроРНК‑148, ми-
дования показали, что представители семейства кроРНК‑181, микроРНК‑194 и микроРНК‑605 в ткани
микроРНК‑148/152 становятся привлекательными опухоли ободочной кишки.
биомаркерами для предсказания биологического
поведения опухолей различного происхождения [6]. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Другим значимым показателем является ми-
кроРНК‑194, которая определяет особенности онко- В исследование было включено 56 пациентов
генеза при колоректальном раке [7, 8]. Этот факт с диагнозом колоректальный рак в возрасте от 43
связан с регуляторным влиянием микроРНК‑194 до 75 лет (средний возраст составил 54 года). Паци-
на активность MAP4K4/c-Jun/MDM2 сигнального енты получали комбинированное лечение, включая
каскада, где она проявляет себя в качестве онко- неоадъювантную химиотерапию в клиниках НИИ
супрессора [3]. онкологии Томского НИМЦ. Лечение проводилось
Известно, что активация протеасомной системы по следующей схеме: 8 курсов неоадьювантной
сопровождает развитие опухолей ободочной кишки полихимиотерапии по схеме FolFox‑6, включающих
[9]. Показано, что микроРНК‑605 способна влиять введение в первый день: оксалиплатина 85 мг/м²
на PSMD10, АТФ-независимую субъединицу про- 2‑часовая инфузия, кальция фолината 400 мг/м² в/в
теасом или ганкирина, определяя, в том числе, риск в течение 2 часов с последующим болюсом 5‑фтор-
развития метастазов в печень [10]. урацила 400 мг/м² в/в струйно и 46‑часовой инфу-
Сведений о роли микроРНК‑130 и 181 в развитии зией 5‑фторурацила 2400 мг/м² (по 1200 мг/м²/сут)
рака ободочной кишки практически нет. Извест- с интервалом между курсами 14 дней. Восемнадцать
но, что высокая экспрессия семейства miRNA‑130 больных имели стадию заболевания T2, 14 больных –
может предсказывать неблагоприятный прогноз T3 и 24 человека – T4. Наличие региональных мета-
у онкологических больных [11]. Сниженная экс- стазов (N1–2) было зафиксировано у 26 больных. Low
прессия микроРНК‑130–5p в тканях и клетках рака grade опухоли были выявлены у 44 пациентов, high
легкого способствовала метастазированию и инва- grade – у 12 больных. Частичная регрессия опухоли
зии этой опухоли за счет EZH2 (Enhancer of zeste была отмечена у 46 больных и стабилизация – у 10.
homolog 2) [12]. Проведение данной работы одобрено этическим
Недавние исследования показали, что пред- комитетом НИИ онкологии Томского НИМЦ. Все
ставители семейства микроРНК‑181 регулируют процедуры с вовлечением больных были прове-
значимые внутриклеточные процессы: в клеточ- дены в соответствии с Протоколом Хельсинской
ной пролиферации, апоптозе, аутофагии, ангио- декларации по правам человека (1964 г.), протокол
генезе и лекарственной устойчивости. Кроме того, № 22 от 28.11.2022 г.
19
South Russian Journal of Cancer 2024. Vol. 5, No. 1. P. 17-24
Azovsky D. I., Afanasyev S. G., Augustinovich A. V., Spirina L. V., Kovaleva I. V., Zinnurova A. B., Belova V. A. MicroRNA-34, microRNA-130, microRNA-148,
microRNA-181, microRNA-194 and microRNA-605 expression in colon cancer tissue
Материалом исследования являлись образцы miR‑148a‑3p: F: 5′-TGCGCTCAGTGCACTACAGAAC‑3′;
центральной части опухолевой и неизмененной R: 5’- CCAGTGCAGGGTCCGAGGTATT‑3′;
ткани ободочной кишки, полученные при проведе- miR‑181a: F: 5′- CGAACATTCAACGCTGTCG;
нии оперативного лечения, которые хранились при R: 5′- AGTGCAGGGTCCGAGGTATT‑3′;
температуре –80 °C. RT primer: 5′-AACATTCAACGCTGTCGGTGAGTGTCG
TATCCAG TGCGAATACCTCGGACCCTGCACTGGATA
Выделение микроРНК CGAC‑3′;
Выделение микроРНК проводили с помощью Hsa-mir‑194 F: 5'-CACGCATGTAACAGCAAC‑3’;
набора для выделения суммарной РНК и микроРНК R: 5'-CCAGTGCAGGGTCCGAGGTA‑3’;
из реагента «Лира» («Биолабмикс», Россия), соче- RT-primer: 5`-GTCGTATCGAGAGCAGGGTCCGAGGTA
тающим методы фенол-хлороформной экстракции TT CGCACTCGATACGACTC CACAT‑3`;
нуклеиновых кислот и их селективной сорбции на Hsa-mir‑605: F: 5'-TGCGGTAAATCCCATGGTGCCTTC‑3’;
кремниевой мембране, где лизис образца проис- R: 5'-CCAGTGCAGGGTCCGAGGT‑3’;
ходит в реагенте «Лира», содержащем фенол и гуа- RT: 5'-GTCGTATCCAGTGCAGGGTCCGAGGTGCACTG
нидин тиоцианат. Качество и целостность выде- GATACGACAGGAGAAG‑3’;
ленных нуклеиновых кислот были оценены при U6: F 5’-CTCGCTT CGGCAGCACATATACT‑3’,
помощи капиллярного электрофореза на приборе R 5’-ACGCTTCACGAATTTGCGTGTC‑3’,
TapeStation (Agilient Technologies, США). RIN соста- RT primer 5’-AAAATATGGAACGCTTC
вил от 2,2–3,3. ACGAATTTGG‑3’.
Обратную транскрипцию микроРНК проводили
c помощью набора реактивов ОТ M-MuLV–RH. ПЦР в реальном времени
Выбранный набор представляет собой полную Двухшаговая программа амплификации включала
систему для эффективного синтеза первой цепи 1 цикл – 94 °C, 10 мин – предварительная денатура-
кДНК с мРНК или суммарной РНК матриц («Био- ция; 40 циклов – 1 шаг 94 °C, 10 сек и 2 шаг 20 сек –
лабмикс», Россия). при температуре 60 °C. Для количественной оценки
уровня экспрессии микроРНК использовали метод
Количественная полимеразная цепная реакция относительных определений количественных зна-
(ПЦР) с обратной транскрипцией в режиме чений 2–ΔΔCt. В качестве эндогенного контроля ис-
реального времени пользовалась экспрессия малой ядерной РНК RNU6.
Уровень экспрессии генов оценивали при по- Статистическая обработка результатов была про-
мощи количественной обратно-транскриптазной ведена с применением пакета программ Statistica
ПЦР в режиме реального времени (RT-qPCR) на 12.0. Проверка данных на нормальность распре-
амплификаторе iCycler (DTprime, ДНК технология, деления выполнена с помощью критерия Кол-
Россия). Для получения кДНК на матрице РНК про- могорова-Смирнова. Значения экспрессии генов
водили реакцию обратной транскрипции с помо- представлены в условных единицах экспрессии
щью набора OT m-MuLV-RH (БиоЛабмикс, Россия) (Усл. Ед.) как Me (Q1; Q3). Тест Манна-Уитни исполь-
со случайными гексануклеотидными праймерами зовался для оценки значимых различий. Различия
в соответствии с инструкцией к набору. ПЦР про- считались значимыми при р < 0,05. При проведении
водилась в трех репликах объемам 25 мкл, содер- корреляционного анализа использовали критерий
жащем 12,5 мкл БиоМастер HS-qPCR SYBR Blue Спирмена.
(БиоЛабмикс, Россия), 300 нM прямого, обратного
и RT праймеров и 50 нг кДНК. Праймеры для ПЦР: РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Hsa-miR‑34a‑5p: F: 5′-CGCGTGGCAGTGTCTTAGCT‑3′;
R: 5′-AGTGCAGGGTCCGAGGTATT‑3′; Выявлено, что экспрессия микроРНК‑130 уве-
RT Primer: 5′-GTCGTATCCAGTGCAGGGTCCGAG личивалась по мере увеличения глубины инвазии
GTATTCGCAC TGGATACGACACAACC‑3; первичной опухоли (табл. 1). При этом появление
Hsa-mir‑130a: F: 5′- GCCGCCAGTGCAATGTTAAA‑3′; регионарных метастазов было ассоциировано
R: 5’- GTGCAGGGTCGGAGGT –3′; с увеличением экспрессии микро РНК‑130 в 1,9
RT primer: 5′-GTCGTATCCAGTGCAGGGTCCGAGGTAT раза, в то время как снижение степени диффе-
TCGCACTGGATACGACATGCCCT‑3′; ренцировки опухоли сопровождалось снижением
20
Южно-Российский онкологический журнал 2024. Т. 5, № 1. С. 17-24
Азовский Д. И., Афанасьев С. Г., Августинович А. В., Спирина Л. В., Ковалева И. В., Зиннурова А. Б., Белова В. А. Экспрессия микроРНК-34, микроРНК-130,
микроРНК-148, микроРНК-181, микроРНК-194 и микроРНК-605 в ткани опухоли ободочной кишки
экспрессии данного показателя. Зафиксировано экспрессии по сравнению с пациентами, у которых
увеличение данного показателя в 28,2 раза при достигнута частичная регрессия.
стабилизации опухолевого процесса по сравне- Противоположные данные были получены для
нию с пациентами, у которых отмечена частичная микроРНК‑194, которая уменьшалась в 3,2 раза
регрессия. в случае наличия регионарных метастазов. При
Подобная картина в отношении инвазивного этом рост экспрессии показателя сочетался со
потенциала опухоли получена и для микроРНК‑148, снижением степени гистологической организации
чья экспрессия увеличивалась со снижением степе- опухоли и при уменьшении эффекта опухоли на
ни дифференцировки, а также со снижением ответа лечение. Данный показатель был снижен в 7,2 раза.
опухоли на лечение у пациентов со стабилизацией Экспрессия микроРНК‑605 в опухоли была выше
процесса отмечен в 9,3 раза более низкий уровень в 2,0 раза при наличии регионарных метастазов по
Таблица 1. Экспрессия микроРНК-34, микроРНК-130, микроРНК-148, микроРНК-181, микроРНК-194 и микроРНК-605
в ткани опухоли ободочной кишки, Me (Q1; Q3)
МикроРНК-130,
МикроРНК-148,
МикроРНК-181,
МикроРНК-194,
МикроРНК-605,
МикроРНК-34,
N
Усл. Ед.
Усл. Ед.
Усл. Ед.
Усл. Ед.
Усл. Ед.
Усл. Ед.
Стадия Т
0,15 0,06 0,53 0,00 0,47 0,12
T2 18
(0,00; 0,46) (0,00; 0,11)$ (0,27; 0,93) (0,00; 0,00) (0,12; 0,66) (0,00; 0,87)
0,03 0,33 1,14 0,00 1,07 2,46
T3 14
(0,00; 0,93) (0,00; 0,93)$ (0,38; 1,74) (0,00; 0,00) (0,00; 2,83) (0,00; 2,83)
0,37 0,94 1,28 0,00 0,73 1,04
T4 24
(0,00; 1,35) (0,52; 4,77)$ (0,59; 2,30) (0,00; 0,00) (0,47; 1,43) (0,39; 11,79)
Стадия N
0,35 0,43 0,93 0,00 0,71 0,87
N0 30
(0,00; 0,71) (0,06; 1,74) (0,27; 1,74) (0,00; 0,00) (0,27; 2,83) (0,00; 21,11)
0,15 0,81 1,15 0,00 0,22 1,74
N1-2 26
(0,00; 4,00) (0,11; 3,48)* (0,61; 2,00) (0,00; 0,00) (0,00; 0,43)* (0,19; 2, 64)*
Степень дифференцировки опухоли
0,44 0,87 1,37 0,00 0,65 0,87
Low grade 44
(0,02; 1,35) (0,47; 2,61) (0,23; 1,78) (0,00; 0,00) (0,00; 1,31) (0,39; 17,41)$$$
0,04 3,25 11,13 0,00 6,73 10,56
High grade 12
(0,00; 0,07) ** (0,00; 6,50)** (1,14; 21,11)** (0,00; 0,00) (1,23; 12,23)** (0,00;21,11)**
Эффективность терапии
Частичная 0,09 0,23 0,97 0,00 0,68 0,35
46
регрессия (0,00; 0,62) (0,03; 0,84) (0,19; 1,28) (0,00; 0,00) (0,06; 0,99) (0,00; 1,81)
0,07 6,5 9,19 0,00 4, 92 21,11
Стабилизация 10
(0,00; 5,66) (0,50; 14,93)# (2,14; 21,11)# (0,00; 0,00) (0,00; 12,23)# (0,20; 32,0)#
Примечание: * – значимость различий по сравнению с пациентами без регионарных метастазов, p < 0,05; ** – значимость различий по
сравнению с пациентами с опухолями low grade, p < 0,05; # – значимость различий по сравнению с пациентами с частичной регрес-
сией, p < 0,05; $ – значимость различий по критерию Крускала-Уоллиса, p < 0,05
21
South Russian Journal of Cancer 2024. Vol. 5, No. 1. P. 17-24
Azovsky D. I., Afanasyev S. G., Augustinovich A. V., Spirina L. V., Kovaleva I. V., Zinnurova A. B., Belova V. A. MicroRNA-34, microRNA-130, microRNA-148,
microRNA-181, microRNA-194 and microRNA-605 expression in colon cancer tissue
сравнению с локализованными вариантами опухо- Уровень гистологической организации опухоли
лей. При этом в случае высокодифференцирован- был связан с микроРНК‑34, микроРНК‑130, ми-
ных опухолей отмечены самые низкие показатели, кроРНК‑148, а ответ на терапию – с микроРНК‑130,
а при high grade карциноме экспрессия показателя микроРНК‑148 и микроРНК‑605. Считается, что
была повышена в 12,1 раза по сравнению с выше- микроРНК‑34 является онкосупрессором [15, 16],
описанными пациентами. Рост показателя в 60,3 следовательно, низкий уровень показателя был
раза зафиксирован для пациентов со сниженным связан с high grade карциномами. Известно, что
ответом на терапию. микроРНК‑148 является универсальным маркером
Связь гистологической дифференцировки опу- биологического поведения опухолей различного про-
холи с экспрессией микроРНК была также подтвер- исхождения [6], а микроРНК‑605 способна модифици-
ждена для микроРНК‑34, экспрессия которой была ровать белок PSMD10, ганкирин, и участвовать в фор-
повышена в 11,0 раза в ткани low-grade карциномы. мировании инвазивного опухолевого потенциала [10].
В результате проведения корреляционного ана- Несмотря на значимость семейства miR‑181 в кон-
лиза отмечены положительные ассоциации между троле в клеточной пролиферации, апоптозе, ауто-
изучаемыми показателями (табл. 2). Однако между фагии, ангиогенезе и лекарственной устойчивости
микроРНК‑34 и микроРНК‑148 корреляционные [16, 17], экспрессия микроРНК‑181 не была выявлена
зависимости не выявлены. в ткани опухоли. Также не были выявлены корре-
ляции между микроРНК‑34 и микроРНК‑148, вклю-
ОБСУЖДЕНИЕ ченные в модель для предсказания эффективности
противоопухолевого лечения [18, 19]. Вероятно, полу-
При проведении исследования были отмечены ченные сведения требуют дальнейшего изучения.
данные о связи микроРНК‑130 с глубиной инва- Кроме того, по данным исследования была выяв-
зии опухоли. Имеются данные о связи данного лена значимость микроРНК‑130, которая связана
показателя с прогнозом заболевания у онколо- с распространением опухоли, гистологической диф-
гических больных [11]. Развитие регионарных ференцировкой и ответом на противоопухолевую
метастазов было ассоциировано с изменением терапию [20, 21]. Следовательно, значение эпигене-
микроРНК‑130, микроРНК‑194 и микроРНК‑605. тической регуляции в развитии злокачественных
При этом агрессивность опухоли была связана новообразований связано с вовлеченностью их в ак-
с низкой экспрессией микроРНК‑194, что связано тивацию значимых сигнальных каскадов, например,
с активацией MAP4K4/c-Jun/MDM2 сигнального PI3K/AKT, MAPK, TGF-b, Wnt, NF-κB, Notch [21], а также
каскада [3]. ростовых и транскрипционных факторов [22].
Таблица 2. Анализ ассоциаций между экспрессией микроРНК-34, микроРНК-130, микроРНК-148, микроРНК-181,
микроРНК-194 и микроРНК-605 в ткани опухоли ободочной кишки
Коэффициент Спирмена, R t(N-2) p
МикроРНК-34 & МикроРНК-130 0,493 4,169 0,001
МикроРНК-34 & МикроРНК-148 0,162 1,207 0,232
МикроРНК-34 & МикроРНК-194 0,359 2,828 0,006
МикроРНК-34 & МикроРНК-605 0,495 4,189 0,001
МикроРНК-130 & МикроРНК-148 0,547 4,805 0,003
МикроРНК-130 & МикроРНК-194 0,409 3,298 0,001
МикроРНК-130 & МикроРНК-605 0,688 6,975 0,000
МикроРНК-148 & МикроРНК-194 0,640 6,134 0,000
МикроРНК-148 & МикроРНК-605 0,540 4,725 0,000
МикроРНК-194 & МикроРНК-605 0,458 3,788 0,003
Примечание: р – значимость различий
22
Южно-Российский онкологический журнал 2024. Т. 5, № 1. С. 17-24
Азовский Д. И., Афанасьев С. Г., Августинович А. В., Спирина Л. В., Ковалева И. В., Зиннурова А. Б., Белова В. А. Экспрессия микроРНК-34, микроРНК-130,
микроРНК-148, микроРНК-181, микроРНК-194 и микроРНК-605 в ткани опухоли ободочной кишки
ЗАКЛЮЧЕНИЕ морфологическими особенностями опухоли ободоч-
ной кишки. МикроРНК‑130 является перспективным
Таким образом, эпигенетическая регуляция важ- показателем, определяющим развитие опухоли и от-
на в развитии злокачественных новообразований. вет на лечение. Показано отсутствие микроРНК‑181
Выявлены особенности экспрессии микроРНК‑34, в ткани рака ободочной кишки, что, несомненно, тре-
микроРНК‑130, микроРНК‑148, микроРНК‑181, ми- бует дальнейшего изучения. Отмечено повышение
кроРНК‑194 и микроРНК‑605, связанные с клинико- экспрессии микроРНК‑34 при опухолях low grade.
Список источников
1. Simon K. Colorectal cancer development and advances in screening. Clin Interv Aging. 2016;11:967–976.
https://doi.org/10.2147/CIA.S109285
2. Poturnajova M, Furielova T, Balintova S, Schmidtova S, Kucerova L, Matuskova M. Molecular features and gene expression
signature of metastatic colorectal cancer (Review). Oncol Rep. 2021 Apr;45(4):10. https://doi.org/10.3892/or.2021.7961
3. Wang B, Shen Z long, Gao Z dong, Zhao G, Wang C you, Yang Y, et al. MiR-194, commonly repressed in colorectal cancer,
suppresses tumor growth by regulating the MAP4K4/c-Jun/MDM2 signaling pathway. Cell Cycle. 2015;14(7):1046–1058.
https://doi.org/10.1080/15384101.2015.1007767
4. Rokavec M, Öner MG, Li H, Jackstadt R, Jiang L, Lodygin D, et al. IL-6R/STAT3/miR-34a feedback loop promotes EMT-me-
diated colorectal cancer invasion and metastasis. J Clin Invest. 2014 Apr;124(4):1853–1867.
https://doi.org/10.1172/jci73531
5. Li Y, Jin L, Rong W, Meng F, Wang X, Wang S, et al. Expression and significance of miR-34 with PI3K, AKT and mTOR proteins
in colorectal adenocarcinoma tissues. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2022 Sep 30;68(9):57–62.
https://doi.org/10.14715/cmb/2022.68.9.9
6. Miao C, Zhang J, Zhao K, Liang C, Xu A, Zhu J, et al. The significance of microRNA-148/152 family as a prognostic factor
in multiple human malignancies: a meta-analysis. Oncotarget. 2017 Jun 27;8(26):43344–43355.
https://doi.org/10.18632/oncotarget.17949
7. Mei H, Wen Y. MicroRNAs for Diagnosis and Treatment of Colorectal Cancer. Endocr Metab Immune Disord Drug Targets.
2021;21(1):47–55. https://doi.org/10.2174/1871530320999200818134339
8. Sukocheva OA, Liu J, Neganova ME, Beeraka NM, Aleksandrova YR, Manogaran P, et al. Perspectives of using microR-
NA-loaded nanocarriers for epigenetic reprogramming of drug resistant colorectal cancers. Semin Cancer Biol. 2022
Nov;86(Pt 2):358–375. https://doi.org/10.1016/j.semcancer.2022.05.012
9. Спирина Л. В., Тарасова А. С., Добродеев А. Ю., Костромицкий Д. Н., Августинович А. В., Афанасьев С. Г. и др.
Молекулярные маркеры развития колоректального рака, связь с объективным ответом опухоли на лечение.
Вопросы онкологии. 2022;68(1):85–90. https://doi.org/10.37469/0507-3758-2022-68-1-85-90, EDN: STKSOQ
10. Li J, Tian F, Li D, Chen J, Jiang P, Zheng S, et al. MiR-605 represses PSMD10/Gankyrin and inhibits intrahepatic cholangio-
carcinoma cell progression. FEBS Lett. 2014 Sep 17;588(18):3491–3500. https://doi.org/10.1016/j.febslet.2014.08.008
11. Peng Z, Duan F, Yin J, Feng Y, Yang Z, Shang J. Prognostic values of microRNA-130 family expression in patients with can-
cer: a meta-analysis and database test. J Transl Med. 2019 Oct 22;17(1):347. https://doi.org/10.1186/s12967-019-2093-y
12. Zhang J, Zhang K, Bi M, Jiao X, Zhang D, Dong Q. Circulating microRNA expressions in colorectal cancer as predictors of
response to chemotherapy. Anticancer Drugs. 2014 Mar;25(3):346–352. https://doi.org/10.1097/cad.0000000000000049
13. Rezaei T, Amini M, Hashemi ZS, Mansoori B, Rezaei S, Karami H, et al. microRNA-181 serves as a dual-role regulator in the develop-
ment of human cancers. Free Radic Biol Med. 2020 May 20;152:432–454.https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2019.12.043
14. Chang HY, Ye SP, Pan SL, Kuo TT, Liu BC, Chen YL, et al. Overexpression of miR-194 Reverses HMGA2-driven Signatures in
Colorectal Cancer. Theranostics. 2017;7(16):3889–3900. https://doi.org/10.7150/thno.20041
15. Tang K, Wu Z, Sun M, Huang X, Sun J, Shi J, et al. Elevated MMP10/13 mediated barrier disruption and NF-κB activation
aggravate colitis and colon tumorigenesis in both individual or full miR-148/152 family knockout mice. Cancer Lett. 2022
Mar 31;529:53–69. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2021.12.033
16. Pichler M, Winter E, Ress AL, Bauernhofer T, Gerger A, Kiesslich T, et al. miR-181a is associated with poor clinical outcome
in patients with colorectal cancer treated with EGFR inhibitor. J Clin Pathol. 2014 Mar;67(3):198–203.
https://doi.org/10.1136/jclinpath-2013-201904
23
South Russian Journal of Cancer 2024. Vol. 5, No. 1. P. 17-24
Azovsky D. I., Afanasyev S. G., Augustinovich A. V., Spirina L. V., Kovaleva I. V., Zinnurova A. B., Belova V. A. MicroRNA-34, microRNA-130, microRNA-148,
microRNA-181, microRNA-194 and microRNA-605 expression in colon cancer tissue
17. Yang X, Sun Y, Zhang Y, Han S. Downregulation of miR 181b inhibits human colon cancer cell proliferation by targeting CYLD and
inhibiting the NF κB signaling pathway. Int J Mol Med. 2020 Nov;46(5):1755–1764. https://doi.org/10.3892/ijmm.2020.4720
18. Liu T, Fang Y. MiR-194-3p modulates the progression of colorectal cancer by targeting KLK10. Histol Histopathol. 2022
Mar;37(3):301–309. https://doi.org/10.14670/hh-18-413
19. Zhao J, Wang Y, Wang Y, Gao J, Wu X, Li H. miR-194-3p represses the docetaxel resistance in colon cancer by targeting
KLK10. Pathol Res Pract. 2022 Aug;236:153962. https://doi.org/10.1016/j.prp.2022.153962
20. Sahu SS, Dey S, Nabinger SC, Jiang G, Bates A, Tanaka H, et al. The Role and Therapeutic Potential of miRNAs in Colorectal
Liver Metastasis. Sci Rep. 2019 Nov 1;9(1):15803. https://doi.org/10.1038/s41598-019-52225-2
21. Spirina LV, Avgustinovich AV, Afanas’ev SG, Cheremisina OV, Volkov MY, Choynzonov EL, et al. Molecular Mechanism of
Resistance to Chemotherapy in Gastric Cancers, the Role of Autophagy. Curr Drug Targets. 2020;21(7):713–721.
https://doi.org/10.2174/1389450120666191127113854
22. Zhang G, Wu YJ, Yan F. MicroRNA-130-5p promotes invasion as well as migration of lung adenocarcinoma cells by targeting
the EZH2 signaling pathway. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2019 Nov;23(21):9480–9488.
https://doi.org/10.26355/eurrev_201911_19442
Информация об авторах:
Азовский Даниил Игоревич – б/c, б/з, врач-онколог отделения абдоминальной онкологии, Научно-исследовательский институт онко-
логии – филиал ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук», г. Томск, Россий-
ская Федерация
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7375-9585, SPIN: 1540-2016, AuthorID: 1059659
Афанасьев Сергей Геннадьевич – д.м.н., профессор, заведующий отделением абдоминальной онкологии, Научно-исследовательский
институт онкологии – филиал ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»,
г. Томск, Российская Федерация
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4701-0375, SPIN: 9206-3037, AuthorID: 264236, ResearcherID: D-2084-2012, Scopus Author ID: 21333316900
Августинович Александра Владимировна – к.м.н., старший научный сотрудник отделения абдоминальной онкологии, Научно-исследова-
тельский институт онкологии – филиал ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии
наук», г. Томск, Российская Федерация
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-3796-7218, SPIN: 2952-6119, AuthorID: 558788
Спирина Людмила Викторовна – д.м.н., ведущий научный сотрудник лаборатории биохимии опухолей, Научно-исследовательский
институт онкологии – филиал ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук»,
г. Томск, Российская Федерация; заведующий кафедрой биохимии и молекулярной биологии с курсом клинической лабораторной диа-
гностики, ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации,
г. Томск, Российская Федерация
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5269-736X, SPIN: 1336-8363, AuthorID: 441893, ResearcherID: A-7760-2012, Scopus Author ID: 36960462500
Ковалева Ирина Владимировна – лаборант-исследователь лаборатории биохимии опухолей, Научно-исследовательский институт онко-
логии – филиал ФГБНУ «Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук», г. Томск, Россий-
ская Федерация; ассистент кафедры биохимии и молекулярной биологии с курсом клинической лабораторной диагностики; ФГБОУ ВО
«Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Томск, Российская
Федерация
ORCID: https://orcid.org/0000-0003-2964-9041, SPIN: 9737-7086, AuthorID: 1076520, Scopus Author ID: 57215197522
Зиннурова Алина Борисовна – студент, ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохране-
ния Российской Федерации, г. Томск, Российская Федерация
ORCID: https://orcid.org/0009-0006-1126-5890
Белова Виктория Андреевна – студент, ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохране-
ния Российской Федерации, г. Томск, Российская Федерация
ORCID: https://orcid.org/0009-0007-9820-9636, AuthorID: 600452
Вклад авторов:
Азовский Д. И. – анализ результатов;
Афанасьев С. Г. – формулировка цели исследования;
Августинович А. В. – научное редактирование; клиническое сопровождение исследования;
Спирина Л. В. – написание статьи;
Ковалева И. В. – дизайн исследования;
Зиннурова А. Б. – формирование групп пациентов;
Белова В. А. – участие в исследовании.
24
