Экспериментальные подходы к количественному мониторингу терапии злокачественных опухолей Текст научной статьи по специальности «Математика»

УДК 616-092.4:616-006-81-08

E.Yu.Grigorieva, Е .Yu. Koldaeva, M.G.Naidenov

EXPERIMENTAL APPROACHES TO QUANTITATIVE MONITORING THERAPY OF MALIGNANT TUMOURS

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS, Moscow

ABSTRACT

As a result, on an example of melanoma В16 it is shown the opportunity of use labeled by a radioiodine 5-iodo-2'-deoxyuridine (IdUrd) for early (48h) of individual noninvasive response of efficiency of radial influence (x-ray, thermal neutrons and the combined influence of thermal neutrons with 10BSH) by measurement of rate of removing of a radioactive label from a tumour and a finding of quantitative dependence between this parameter and parameters of change of growth of a tumour, a share "survived" after an irradiation of a tumour of its volume or a degree of suppression of synthesis of DNA of tumoral cells.

Key words: IdUrd, quantitative monitoring therapy, melanoma В16.

Е.Ю.Григорьева, Е.Ю. Колдаева, М.Г. Найденов

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ПОДХОДЫ К КОЛИЧЕСТВЕННОМУ МОНИТОРИНГУ ТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

РЕЗЮМЕ

На примере меланомы В16 показана возможность использования меченого радиоактивным йодом 5-йод-2'-дезоксиуридина для ранней (48 ч) индивидуальной неинвазивной оценки эффективности лучевого воздействия (рентгеновского, тепловых нейтронов и комбинированного воздействия тепловых нейтронов с 10BSH) путем измерения скорости выведения радиоактивной метки из опухоли и нахождения количественной зависимости между этим параметром и параметрами изменения роста опухоли, доли «выжившего» после облучения опухоли ее объема или степенью подавления синтеза ДНК опухолевых клеток.

Ключевые слова: ЙДУР, количественный мониторинг терапии, меланома В16

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время в клинической практике не существует раннего, простого, нетравматичного метода получения надежных количественных параметров, характеризующих ответ опухоли на воздействие и способного обеспечить оптимальное индивидуальное планирование и контроль за проведением лечения.

Комплекс проведенных исследований посвящен разработке системы индивидуального прогностического количественного мониторинга эффективности лучевого воздействия на опухоль с использованием параметров выведения меченого 5-йод-2'-дезоксиуридина (ЙДУР). ЙДУР, будучи аналогом ти-мидина, вместо него встраивается избирательно в ДНК пролиферирующих клеток во время Б-фазы и выходит из этих клеток только после их гибели. Кроме того, использование ЙДУР, меченного гамма-

излучающими изотопами йода, дает возможность следить за его количественными изменениями в организме с помощью внешних детекторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Эксперименты по оценке ответа опухоли на облучение выполнены на мышах-самцах линии С57 БЬ/6 средней массой 20 г. Возраст животных 2-3 мес. Опухолевой моделью служила перевивная меланома В16. Суспензию опухолевых клеток перевивали внутримышечно в правую заднюю лапку животного в объеме 0,1 мл, который содержал 1,5-2 млн клеток меланомы. По достижении опухолью объема 700-900 мм3 (10-11-й день после перевивки) проводили ее локальное облучение.

В исследованиях применяли меченый ЙДУР. Для радиоактивной маркировки использовали гамма-излучающие изотопы 1251 и 1311. Периоды полураспада

125I (60 дней) и 131I (8 дней) в дальнейшем учитывались при обработке результатов исследований. Количество введенного внутрибрюшинно ЙДУР на мышь составляло 7,1—7,3 мкг в объеме 0,2 мл. Общая величина радиоактивности в расчете на 1 животное не превышала 0,7-0,9 МБк. Для снижения включения 125I и 131 I в щитовидную железу и уменьшения тканевого потребления меченого йодида, образующегося в процессе метаболизма радиоактивного ЙДУР, за 3 дня до введения препарата и до конца эксперимента питьевую воду животным заменяли 1%-ным раствором NaI.

Локальное облучение опухоли проводили 3 видами излучения: рентгеновским (мощность дозы 3,7 Гр в мин, V=200 кВ, I=18 мА, фильтр 2мм Al ), тепловыми нейтронами (мощность флюенса тепловых нейтронов - 1,2х108 н/см2 с) и тепловыми нейтронами в сочетании с меркаптоундекагидрододекаборатом натрия (10BSH) (3-5 мкг 10В/г опухоли), предварительно введенным в организм мышей.

Радиометрию зоны опухоли и аналогичного участка интактной лапки животного проводили in vivo с помощью детектора со сцинтилляционным кристаллом NaI[TL], многоканального анализатора типа BZ-27 (фирма «Бертольд»), используя набор свинцовых экранов с отверстиями различных диаметров и столика для фиксации животных (рис.1).

Изменение радиоактивности в зоне опухоли в разное время после введения радиоактивного ЙДУР оценено для индивидуальных животных. За 24 ч до облучения опухоли мышам вводили 131!-ЙДУР и проводили радиометрию in vivo над зоной опухоли в те-

чение 0,25-120 ч в канале 131I . Полученные радиометрические данные характеризовали контрольное состояние опухоли (уровень синтеза ДНК). Через 3 ч после локального облучения опухоли этим же животным вводили 125!-ЙДУР и проводили радиометрию in vivo в течение 0,25-96 ч в канале 125I . В этом случае радиометрические данные характеризовали изменения, привнесенные в опухоль облучением.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Особенности метаболизма ЙДУР указывают на то, что в первые 70-80 ч после инъекции этого соединения (рис. 2) мы имеем дело с суперпозицией 2 основных процессов: выведения продуктов трансформации ЙДУР (главным образом йодида) и включения ЙДУР в опухолевые клетки, в первую очередь, в ее ДНК. Дальнейший медленный спад кривой (80 ч и далее) является следствием суммы нескольких процессов: «вымывания» радиоактивных метаболитов, репарации ДНК с последующим дейодированием использованного ЙДУР, клеточной смерти, приводящей к катаболизму ДНК с соответствующим высвобождением радиоактивной метки (РМ), которая практически не реутилизируется опухолью [1-5].

Таким образом, уровень включения ЙДУР в опухолевые клетки отражает процесс синтеза ДНК, а его изменение после облучения опухоли по отношению к данным, полученным до облучения, является показателем изменения активности синтеза ДНК опухолевых клеток. Чтобы дать количественную оценку этого изменения, после противоопухолевого воздействия

N,/N0.5/хрм

опухоль

. И так шли

^ ■ 1

О 30 60 90 12С

время (ч)

Рис. 2. Изменение уровня радиоактивности над зоной опухоли (1) и аналогичной зоной интакт-ной лапки (2) у мышей линии С57Bl/6 с привитой меланомой В16 после введения 125ЬЙДУР:

N(/N0,5 /ЕРМ - отношение радиоактивности (имп/мин), измеренной в момент времени 1, к радиоактивности через 0,5 мин после введения 1251-ЙДУР и приведенное к общему количеству введенной РМ.

необходимо из регистрируемого суммарного процесса вычесть вклад образовавшегося свободного радиоактивного йодида, т.е. разделить основные процессы (выведение йодида и включение ЙДУР в опухолевые клетки) и определить параметры последнего.

Одно из возможных решений этого вопроса -применение метода моделирования. Для этого необходимо по отдельным точкам реконструировать ход всей кривой или интересующего нас участка и подобрать аппроксимирующую функцию с наиболее близким приближением, далее выделить параметры, характеризующие отдельные процессы, и использовать полученные параметры моделей для предсказания изменения уровня ЙДУР в ДНК опухолевых клеток.

Математический анализ кривых выхода РМ ЙДУР (^ / N0,^ от 1) из опухоли как для контроля, так и для различных режимов облучения показал, что эти кривые в интервале от 0,25 до 72 ч аппроксимируются с высокой степенью соответствия (г2=96-98 при 95 % достоверности) функцией вида:

У =Лхе-ах + Бхе"Ьх.

Параметры моделей для приближения экспериментальных данных оценивались с помощью нелинейного метода наименьших квадратов. Ход кривой определялся по 8-10 значениям на каждую из 11-12 пар зависимых величин.

В фармакокинетических исследованиях при оценке степени изменения количества препарата в тканях

используется такой параметр, как площадь под фармакокинетической кривой. При этом часто берется площадь не под всей кривой от нуля до бесконечности, а только площадь под частью этой кривой до некоторого времени 1 Мы сочли возможным в качестве условной количественной характеристики 2 указанных выше процессов использовать площадь под кривой выведения.

Математическая величина площади (Б) равна интегралу аппроксимирующей функции или в нашем случае сумме 2 интегралов экспоненциальных функций в интервале от 0,25 ч до 72 ч.

72 72

Б© = 1 Лхе"а( Л + 1 Бхе"Ъ( Л = Б (1) + Б,

0,25 0,25

где Б(Х) - площадь под суммарной кривой N/N0,^ отражает совокупный процесс выведения РМ;

БЙДУР(1) = Л/а х (е "ах0,25 - е" "ах72) - площадь под медленной экспонентой (количество выводимой РМ ЙДУР, включенного в ДНК опухолевых клеток в интервале времени от 15 мин до 72 ч. В это время ЙДУР

связан с ДНК опухоли и удерживается при медленном клиренсе до 4 сут);

оЫа1/о\ т> /и. ^ -Ьх0,25 —Ъх72\ г~

б (2) = Б/Ь х (е , - е ) - площадь под быстрой экспонентой (количество выходящего из зоны опухоли свободного йодида).

Следует отметить, что при радиометрии внешним детектором практически невозможно регистрировать уровень радиоактивности только опухоли, поскольку на результаты радиометрии влияет также РМ, содержащаяся в органах и тканях, непосредственно находящихся в зоне «видимости» детектора (кожа, бедренная кость), и РМ прилегающей к опухоли ткани. При нормировании значений радиометрических данных к их контрольному значению влияние этого фактора будет сказываться в меньшей степени, чем для абсолютных значений. Кроме того, нахождение относительных значений позволяет оценить влияние доз облучения на индивидуальную реакцию опухоли. Учитывая вышесказанное, вместо абсолютной величины площади под кривой выхода РМ мы использовали относительное изменение площади, условно обозначив его коэффициентом W. Он рассчитывается как:

1. W1(d/0) = Б(1)а / Б(1)0 - отношение площади под первой экспонентой при облучении опухоли различными дозами [Б(1)а ] к соответствующей площади контроля [Б(1)0 ].

2. W2(d/0) = Б(2)д / Б(2)0 - отношение площади под 2-й экспонентой при облучении опухоли различными дозами [Б(2)д ] к соответствующей площади контроля [Б(2)0 ].

Контролем служат результаты радиометрии РМ 1311, полученные у животных до облучения опухоли. Постоблученный параметр - РМ 1251.

Таким образом коэффициент W характеризует относительное изменение площади после радиационного воздействия.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОНКОЛОГИЯ 63

Таблица 1

Относительное изменение площади ^ 2^/0)] под быстрой экспонентой при рентгеновском облучении опухоли

W 2(Л/0)% 2 Гр 10 Гр 20 Гр 40 Гр

Йодид меланома В16 98,7±4,3 84,3±3,8 77,9±2,1 75,4±1,5

ЙДУР меланома В16 97±3,6 83±2,5 78,9±2,0 76±2,8

В ходе исследований было установлено, что параметры быстрых экспонент кривых выведения РМ ЙДУР и свободного йодида для одних и тех же доз облучения идентичны (табл. 1).

Наибольший интерес представляет участок, описываемый медленной экспонентой, поскольку именно он отражает динамику радиоактивности в опухоли, связанную с ДНК, а соответствующая площадь - количество ЙДУР, включенного в ДНК опухолевых клеток. Если наша гипотеза верна и уровень изменения количества ЙДУР в ДНК опухолевых клеток модельно можно представить через изменение площади под 1-й экспонентой кривой N/N0,^ от 1 то необходимо выполнение 2 основных условий:

1) значение подынтегральной функции не должно существенно меняться в интервале от 0,25 до 70 ч, поскольку не должно существенно меняться количество ЙДУР, включенного в ДНК, на протяжении первых 40-80 ч после введения ЙДУР;

2) должна существовать зависимость величины коэффициента W1(d/0) ЙДУР от дозы облучения опухоли, аналогичная зависимости уровня синтеза ДНК от дозы облучения.

Рассмотрим, соблюдаются ли эти условия в нашем случае.

1. Из формулы Лагранжа известно, что функция является постоянной на определенном интервале, если ее 1-я производная на этом интервале равна 0.

Значение скорости убывания функции медленной экспоненты

У=Лхе"а(

равно приращению этой функции

Лу/Л1 = - Лхахе"а( = - Уха,

т.е. пропорционально Л и тем ниже, чем ниже а.

На медленном участке кривых, характеризующих выведения ЙДУР СЫ/Ыо.25 от 1) из опухоли, как у необ-лученных животных, так и при всех режимах облучения значения а для аппроксимирующих функций находятся в диапазоне от 0,006 до 0,01. Из этого следует, что для временного участка X от 0,25 до 72 ч значение е"а‘ будет приближаться к 1, а скорость убывания функции - приближаться к постоянной величине Лха, оставаясь меньше нее.

Вычислив максимальное приращение (Л=20 в контрольных группах, а=0,01), получили значение 1-й производной Лу/Л1=0,2. Таким образом, можно считать скорость убывания несущественной и рассматривать значение подынтегральной функции медленной экспоненты в заданном временном интервале как приближающееся к постоянной величине.

2. Что касается выполнения 2-го условия, то здесь прослеживается четкая закономерность снижения коэффициента W1(d/0) ЙДУР при увеличении подводимой к опухоли дозы.

В табл. 2 приведены значения доз и соответствующие им значения коэффициентов W1(d/0), усредненных по 5 экспериментам для рентгеновского облучения, облучения тепловыми нейтронами и комбинации облучения тепловыми нейтронами с введением соединения 10Б8И.

Таким образом, предложенный нами коэффициент W1(d/0) отвечает 2 основным требованиям, предъявляемым к модельным параметрам, характеризующим уровень изменения синтеза ДНК в опухоли. Данные,

Таблица2

Влияние дозы облучения на коэффициент относительного изменения площади под медленной экспонентой W1(d/0)

Меланома В16

Рентгеновское облучение Облучение тепловыми нейтрона- 10Б8И +

ми нейтронное облучение

Доза, Гр W1(d/0), % Доза, Гр W1(d/0), % Доза, Гр W1(d/0), %

2 78,4±4,1 0,51 84,66±4,9 0,21 62,41±3,1

10 53,9±3,4 1,19 68,20±3,0 0,79 51,32±3,2

20 39,6±3,1 2,04 49,25±3,2 1,09 49,78±1,3

40 19,9±1,04 2,93 41,28±3,8 1,55 44,60±1,4

5,44 31,47±1,7 2,76 32,23±2,1

8,94 27,79±2,0 5,39 12,38±1,2

6,07 12,15±1,3

9,62 11,80±0,9

% включения |г5І-ЙДУР

kTV V

. ш

О 10 20 ЗО

доза (Гр.)

Рис. 3. Зависимость уровня включения 125Х-ЙДУР в ДНК меланомы В16 от дозы рентгеновского облучения:

1 - значение параметра W1(d/0),

2 - выделенная ДНК опухолевых клеток (48 ч после введения 1251-ЙДУР).

полученные в результате in vivo измерений, практически идентичны результатам, полученным из выделенной ДНК опухолевых клеток, т.е. значения коэффициентов W1(d/0) для рентгеновского излучения соответствуют содержанию 1251-ЙДУР в выделенной опухолевой ДНК. Разница между параметрами W1(d/0) и количеством ЙДУР в выделенной ДНК для каждой дозы воздействия представляет собой количество вступившего в обменные процессы «связанного» йодида который большей частью представлен кислоторастворимой фракцией йодированного белка плазмы [6-8] (рис. 3).

Основываясь на проведенном анализе полученных экспериментальных данных, можно сказать, что предложенный нами параметр W 1(d/0) связан с количеством ЙДУР, включенного в ДНК опухолевых клеток, отражает степень изменения пролиферативной активности злокачественного новообразования и может рассматриваться как условная характеристика подавления синтеза ДНК индивидуальной опухоли, а зависимость W1(d/0) от дозы - как зависимость ДОЗА -ЭФФЕКТ.

Поскольку вычисление коэффициента W1 для экспресс-ответа индивидуальной опухоли на противоопухолевое воздействие достаточно громоздко, целесообразно найти связь между этим коэффициентом и параметрами, характеризующими суммарный процесс, регистрируемый нами с помощью внешнего детектора.

В заданном временном интервале количество РМ, измеряемой в зоне опухоли, может быть выражено как площадь под кривой Nt/N0, то есть

бЧщл , (1).

Зависимость N от 1 (Ы= N(N0) в интервале времени

0,25 ч - 48 ч носит экспоненциальный характер, который сохраняется при всех изученных видах облучения опухоли: рентгеновском, тепловыми нейтронами и при сочетанном действии тепловых нейтронов с борсодержащим препаратом. В таком случае N(1) можно выразить через ее производную по времени [№] и угловой коэффициент кривой [^(а)], поскольку в полулогарифмическом масштабе экспонента представляет собой прямую линию с углом наклона к оси абсцисс, равным а.

tg(a) = dY/dt = d ЫЫ(Х)^ = 1/КхёК0)^ = 1/ЫхЩ^). (2)

Полученный параметр функционально связан с количеством РМ в зоне опухоли и, кроме того, просто и легко вычисляется в процессе радиометрии по формуле:

^(а) = [1п N(11) - 1п N(12)] / (11 - 12),

где N(1^ и N(1^ - величина измеряемой радиоактивности для времени 0,25 и соответственно 24 или 48 ч. Далее, взяв отношения угловых коэффициентов кривых выведения РМ у животных с облученной опухолью к их контрольным значениям до облучения [^(а) выведения РМ 1251-ЙДУР / tg(а) выведения РМ 1311-ЙДУР] и обозначив его через К, мы получаем параметр, который отражает уровень изменения включения ЙДУР в опухоль при воздействии на нее.

[1п N(11) - 1п N(12)] (1251-ЙДУР)

К=------------------------------------. (3)

[1п N(11) - 1п N(12)] (1311-ЙДУР )

С другой стороны, поскольку зависимость N(1) в интервале времени 0,25 ч - 72 ч носит экспоненциальный характер, то

ЩЬ =Лхеа‘ (1251-ЙДУР) и N(t)o =Лхеа‘ (1311-ЙДУР) ,

а отношение угловых коэффициентов К = а^/а0.

Тогда, исходя из того, что:

§ЙДУР(1) = А/ах(е -ах0’25 - е -ах72) и W1(d/0) = 8(1)а / 8(1)0

и обозначив 1 = 0,25 ч - через 0, а 1 = 72 ч - через Т, мы получаем:

Лаха0 (1 - е"аЛхТ)

W1(d/0) =-----------х---------------. (4)

Л0хаа (1 - е"а0хТ)

Поскольку Т велико, то различие между е"аЛхТ и

"а0хТ

е"а0 Т мало, вследствие чего

(1 - е"аЛхТ) / (1 - е"а0хТ) ~ 1.

Приняв эти условия, получаем:

Л^хао

W1(d/0) =----= (Ла / Ло) х (1/К) .

Лоха^

(5)

Таким образом, нами определена количественная взаимосвязь параметра W1(d/0), отражающего степень изменения пролиферативной активности злокачественной опухоли с коэффициентом К. Все параметры уравнения рассчитываются непосредственно по результатам радиометрии с помощью внешних детекторов в 1-е

2 суток после введения ЙДУР. Кроме того, независимость параметров уравнения 5 от типа облучения позволяет сделать вывод о возможности применения коэффициента К при любом противоопухолевом воздействии, поскольку фактически отражает сохранившийся уровень синтеза ДНК опухолевых клеток.

В сводной табл. 3 определения по коэффициенту К ряда показателей индивидуального ответа опухоли на облучение: процент включения ЙДУР в ДНК опухолевых клеток; степень подавления синтеза ДНК; доля объема опухоли, клетки которого сохранили после облучения способность к пролиферации; ожидаемую за-

держку роста опухоли. Данные приведены для меланомы В16 при рентгеновском облучении, облучении тепловыми нейтронами и тепловыми нейтронами в присутствии введенного 10Б8И. Значения доз в данной таблице приведены для удобства при сравнении интересующих параметров, положим, различных типов облучения. Так, при дозе, равной 2 Гр, при рентгеновском облучении объем опухоли, клетки которого сохранили после облучения способность к пролиферации (М) составляет 88 %, при облучении тепловыми нейтронами -59,5 %, а при облучении тепловыми нейтронами в присутствии введенного 10Б8И - около 46 %. При этом К соответственно равен 1,1; 1,4; 1,7.

Диапазон значений величины параметра К является отражением биологической сущности действия облучения на опухолевые клетки и определяется уровнем подавления синтеза ДНК.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На примере меланомы В16 показана возможность неинвазивного получения ответа индивидуальной опухоли для каждого из 3 видов ионизирующего излучения (рентгеновского, тепловых нейтронов и комбинированного воздействия тепловых нейтронов с

Таблица 3

Показатели индивидуального ответа опухоли на облучение, определенные по параметру К

К W1(d/0), % Подавление синтеза ДНК, % Меланома В16

Рентгеновское облучение Тепловые нейтроны 10Б8И + тепловые нейтроны

Доза, Гр М, % Т(зад.), сут Доза, Гр М, % Т(зад.), сут Доза, Гр М, % Т(зад.), сут

1 100 0 0 100 0 0 100 0 0 100 0

1,1 81,4 34,6 2,1 88,3 2,0 0,6 85,6 2,0 0,2 92,0 3,1

1,2 70,1 45,9 3,2 82,5 2,5 1,0 78,7 2,5 0,4 87,7 3,5

1,3 60,3 55,7 4,8 75,0 3,1 1,4 69,9 3,1 0,6 82,0 3,7

1,4 51,9 64,1 7,0 65,9 3,9 2,1 59,5 3,9 0,8 74,8 4,0

1,5 44,7 71,3 9,8 55,5 4,9 2,9 48,1 4,9 1,1 66,1 4,5

1,6 38,5 77,5 13,6 44,3 6,2 4,0 36,4 6,2 1,6 56,3 5,0

1,7 33,1 82,9 18,3 33,3 7,8 5,5 25,4 7,8 2,2 45,8 5,8

1,8 28,5 87,5 24,4 23,1 9,8 7,3 16,2 9,8 2,9 35,3 6,2

1,9 24,5 91,5 32,0 14,7 12,3 9,5 9,2 12,3 3,8 25,5 7,8

2 21,1 94,9 41,4 8,4 15,4 12,3 4,6 15,4 4,9 17,0 9,8

2,1 18,2 97,8 52,8 4,2 19,4 15,7 2,0 19,4 6,3 10,4 12,3

2,2 15,6 100,4 66,6 1,8 24,4 19,9 0,7 24,4 7,9 5,8 15,4

2,3 13,5 102,5 83,2 0,7 30,7 24,8 0,2 30,7 9,9 2,9 19,4

2,4 11,6 104,4 102,9 0,2 38,5 30,7 0,0 38,5 12,2 1,2 24,4

2,5 10,0 106,0 126,2 0,1 48,4 37,7 0,0 48,4 14,9 0,5 30,7

10BSH), когда по известному значению параметра К может быть определена ожидаемая величина задержки роста опухоли (Т(3)), время удвоения размера опухоли (Т(дор.)), доля “выжившего” после облучения опухоли (М) или вычислена через W1(d/0) степень подавления синтеза ДНК опухолевых клеток, то есть в результате проведенного комплекса исследований разработана система индивидуального количественного прогноза эффективности терапевтического воздействия на опухоль с использованием параметров выведения ЙДУР, меченного гамма-излучающими радиоактивными изотопами, в течение 1-х 2 сут.

ЛИТЕРАТУРА

1. Clifton K.H., Yatvin M.B. Cell population growth and cell loss in the MTG-B mouse mammary carsinoma //Cancer Res. - 1970. - 30. - P. 658-64.

2. Dethlefsen L.A. Reutilization of 131-I-5-Iodo-2'-deoxyuridine as compared to 3-H-thimidine in mouse duodenum and mammary tumour // J.Natl.Cancer Inst. -1970. - 44. - P.827-40.

3. Hofer K.G. Hughes W.L. Incorporation of 125-Ilododeoxyuridine into the DNA of L1210 leukemia cells during tumour development // Cancer Res. - 1970. - 30. -P. 236-43.

4. Prusoff W.H., Jaffe J., Gunther H. Studies in the mouse of the pharmacology of 5-iododeoxyuridine, an analogue of thymidine // Biochem.Pharmacol. - 1960. - 3. - P. 110-21.

5. Tjuvajev J., Muraki A., Ginos J. et al. Iodode-oxyuridine uptake and retention as a measure of tumor growth // Nucl.Med. - 1993. - 34. - P. 1152-62.

6. Hampton E., Eidinoff M. Administration of 5-iododeoxyuridine-I-131 in the mouse and rat //Cancer Res. - 1961. - 21. - P. 345-52.

7. Klecker Jr R., Jenkins J., Kinsella T., Fine R. Clinical pharmacology of 5-iododeoxyuridine and 5-iodouracil and endogenous pyrimidine modulation // Clin Pharmacol ther. - 1985. - 38. - P. 45-51.

8. DeGroot L.J. Kinetic analysis of iodine metabolism // Clin Endocrinol. - 1966. - 26. - P. 149.

Поступила 11.06.2006.