CC BY
8
г
рогенеза. М., 1961, с. 95.— Шабад Л. М., Линии к А. Б. Гиг. и сан., 1966,
- №8, с. 93.—Ш т е н б е р г А. И., Гене ль С. В. Вопр. питания, 1962, № 3,
• с. 3.— D u t t a S. К., Indian Plast. Rev., 1968, v. 14, p. 49.— Morton R. А. В кн.: Royal Institute of Chemistry. Chemistry Medicine Nutrition. London, 1957, p. 45.— Weil C. S., Smyth H. F., N a 1 e T. W., Arch, industr. Hyg., 1952, v. 5, p. 535
Поступила 27/VI 1973 г.
THE RESULTS OF STUDYING THE POLYOLEFIN GROUP OF POLYMERS IN
A TOX ICO LOG ICAL TEST
K. S. Petrovsky, D. D. Braun
The paper deals with principles and methodical means of performing a toxicological test, including the study of the possible specific (cocancerogenic) action. The express methods of revealing the toxicity are important for selecting the most perspective polyolefins. Special
♦ attention is paid to the means of obtaining repeated similar data, to the search of optimal correlation between the experimental groups and to their proper selection. The authors point to expediency of prognosticating the degree of toxicity of new polyolefins judging by their chemical structure and properties.
УДК 815.28S.7.099
H. Д. Шальнова
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ К ГИГИЕНИЧЕСКОЙ ОЦЕНКЕ ПЕСТИЦИДА ЦИКОСА
Московский научно-исследовательский институт гигиены им* Ф, Ф. Эрисмана
Цикос представляет собой цинковую комплексную соль этиленбисди-тиокарбаминовой и диметилдитиокарбаминовой кислот. Цикос выпускают в виде 80% смачивающегося порошка для борьбы с ржавчиной зерновых, перикуляриозом риса, паршой яблонь и груш, мильдью виноградной лозы, фитофторой картофеля и томатов и другими болезнями сельскохозяйственных растений. Препарат синтезирован в 3 модификациях, которые представляют собой конечные продукты взаимодействия аммонийных солей цинеба и цирама в соотношениях 1 : 1, 2; 2 : 1 и 1 : 2. В связи с этим исследованы токсические свойства цикоса в Зего модификациях с тем .чтобы выбрать одну из них, обладающую наиболее оптимальными свойствами, для дальнейшего токсикологического изучения.
Параметры токсичности определялись на мышах, крысах и кроликах. Критерием оценки токсического действия служили гибель животных и клиническая картина интоксикации. Препарат вводили внутрижелудочно в виде суспензии на подсолнечном масле. Среднесмертельную дозу для мышей и крыс высчитывали методом пробит-анализа по Литчфилду и Уилкоксону, для кроликов — по методу Deichman, Le Blanc. Параметры токсичности цикоса в 3 его модификациях представлены в табл. 1.
Половую чувствительность определяли на 60 белых крысах-самцах методом одной точки по van der Waerden. Полученные результаты свидетельствуют, что самцы и самки имеют одинаковую чувствительность к действию цикоса № 1 и 3; несколько меньшая чувствительность самок была к цикосу № 2.
Таблица 1
Параметры токсичности цикоса в 3 модификациях
Вид животного Среднесыертельная доза (в мг/кг)
цикос 1 цикос Nt 2 цикос № 3
Мыши 1050 1625 1000
(814-И 354) (1504 4-1750) (741 -г-1350)
Крысы-сам-
цы 2250 2800 2250
(1956+2587) (2372 -т-3304) (1876Н-2700)
Крысы-самки 2300±142 3100— 599 2300— 163
Кролики 620 940 500
Таким образом, на основании данных острых опытов можно указать, что все 3 модификации цикоса малотоксичны для мышей и крыс и среднеток-сичны для кроликов. При сравнительной оценке наиболее токсичным из препаратов оказался цикос № 3, наименее токсичным — цикос № 2. Дикое № 1 по токсичности занимает промежуточное положение. Для дальнейшего изучения токсических свойств и проведения полевых испытаний в сельском хозяйстве был выбран цикос № 1. Выбор обоснован токсикологическими, фунгицидными, экономическими и другими показателями.
Токсичность цикоса № 1 изучали в подостром и хроническом эксперименте. Кумулятивные свойства цикоса изучали на 40 крысах-самцах по методу «субхронической токсичности» и соавт.). Использование этого
метода позволяет выявить возможность кумулятивного действия, а также развития резистентности организма к воздействию препарата. Цикос вводили животным в дозах 1/6, 1/10 и 1/20 ЬО50, что соответственно составляет 450, 225 и 112,5 мг!кг. Исследования показали, что цикос в дозе 1/5 ЬОьо обладает выраженным кумулятивным действием, коэффициент кумуляции равен 0,5, тогда как в дозе 1/10 и 1/20 ьЬ^, кумулятивные свойства его выражены слабо, наблюдается относительно повышенная резистентность к препарату, коэффициент кумуляции равен соответственно 2,53 и 1,56.
Полученные данные позволяют заключить, что цикос обладает своеобразным кумулятивным действием. Процесс кумуляции для него характеризуется сначала выраженными кумулятивными свойствами в дозе х/5 ЬОьо, при введении 1/10 ЬЭ^ они менее выражены, а при введении 1/20 ЬО60 снова наблюдается их увеличение.
Хронический эксперимент ставили на 2 видах животных — крысах и кроликах с целью выявления пороговой и недействующей дозы цикоса. Препарат вводили животным перорально в течение 10 месяцев в дозах х/м. 1/юо и 11бо ЬОбо, что составляло для крыс 45, 22,5 и 15 мг/кг, а для кроликов — 12,4, 6,2 и 4,1 мг/кг.
Поскольку характер токсического действия цикоса не изучен, мы использовали в хроническом эксперименте целый комплекс современных биохимических, физиологических, патогистологических и других методов исследования, отражающих функциональное состояние отдельных органов и систем (табл. 2).
Результаты экспериментальных исследований показали изменение активности аланин-аминотрансферазы при действии цикоса в дозе У50 ЬО50. У кроликов отмечалось увеличение активности на 3—4-й месяц исследования на 22—56 % (Р<0,05), что может быть связано с возникновением дистрофических изменений в печени. При изучении активности данного фермента в органах зафиксировано повышение ее в печени (0,69±0,01 при дозе 12,4 мг/кг, контроль — 0,67±0,01; Р<0,05).
У крыс окислительно-восстановительные процессы характеризуются снижением активности аланин-аминотрансферазы, что, вероятно, является результатом нарушения процесса переаминирования. Отмеченное различие может быть отнесено за счет видовой чувствительности животных к препарату.
Содержание БН-групп и церулоплазмина сыворотки крови подопытных животных, получавших цикос в дозе 1/50 ЬО50, было непостоянным, наблюдалось достоверное снижение этих показателей на 2—4-й и 6—8-й месяцы исследования. У животных, получавших цикос в дозе 1/100 изменения изучаемых показателей находились на уровне порогового действия, а у животных, получавших цикос в дозе 1/150 1Т)50, достоверных отличий от контроля не наблюдалось.
Изменения активности цитохромоксидазы проявлялись у животных при действии цикоса в дозе 1/60 ЬО60; характер изменений также был связан с видовыми различиями. У кроликов активность фермента в печени составляла 0,28±0,01 против 0,33±0,1 в контроле, у крыс — 0,52±0,01 против 0,47±0,02 в контроле (Р<0,05).
В механизме действия некоторых карбаматов отмечено ингибирующее влияние на холинэстеразу (В. Олдридж).
В связи с этим мы изучали активность ацетилхолинэстеразы в цельной крови и гомогенатах внутренних органов. Изменения активности данного фермента крови носили волнообразный характер, и степень выраженности этих изменений зависела от вводимой дозы. У животных, получавших цикос в дозе Vw LD50, активность ацетилхолинэстеразы снижалась на 20—27%, а в дозе V100 LD 5о — на 14%. При действии наименьшей дозы снижения активности ацетилхолинэстеразы как у кроликов, так и у крыс не было.
Таблица 2
Результаты изучения влияния цикоса на животных в хроническом эксперименте
Методы исследования Крысы доза (в Кролики мг/кг)
45 22.5 1.6 12.4 6.2 4.1
Вес ....................
Гемоглобин ................ +
Эритроциты ................ +
Лейкоциты................. — — — — —
Активность ацетилхолинэстеразы ...... + — + -4- —
Активность аланин-аминотрансферазы .... + — — + - —
Активность церулоплазмина ......... + — + —
Содержание БН-групп ........... + — — + —
Порог нервно-мышечного возбуждения .... + — —
Суммационно-пороговый показатель..... + — —
Гексеналовый сон ............. + — —
Бромсульфалеиновая проба ......... + - —
Проба с фенолротом............. + - —
Ферменты в органах: + +
цитохромоксидаза ............ — — - —
холинэстераза............... — — — — - —
аланин-аминотрансфераза......... — — — - —
иммунобиологическая реактивность ..... + — —
Весовые коэффициенты........... — — + - —
Патоморфологические исследования ..... + — + —
Обозначения: + выраженные изменения; ^ тенденция к изменению; — отсутствие изменений.
В гомогенатах печени, почек, сердца и мозга снижения активности данного фермента не установлено. При действии цикоса в дозе 45 мг/кг установлено повышение содержания гемоглобина у крыс на 3-й месяц (14±0,26 в опыте, 13,3±0,26 в контроле; Р<0,05) и на 8-й месяц исследования (14,2±0,26 в опыте, 12,6± 0,36 в контроле; Я<;0,001). При действии цикоса в дозе 22,5 мг/кг на 5-й месяц исследования зарегистрировано достоверное снижение количества гемоглобина (12,9|±0,2 в опыте, 13,4±0,2 в контроле; Р = 0,01). Кроме того, в эксперименте при дозе 45 мг/кг зафиксировано статистически достоверное снижение количества лейкоцитов у крыс; одновременно наблюдалась тенденция к снижению количества лейкоцитов у крыс, получавших цикос в дозе 22,5 мг/кг.
Есть сведения о влиянии химических веществ на иммунобиологическую реактивность организма. Аутоантитела, образующиеся при аутоиммунных процессах, реагируют не только с измененными тканями, но и с нормальными тканевыми белками, вызывая состояние аутоагрессии (Э. М. Семенчева, и др.). При изучении иммунобиологической реактивности установлено, что под влиянием цикоса в дозе 45 мг/кг в организме крыс образуются антитела к ткани мозга и селезенки. Это свидетельствует о наличии процесса аутоагрессии, возникающем в организме под влиянием вводимого пестицида.
Функциональное состояние нервной системы подопытных крыс оценивалось по изменению порога нервно-мышечной возбудимости и суммацион-но-пороговому показателю. Достоверное снижение этих показателей при
дозе препарата 45 мг/кг говорит о преобладании в ранние сроки интоксикации процессов возбуждения с последующей нормализацией функционального состояния нервной системы и вовлечением в процесс адаптационных механизмов. Е. И. Люблина и соавт. повышение устойчивости нервной системы к действию химических веществ объясняют повышением сопротивляемости организма с напряжением компенсаторно-защитных механизмов.
Скрытые патологические реакции, протекающие в организме при действии малых доз цикоса, мы изучали с помощью функциональных проб: на кроликах — пробы с бромсульфалеином и фенолротом, на крысах — путем гексеналового сна. Анализ полученных результатов позволил выявить нарушение экскреторной функции печени и почек у кроликов, получавших цикосв дозе 12,4 мг/кг, и снижение обезвреживающей функции печени у к^ыс, получавших цикос в дозе 45 мг/кг. У животных, получавших цикос в дозе 1/100 ЬОэд, изменения носили пороговый характер, а у животных, получавших препарат в дозе 1/150 ЬОю, они не отмечались совсем.
В конце эксперимента определялись весовые коэффициенты внутренних органов; обнаружено увеличение весового коэффициента печени у кроликов (Р<0,05). Данные токсикологического эксперимента согласуются с результатами патоморфологических исследований, указывающих на преимущественное поражение паренхиматозных органов, проявляющихся в виде дистрофических изменений печени, почек и миокарда, а также в нарушении секреторного аппарата желудочно-кишечного тракта. При действии цикоса в дозе 1/100 ЬО^, изменения паренхиматозных органов выражены незначительно, а в дозе 1/150 ЬО50 они не отмечаются вообще.
Результаты экспериментальных исследований послужили основанием для гигиенического нормирования цикоса в пищевых продуктах.
Выводы
1. Цикос является малотоксичным препаратом, его LD60 для мышей при однократном введении в желудок составляет 1050 мг/кг, для крыс — 2250 мг/кг, для кроликов — 620 мг/кг.
2. Препарат не обладает выраженными кумулятивными свойствами в дозе V10 и V,0 LD50, коэффициент кумуляции равен соответственно 2,5 и 1,5; при введении V6 LDi0 препарата кумулятивное действие его увеличивается, коэффициент кумуляции равен 0,5.
3. Цикос в хроническом эксперименте вызывает нарушение окислительно-восстановительных процессов в организме подопытных животных, изменяет функциональное состояние нервной системы, нарушает процессы детоксикации и экскреции в печени, влечет за собой дистрофические поражения паренхиматозных органов.
4. Доза цикоса, равная Чм LD^, является действующей, V100 LDS0 — пороговой; доза г/160 LD50 не вызывает изменений и является подпороговой.
ЛИТЕРАТУРА. Люблина Е. И., Минкина Н.А., Рыло-в а М. Л. Адаптация к промышленным ядам как фаза интоксикации. Л., 1971.— О л д-р и д ж В. Бюллетень ВОЗ, 1972, т. 44, № 1, с. 27.— С е м е н ч е в а Э. М. В кн.: Гигиена и токсикология пестицидов и клиника отравлений. Киев, 1967, в. 5, с. 189.— Zim R. К., Bunk К-G., Glass H. G. et al. Arch. int. Pharmacodyn., 1961, v. 130, p. 336.
Поступила 12/VI 1973 r.
EXPERIMENTAL DATA FOR HYGIENIC ASSESSMENT OF THE PESTICIDE
XYKOS N. D. Shalnova
A toxicologic test performed over mice, rats and rabbits showed that in case of oral administration xykos proved to be a weakly toxic compound and its cumulative properties were insignificant. In a chronic test it produced disturbances of the oxication-reduction processes. A dose of xykos amounting to 4,1 mg/kg was found to be of threshold value.
