CC BY
37
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2021 - Vol. 28, № 4 - P. 98-102
Раздел III
ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКАЯ БИОЛОГИЯ (03.01.00)
Section III
PHYSICAL AND CHEMICAL BIOLOGY (03.01.00)
УДК: 004.891.3 DOI: 10.24412/1609-2163-2021-4-98-102
ЭКСПЕРТНАЯ СИСТЕМА ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Н.А. БЛАГОСКЛОНОВ, Б.А. КОБРИНСКИЙ
Федеральный исследовательский центр «Информатика и управление» Российской академии наук, ул. Вавилова, д. 44, к. 2, г. Москва, 119333, Россия, e-mail: nblagosklonov@frccsc.ru, kba_05@mail.ru
Аннотация. Наследственные заболевания, являющиеся орфанной (редкой) патологией, насчитывают более 6 000 различных фенотипов. Для пациентов с некоторыми метаболическими заболеваниями, характеризующимися прогредиентным течением, раннее определение точного диагноза является основой для предотвращения развития болезни при своевременном назначении лечения эффективными препаратами. Результатом является повышение качества жизни, а при некоторых клинических формах полное излечение от болезни. Однако дифференциальная диагностика этих генетических заболеваний сопряжена с рядом трудностей, обусловленных крайне низкой частотой встречаемости в популяции и сходством фенотипических проявлений. В то же время ошибка на этапе клинического обследования может затруднить и задержать необходимое подтверждение диагноза на этапе лабораторного или молекулярно-генетического тестирования. Цель исследования - повышение точности и своевременности постановки диагноза при наследственных лизосомных болезнях накопления на долабораторном этапе дифференциальной диагностики с помощью компьютерной экспертной системы поддержки принятий решений. Материалы и методы исследования. Извлечение знаний об орфанных заболеваниях было двухэтапным. На первом этапе материалом исследования были отечественные и зарубежные источники информации о клинических проявлениях наследственных ли-зосомных болезней накопления - монографии, руководства и статьи, включая описания клинических случаев, а также информационные онлайн базы данных. В процессе извлечения знаний применялись семантический, текстологический и лингвистический методы анализа текстов. Для структурированного представления знаний использовалась специально разработанная текстологическая карта. На втором этапе знания, зафиксированные в текстологических картах, уточнялись экспертами, которые оценивали все признаки с помощью факторов уверенности. Результаты и их обсуждение. Разработаны структура системы, включающая интерфейс пользователя, базу знаний, базу данных (рабочую область), блок объяснений. База знаний реализована на основе интегральной модели заболевания, включающей экспертную оценку модальности и факторы уверенности признаков, а также учитывающей возрастные особенности проявления диагностируемой патологии. Алгоритм сопоставительного анализа обеспечивает сравнение конкретного случая с эталонным вариантом интегральной модели и обеспечивает возможность ранжирования выдвигаемых системой диагностических гипотез. Блок объяснения позволяет представить пользователю информацию о признаках, подтверждающих выдвинутую гипотезу, недостающих для однозначного подтверждения гипотезы и не относящихся к предполагаемому диагнозу. Система реализована на онтологической платформе IACPaaS. Результаты тестирования показали высокую (свыше 80%) эффективность идентификации нозологических форм на двух выборках: (1) клинические случаи с верифицированным диагнозом по данным из отечественных и зарубежных публикаций, (2) выборка верифицированных данных по историям болезни специализированной российской клиники. Заключение. Разработана экспертная диагностическая система поддержки принятий решений для лизосомных наследственных заболеваний с расширяемой базой знаний.
Ключевые слова: экспертная система, модель заболевания, факторы уверенности, долабораторная диагностика, система поддержки принятия решений, наследственные болезни, орфанные болезни.
EXPERT SYSTEM FOR DIAGNOSTICS OF HEREDITARY DISEASES
N.A. BLAGOSKLONOV, B.A. KOBRINSKII
Federal Research Center "Computer Science and Control" of the Russian Academy of Sciences, Vavilov Str. 44, buil.2, Moscow, 119333, Russian Federation, e-mail: nblagosklonov@frccsc.ru, kba_05@mail.ru
Abstract. Hereditary diseases, which are as orphan (rare) pathology, have more than 6,000 different phenotypes. For patients with certain metabolic diseases characterized by a progressive course, early determination of an accurate diagnosis is the basis for preventing the development of the disease with the timely appointment of treatment with effective drugs. The result is an increase in the quality of life, and in some clinical forms, a complete cure for the disease. However, the differential diagnosis of these genetic diseases is associated with several difficulties due to the extremely low frequency of occurrence in the population and the similarity of phenotypic manifestations. At the same time, an error at the stage of clinical examination can complicate and delay the necessary confirmation of the diagnosis
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2021 - Vol. 28, № 4 - P. 98-102
at the stage of laboratory or molecular genetic testing. The research purpose is to improve the accuracy and timeliness of diagnosis in hereditary lysosomal storage diseases at the pre-laboratory stage of differential diagnosis using a computer expert decision support system. Materials and methods. The extraction of knowledge about orphan diseases was a two-stage process. At the first stage, the research material was Russian and foreign sources of information on the clinical manifestations of hereditary lysosomal storage diseases - monographs, guidelines, and articles, including descriptions of clinical cases, as well as online information databases. In the process of knowledge extraction, semantic, textological and linguistic methods of text analysis were used. For the structured presentation of knowledge, a specially developed textological card was used. At the second stage, the knowledge recorded in the textological cards was refined by experts, who assessed all signs using confidence measures. Results and its discussion. The structure of the system has been developed, which includes a user interface, a knowledge base, a database (work area), and a block of explanations. The knowledge base is implemented based on an integral model of the disease, which includes an expert assessment of modality and confidence factors of signs, as well as taking into account the age-related characteristics of the manifestation of the diagnosed pathology. The comparative analysis algorithm provides a comparison of a specific case with the reference version of the integral model and provides the possibility of ranking the diagnostic hypotheses put forward by the system. The explanation block allows the user to present information about the signs that support the hypotheses that are missing for unambiguous confirmation of the hypothesis and are not related to the proposed diagnosis. The system is implemented on the IACPaaS ontological platform. The test results showed a high (over 80%) efficiency of identification of nosological forms in two samples: (1) clinical cases with a verified diagnosis based on data from Russian and foreign publications, (2) a sample of verified data from case histories of a specialized Russian clinic. Conclusion. Expert diagnostic decision support system for lysosomal hereditary diseases with an expandable knowledge base has been developed.
Keywords: expert system, disease model, confidence measures, pre-laboratory diagnostics, decision support system, hereditary diseases, orphan diseases.
Введение. Наследственные заболевания относятся к редкой (орфанной) патологии, которая в Российской Федерации по официальному определению предполагает частоту в популяции 1:10 000 и реже [4]. По оценкам различных исследователей редкие заболевания имеют место в мире у каждого семнадцатого человека [16]. В Евросоюзе, редкими болезнями страдают порядка 30 000 000 человек [14]. Однако, несмотря на такие относительно высокие общие цифры, каждая нозологическая форма из более 6 000 генетически детерминированных болезней встречается у очень малого числа людей [12].
Низкая встречаемость в популяции отдельных клинических форм обуславливает сложности и особенности диагностики орфанных заболеваний, к которым можно отнести:
- недостаточный уровень знаний врачей о клинических проявлениях наследственной патологии,
- отсутствие личного опыта в наблюдении и ведении пациентов с большинством редких болезней;
- сходство фенотипических проявлений заболеваний;
- высокая вариабельность релевантных признаков;
- прогрессирование признаков заболеваний с возрастом.
Подавляющее большинство орфанных заболеваний проявляются (манифестируют) в детском возрасте. Максимально ранняя диагностика этой патологии особенно важна с учетом возможности назначения ферментозаместительной терапии для отдельных клинических форм, применение которой позволяет остановить прогрессирование заболевания. Чем раньше будет начато лечение, тем больше шансов у пациента на увеличение возраста дожития и предотвращение или снижение риска инвалидизации.
Использование компьютерных технологий, в частности российской и французской интеллектуальных систем [2,9], продемонстрировало возможность
повышения точности постановки правильного диагноза у пациентов, страдающих наследственными болезнями. Но эти системы в настоящее время уже не эксплуатируются. В настоящее время действует несколько зарубежных систем - Face2Gen [5], Rare Disease Discovery [6], POSSUM [7], осуществляется разработка новых, в частности, Ada DX [15].
Цель исследования - повышение своевременности постановки диагноза пациентам, страдающим наследственными болезнями, с использованием компьютерной экспертной системы поддержки принятий решений, формирующей узкий дифференциально-диагностический ряд на долабораторном этапе обследования.
Материалы и методы исследования. Материалом исследования являлись отечественные и зарубежные источники информации, включавшие описание фенотипических проявлений заболеваний из группы лизосомных болезней накоплений - мукопо-лисахаридозов, муколипидозов и ганглиозидозов. Рассматривались монографии, клинические исследования, описания клинических случаев и клинические рекомендации. Кроме того, анализировались информационные ресурсы по наследственным заболеваниям, такие как Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) [12], Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD) [8], Human Phenotype Ontology (HPO) [10], Or-phaNet [13], содержащие описания фенотипических проявлений.
Извлечение знаний на первом этапе осуществлялось когнитологом из литературных источников, с последующей экспертной оценкой на втором этапе, включавшем характеристику модальности и меры доверия (факторов уверенности) для манифестации и выраженности проявления для каждого признака. Оценка признаков осуществлялась с учетом возраста, были сформированы 4 возрастные группы: «до 1 года», «от 1 года до 3 лет», «от 4 до 6 лет» и «7 лет и старше».
ЮШШАЬ ОР МЕБГСАЬ TECHNOLOGIES - 2021 - Уо1. 28, № 4 - Р. 98-102
Когнитолог для извлечения знаний из разноязычных источников информации использовал семантический, текстологический и лингвистический методы анализа текстов, результаты которого заносились в специально разработанную текстологическую карту [11]. На данном этапе извлечения знаний интерес составлял не только факт присутствия признака при определенной клинической форме, но и такие атрибуты как возраст манифестации, сила выраженности и частота встречаемости у больных. Вся полученная информация была представлена в форме матрицы «признаки-свойства» для каждой возрастной группы.
Экспертная система реализована на онтологической облачной платформе 1АСРаа8 [1].
Результаты и их обсуждение. Разработана система поддержки принятий диагностических решений при наследственных заболеваниях «ГенДиЭС». Схематично основные архитектурные компоненты представлены на рисунке 1: А - интерфейс ввода врача-генетика, Б - рабочая область, В - база знаний, Г - блок логического вывода, Д - блок объяснения.
Рис. 1. Архитектура системы ГенДиЭС
Интерфейс реализован в виде веб-приложения, что обеспечивает доступ с любого устройства через браузер. Выбор признаков осуществляется из меню. Врач заносит информацию о выявленных у пациента признаках, указывая пол и возраст. Эти данные поступают в рабочую область системы.
База знаний содержит описания клинических форм, сопровождающиеся тремя экспертными оценками признаков, характеризующими модальность, манифестацию и выраженность проявления для каждой из четырех возрастных групп в едином признаковом пространстве. Количество диагностически значимых признаков, отобранных экспертами для трех групп лизосомных болезней накопления, составило 35, из которых 22 являются характерными для мукополисахаридозов, 21 для ганглиозидозов, 27 для муколипидозов. База знаний является расширяемой.
Правила базы знаний реализованы на основе интегральной модели заболевания. Эта модель представляет собой сумму комплексных оценок признаков в пределах возрастной группы: I = > где:* -
интегрированная оценка признаков болезни, Р,- -комплексная оценка признака,
I - количество признаков, п - совокупность признаков заболевания (группы заболеваний).
Комплексная оценка признака, которая является суммой произведений трех экспертных оценок, рассчитывается по формуле: = ■ т£ • ^, где: Р, -признак (симптом), Мг - модальность признака, характеризующая его частоту,
пи - фактор уверенности манифестации признака, 5/ - фактор уверенности выраженности признака.
Модель заболевания имеет две модификации: (1) эталонная модель заболевания, которая включает все описанные экспертами признаки, (2) модель конкретного случая, рассчитываемая как сумма только тех признаков, которые отмечены у пациента.
Данные нового пациента, поступающие из рабочей области, запускают активизацию соответствующих правил в базе знаний, которая завершается формированием ранжированного списка гипотез в блоке логического вывода. Ранжирование гипотез осуществляется с учетом вероятности сходства с эталонными описаниями.
В экспертной системе предусмотрены два режима работы: (1) формирование гипотез на основе признаков пациента, (2) подтверждение/неподтверждение предполагаемого врачом диагноза по ограниченному набору указанных им признаков.
Дифференциальная диагностика в каждом новом клиническом случае осуществляется с помощью специально разработанного алгоритма сопоставительного анализа. Динамически изменяющийся порог осуществляет отсечение гипотез, выдаваемых системой на основе признаков отсутствующих в эталоне, но имеющихся в описании пациента. В основе такого подхода лежит представление о признаках, характерных для определенного наследственного заболевания или для фенотипически сходных болезней. По умолчанию количество допустимых признаков «не относящихся к заболеванию» равно нулю, но увеличивается при отсутствии гипотез.
По признакам пациента в модели рассчитываются оценки для каждой из отобранных гипотез в конкретном случае. Затем осуществляется сравнение полученных оценок с эталонными оценками заболеваний и рассчитывается вероятность совпадения для каждой диагностической гипотезы. Полученный перечень гипотез, не более пяти, ранжируется от максимального совпадения к минимальному и передается в блок объяснения.
Для объяснения гипотез, включенных в сформированный дифференциально-диагностический ряд, указываются перечни соответствующих признаков:
1. признаки пациента, которые совпали с эталоном;
2. признаки пациента, которые отсутствовали в эталоне;
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2021 - Vol. 28, № 4 - P. 98-102
3. признаки из эталона, которые отсутствовали у пациента.
В первый список признаков включаются те признаки, которые были введены врачом и присутствуют в эталонном описании для данной нозологической формы. Это отвечает на вопрос почему экспертная система предположила, что у больного именно данное заболевание. Во второй список входят признаки, которые система посчитала «лишними» или не относящимися к данному заболеванию. В клинической практике это может объясняться тремя причинами: а) фенотипом данного конкретного пациента, включая этнические особенности и индивидуальные отклонения от общепринятых норм; б) неклассическим проявлением заболевания; в) коморбидностью -наличием еще одного наследственного заболевания. Третий список составляют признаки, которые присутствуют в эталоне, но не были отмечены у пациента. При этом врачу предлагается обратить на них внимание и, по возможности, провести дополнительный осмотр больного для повышения его уверенности в предложенной диагностической гипотезе.
В настоящее время проведены два этапа тестирования системы на группе из 15 клинических форм мукополисахаридозов. На первом этапе тестирование проводилось на литературных данных - описаниях двадцати клинических случаев мукополисаха-ридозов из публикаций с лабораторно подтвержденным диагнозом. На втором этапе тестирование осуществлялось на данных электронных медицинских карт двадцати девяти пациентов, страдающих муко-полисахаридозами (с подтвержденными диагнозами), полученными в обезличенном виде из Научно-исследовательского клинического института педиатрии имени академика Ю.Е. Вельтищева. Критерием успешности формирования дифференциально-диагностического ряда было вхождение верифицированного диагноза в перечень гипотез, выдаваемых системой ГенДиЭС.
На данных из литературных источников точность диагностики составила 90% - верный диагноз присутствовал в перечне гипотез в 18 случаях из 20. При тестировании на данных из электронных медицинских карт точность диагностики составила 80% - верный диагноз был получен в 23 случаях из 29. По результатам двух этапов тестирования усредненная точность составила 84%, то есть подтвержденный диагноз присутствовал в перечне гипотез в 41 случае из 49.
Заключение. Разработанная экспертная система по поддержке принятия диагностических решений при наследственных заболеваниях ГенДиЭС обеспечивает формирование ранжированного перечня гипотез с объяснением роли признаков, отмеченных у пациента. Это позволит уменьшить ошибки диагностики и будет содействовать раннему выявлению и назначению специальной терапии [3].
Тестирование системы на двух выборках с верифицированным диагнозом - по данным из публикаций и из электронных медицинских карт продемонстрировало достаточно высокую (более 80%) эффективность долабораторной дифференциальной диагностики лизосомных болезней накопления.
Облачное расположение системы на платформе IACPaaS обеспечит врачам широкую доступность диагностики орфанных болезней с использованием экспертной системы ГенДиЭС на основе обезличенных данных пациентов.
Литература / References
1. Грибова В.В., Клещев А.С., Москаленко Ф.М., Тимченко В.А., Федорищев Л.А., Шалфеева Е.А. Облачная платформа IACPAAS для разработки оболочек интеллектуальных сервисов: состояние и перспективы развития // Программные продукты и системы. 2018. Т.31. №3. С. 527-536. DOI: 10.15827/0236-235X.123.527-536 / Gribova VV, Kleshchev AS, Moskalenko FM, Timchenko VA, Fedorishchev LA, Shalfeeva EA. Oblachnaya platforma IACPAAS dlya razrabotki obolochek intellektual'nykh servisov: sostoyanie i per-spektivy razvitiya [IACPAAS cloud platform for the development of intelligent services shells: state and development prospects]. Pro-grammnye produkty i sistemy. 2018;31(3):527-36. DOI: 10.15827/0236-235X.123.527-536. Russian.
2. Кобринский Б.А. Компьютерная поддержка врачебных решений в педиатрии: регистр и диагностическая система по наследственным болезням // Вестник ВОИВТ. 1991. №1. С. 20-25 / Kobrin-skiy BA. Komp'yuternaya podderzhka vrachebnykh resheniy v pediatrii: registr i diagnosticheskaya sistema po nasledstven-nym boleznyam [Computer support of medical decisions in pediatrics: register and diagnostic system for hereditary diseases]. Vestnik VOIVT. 1991;1:20-5. Russian.
3. Назаренко Л.П., Назаренко М.С. Особенности раннего проявления лизосомных болезней накопления // Медицинская генетика. 2013. №9. С. 20-23 / Nazarenko LP, Nazarenko MS. Osobennosti rannego proyavleniya lizosomnykh bolezney nakopleniya [Features of the early manifesta-tion of lysosomal storage diseases]. Meditsinskaya genetika. 2013;9:20-3. Russian.
4. Федеральный закон №323-ФЗ (ред. от 22.12.2020) "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" / Federal'nyy zakon №323-FZ (red. ot 22.12.2020) "Ob osnovakh okhrany zdorov'ya grazhdan v Rossiyskoy Federatsii" [Federal Law No. 323-FZ (as amended on December 22, 2020) "On the Fundamentals of Health Protection of Citizens in the Russian Federation"]. Russian.
5. Allanson J.E., Cunniff C., Hoyme H.E., McGaughran J., Muenke M., Neri G. Elements of morphology: Human malformation terminology for the head and face // American Journal of Medical Genetics Part A. 2009. Vol. 149A. P. 6-28. DOI: 10.1002/ajmg.a.32612 / Allan-son JE, Cunniff C, Hoyme HE, McGaughran J, Muenke M, Neri G. Elements of morphology: Human malformation terminology for the head and face. American Journal of Medical Genetics Part A. 2009;149A:6-28. DOI: 10.1002/ajmg.a.32612.
6. Alves R., Piñol M., Vilaplana J., Teixidó I., Cruz J., Comas J., Vi-laprinyo E., Sorribas A., Solsona F. Computer-assisted initial diagnosis of rare diseases // PeerJ. 2016. No 4. P. e2211. DOI: 10.7717/peerj.2211 / Alves R, Piñol M, Vilaplana J, Teixidó I, Cruz J, Comas J, Vilaprinyo E, Sorribas A, Solsona F. Computer-assisted initial diagnosis of rare diseases. PeerJ. 2016;4:e2211. DOI: 10.7717/peerj.2211.
7. Fryer A. POSSUM (Pictures of Standard Syndromes and Undiagnosed Malformations) // Journal of Medical Genetics. 1991. Vol. 28, No 1. P. 66-67 / Fryer A. POSSUM (Pictures of Standard Syndromes and Undiagnosed Malformations). Journal of Medical Genetics. 1991 ;28(1):66-7.
8. Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD). URL: https://rarediseases.info.nih.gov/ (дата обращения: 13.08.2021) / Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD). URL: https://raredis-eases.info.nih.gov/ (cited: 13.08.2021).
9. Gouvernet J., Caraboenf M., Ayme S. GENDIAG: A computer assisted facility in medical genetics based on belief functions // Methods of Information in Medicine. 1985. Vol. 24, No 4. P. 177-180 / Gouvernet J, Caraboenf M, Ayme S. GENDIAG: A computer assisted facility in medical
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2021 - Vol. 28, № 4 - P. 98-102
genetics based on belief functions. Methods of Information in Medicine. 1985;24(4):177-80.
10. Human Phenotype Ontology. URL: https://hpo.jax.org/app (дата обращения: 13.08.2021) / Human Phenotype Ontology. URL: https://hpo.jax.org/app (cited: 13.08.2021).
11. Kobrinskii B.A., Demikova N.S., Blagosklonov N.A. Knowledge Engineering in Construction of Expert Systems on Hereditary Diseases // Artificial Intelligence. 16th Russian Conference, RCAI 2018, Moscow, Russia, September 24-27, 2018, Proceedings. 2018. Vol. 934. P. 35-45. DOI: 10.1007/978-3-030-00617-4_4 / Kobrinskii BA, Demikova NS, Blagosklonov NA. Knowledge Engineering in Construction of Expert Systems on Hereditary Diseases. Artificial Intelligence. 16th Russian Conference, RCAI 2018, Moscow, Russia, September 24-27, 2018, Proceedings. 2018;934:35-45. DOI: 10.1007/978-3-030-00617-4_4.
12. OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man // Gene Map Statistics. URL: https://omim.org/statistics/geneMap (дата обращения: 13.08.2021) / OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man // Gene Map Statistics. URL: https://omim.org/statistics/geneMap (cited: 13.08.2021).
13. Orphanet. URL: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/in-dex.php (дата обращения: 13.08.2021) / Orphanet. URL: https://www.or-pha.net/consor/cgi-bin/index.php (cited: 13.08.2021).
14. Rare diseases // European Commission. URL: https://ec.eu-ropa.eu/info/research-and-innovation/research-area/health-research-and-innovation/rare-diseases_en (дата обращения: 13.08.2021) / Rare diseases // European Commission. URL: https://ec.europa.eu/info/re-search-and-innovation/research-area/health-research-and-innova-tion/rare-diseases_en (cited: 13.08.2021).
15. Ronicke S., Hirsch M.C., Türk E., Larionov K., Tientcheu D., Wagner A.D. Can a decision support system accelerate rare disease diagnosis? Evaluating the potential impact of Ada DX in a retrospective study // Orphanet Journal of Rare Diseases. 2019. No 14. P. 69. DOI: 10.1186/s13023-019-1040-6 / Ronicke S, Hirsch MC, Türk E, Larionov K, Tientcheu D, Wagner AD. Can a decision support system accelerate rare disease diagnosis? Evaluating the potential impact of Ada DX in a retrospective study. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2019;14:69. DOI: 10.1186/s13023-019-1040-6.
16. What is a rare disease? // Rare Disease UK. URL: https://www.raredisease.org.uk/what-is-a-rare-disease (дата обращения: 13.08.2021) / What is a rare disease? Rare Disease UK. URL: https://www.raredisease.org.uk/what-is-a-rare-disease
(cited: 13.08.2021).
Библиографическая ссылка:
Благосклонов Н.А., Кобринский Б.А. Экспертная система для диагностики наследственных заболеваний // Вестник новых медицинских технологий. 2021. №4. С. 98-102. DOI: 10.24412/1609-2163-2021-4-98-102.
Bibliographic reference:
Blagosklonov NA, Kobrinskii BA. Ekspertnaya sistema dlya diagnostiki nasledstvennykh zabolevaniy [Expert system for diagnostics of hereditary diseases]. Journal of New Medical Technologies. 2021;4:98-102. DOI: 10.24412/1609-2163-2021-4-98-102. Russian.
