CC BY
7
шие изменения по целому ряду патогенетических признаков зарегистрировали у животных, находившихся под воздействием формальдегида на уровне 2-х пороговых концентраций. Следовательно, при одновременном поступлении формальдегида ингаляционным и пероральным путем в малых концентрациях получен эффект суммации.
Выводы
1. Воздействие формальдегида, длительно поступающего в оргаьизм животных одновременно ингаляционным и пероральным путем на уровне малых концентраций, характеризуется эффектом суммации.
2. При длительном одновременном (ингаляционном и пероральном) поступлении формальдегида наблюдается скрытая фаза интоксикации — привыкание.
ЛИТЕРАТУРА. Журавлева В. В. Гиг. и сан., 1969, № U.c. 111. — Люблина Е. И., МинкинаН. А., РыловаМ. Л. Адаптация к промышленным ядам как фаза интоксикации. Л., 1971. — Павленко С. М. В кн.: Промышленные загрязнения водоемов. М., 1967, в. 8, с. 260. — Павленко С. М. Гиг. и сан., 1972, № 1, с. 40. — С а н'о ц к и й И. В. Там же, 1971, № 5, с. 87.
Поступила 1I/IV 1972 г.
PECULIAR FEATURES OF FORMALDEHYDE EFFECT IN CASE OF ITS JOINT ADMINISTRATION BY RESPIRATORY AND ORAL ROUTES
V. A. G и se va
The paper presents experimental investigation results proving that the action of formaldehyde in case of its prolonged entry into the body of animals both by respiratory and oral routes in small concentrations is characterized by a summation effect. A long-term simulta neous administration of formaldehyde by both routes is accompanied by a latent phase of intoxication in the form of temporary adaptation.
УДК 613.63:[в 13.155.3:615.332(Gigromycinum B>
Канд. мед. наук E. А. Мельникова, JI. С. Гавриленкова, доктор мед.
наук Г. А. Родионов
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ МАТЕРИАЛЫ ДЛЯ ГИГИЕНИЧЕСКОГО НОРМИРОВАНИЯ АНТИБИОТИКА ГИГРОМИЦИНА Б В ВОЗДУХЕ ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ ПОМЕЩЕНИЙ
Всесоюзный научно-исследовательский институт гигиены и токсикологии пестицидов, полимеров и пластмасс, Киев
Гигромицин Б — антибиотик, продуцируемый актиномицетами S. hy-droscopicus, S. noboritoensis, обладает антигельминтным действием; в связи с этим он рекомендован в качестве добавки в корм скоту и птице. Для этой цели микробиологической промышленностью выпускается препарат гигроветин, содержащий 2—4 % активного антибиотика и отруби.
Гигромицин Б — аморфный серовато-белый порошок, размягчающийся при 105—109° и разлагающийся при 160°. Эмпирическая формула С15Нз„Ы2О10, молекулярный вес 398±8. Антибиотик очень хорошо растворим в воде, низших спиртах и пиридине, плохо — в других органических растворителях. Гигромицин близок по химическому строению и механизму действия на бактерии к стрептомициноподобным антибиотикам, обладает широким антибактериальным действием.
Данные литературы характеризуют гигромицин Б как высокотоксичное соединение. Авторы касаются разработки безопасных для сельскохозяйственных животных кормовых доз; опубликованные материалы не могут быть использованы при гигиенической оценке препарата (С. Л. Волынская
Таблица
Активность энтерокиназы (Э) у подопытных животных по сравнению с контролем
Доза
Активность энтерокиназы по отношению к контролю (В %>
ЁЭ
2 ?
«у
ёэ
х о н ь
о т
Острый опыт (мыши)
1/10 1ЛЭ60 1/100 1Л)60 1/500 ЬО60 97 120 138 158 92 138 0,72 0,34 0,44
Контроль 100 100 0,45
Хронический оги 1 /20 Ь06е 1/100 1Л)60 А/П (кр 64 73 ысы, 4 46 73 'месяца ) 0,36"" 0,26
Контроль 100 100 0,35
и Н. Н. Слоницкая; В. Ф. Грезин и В. И. Аксенов).
Мы выполняли исследование в соответствии с принятыми для гигиенических целей методическими указаниями. Токсические свойства гигромицина Б изучены в острых и хронических опытах на разного вида животных.
При однократном введении в желудок ЬОбо гигромицина Б в наших опытах оказалась равной для крыс 63 ± ± 14,9 мг/кг, для морских свинок 13±1,4 мг]кг. По данным С. Л. Волынской и Н. Н. Слоницкой, среднесмер-тельная доза для крыс равна 114— 142 мг/кг и для мышей — 46—82 мг/кг. Приведенные данные позволяют отнести гигромицин Б к высокотоксичным соединениям.
Введение гигромицина Б в желудок крысам на протяжении 4 месяцев в дозах 1/2о и 7мо 1-05о (3,1 и 0,63 мг/кг соответственно) привело к отставанию веса тела у животных, а также к увеличению количества лейкоцитов и эозинофилов в периферической крови. При обеих дозах у подопытных животных увеличились весовые коэффициенты и сорбционная способность тканей внутренних органов. Наибольшие изменения при 1/2о ЬБ^ отмечены в легких и селезенке, причем в последней они были достоверными (Р,(0эф = 0,02 и Рсорбц = 0,02). Установлено, что коэффициент кумуляции гигромицина при 720 ЬЭзд равен 3,2 (Ю. С. Каган).
Как известно, антибиотики могут отрицательно влиять на аутомикрофло-ру организма, обусловливая развитие дисбактериоза. Для оценки такого эффекта действия определяли активность энтерокиназы в кишечнике (Г. Н. Шлыгин). В норме в толстом кишечнике этот фермент разрушается микрофлорой. Большее, чем в норме (контроле), выведение энтерокиназы толстым кишечником свидетельствует о подавлении микрофлоры желудоч-но-кишечного тракта. Данные нашего опыта приведены в табл. 1.
Как видно из табл. 1, в острых опытах активность энтерокиназы в тонком и толстом отделах кишечника у подопытных животных выше, чем у контрольных, однако выведение фермента большее, чем в контроле, имело
место лишь при »/.„ ЬО.п [э7°лсТ- к~ = о 72 V В хроническом опыте выведе-
^ атонк к- /
ние энтерокиназы кишечником у подопытных животных было таким же или даже меньшим, чем у контрольных. Таким образом, дисбактериотиче-ское действие гигромицина на микрофлору кишечника можно было констатировать только в остром опыте под влиянием дозы, оказывающей также токсический эффект.
В опыте на крысах (10 подопытных и 10 контрольных) изучено обще-резорбтивное действие гигромицина Б при нанесении его на кожу. Каждому животному производили 10 аппликаций путем погружения хвоста на 2/з его длины в пробирку с 0,01 % раствором гигромицина Б. Ежедневные аппликации продолжались 4 часа. Наблюдали за животными 2 недели. Через 3—4 дня после аппликации подопытные крысы приобрели неряшливый вид, шерсть их стала взъерошенной, они стали менее подвижными, чем контрольные. После 8-й аппликации у 3 крыс появилось раздражение на месте нанесения препарата. В конце опыта привес контрольных животных соста-
зил в среднем 23 г на крысу, тогда как у подопытных животных он равнялся 15 г на крысу. В то же время весовые коэффициенты внутренних органов подопытных животных были выше, чем контрольных, что свидетельствует об относительном увеличении их веса. Наибольшие коэффициенты имели легкие-и почки. Отмечено также увеличение весовых коэффициентов печени, сердца и селезенки, но в меньшей степени.
Раздражающее действие гигромицина Б изучено в 2 сериях опытов: при нанесении на кожу кроликам по 4 капли 0,01, 0,1, 0,5 и 1 % водных растворов его в течение 10 дней и при однократном закапывании в глаз морским свинкам 0,05, 0,1, 0,5 и 1 % растворов антибиотика. Гигромицин Б в виде 0,1, 0,5 и 1 % водных растворов вызывал у кроликов гиперемию кожи после 2-й аппликации; после 3—4-й аппликации появились изъязвления и корочки. При аппликации 1 % раствора сплошные язвы покрыли весь участок кожи, на который наносили препарат. Язвы на 5—6-е сутки покрылись корочками, отпавшими на 20-е сутки от начала опыта. При нанесении на кожу 1 % раствора образование корочек сопровождалось утолщением кожной складки, корочки отпадали позднее; на 17-й день от начала опыта 1 кролик пал. У остальных животных всех групп, кроме первой, изменилось и общее состояние — появились беспокойство и пугливость, они плохо поедали корм.
При закапывании морским свинкам 0,05, 0,1, 0,5 и 1 % водных растворов гигромицина Б в коньюнктивальный мешок глаза уже на следующий день появились гиперемия, обильное слезотечение и гнойное отделяемое. Степень выраженности всех явлений соответствовала концентрации препарата, явления воспаления наблюдались 3—10 дней. Гибели животных не было. Через 15—16 дней после начала опыта явления раздражения и воспаления конъюнктивы прошли, свинки были здоровы.
Ингаляционное воздействие осуществляли аэрозолем дуста в кафедре В. Б. Латушкиной при однократной 4-часовой экспозиции. Воздух подавали в камеру через распылитель, содержащий дуст. Дуст готовили из чистого гигромицина Б и окиси алюминия; концентрацию гигромицина Б в камере регулировали количеством антибиотика в дусте (испытаны 0,5, 0,25 и 0,1 % дусты) и скоростью подачи воздуха в камеру (применяли скорости 20 и 10 л/мин). При этом в камере создавали средние концентрации антибиотика 0,5, 0,6, 2, 4 и 5 мг/м3. Пробы воздуха из камеры отбирали через каждый час работы. Содержание гигромицина Б определяли колориметрическим методом (А. И. Башкович и соавт.).
После отработки режима в камеру сажали 6 крыс весом 120—140 г. Каждое животное помещали в отдельный отсек, мордочкой к струе воздуха, подающей дуст антибиотика. Контрольную группу подвергали воздействию окиси алюминия без антибиотика. Наблюдения за животными вели более 1 месяца.
Все животные контрольной группы выжили, признаков интоксикации у них не отмечено. У животных, подвергавшихся однократной ингаляции аэрозоля гигромицина Б, при всех испытанных концентрациях его развилась интоксикация. У крыс учащалось дыхание, шерсть взъерошивалась, они становились агрессивными, терли мордочки лапками. На 2-е сутки после ингаляции животные становились неряшливыми, много пили и полностью отказывались от пищи, не реагировали на внешние раздражители, были малоподвижны. Признаки интоксикации отсутствовали лишь у крыс, получивших дозу дуста 0,5 мг/м3. Однако выраженное раздражение слизистой оболочки глаз и выделение сукровицы из носа отмечены у всех животных опытных групп. На 3—4-е сутки после ингаляции наступила гибель животных. Обработка данных о летальности позволила рассчитать следующие параметры токсичности: ЬС 1в= 1,12 мг/м3, ЬС5о=2,22±36 мг/м3 и ЬСМ=3,32 мг/м3.
В качестве пороговой принята концентрация, равная 0,5 мг/м*. Зона •токсического действия в остром опыте составляет 4, что характеризует
Таблица 2
Интенсивность общей реакции (в баллах) у морских свинок после провокационного нанесения на кожу 98 мг гигромицина
Характер поражения Контрольная группа 25 ингаляций дуста гигромицина в концентрации 0,05 мг/м• Накожно по 2 капли 0.1% раствора гигромицина 5 раз
Общая реакция 0 10 10
Счюнотечение 9 19 14
Поражение глаз 2 7 25
» кожи 4 9 15
Всего. . . 15 45 64
Примечание. Учет баллов производили по шкале интенсивности симптомов, единой для всех животных.
антибиотик как высокоопасное соединение (А. Л. Саноцкий).
На морских свинках в хроническом 4-месячном опыте мы испытали концентрации гигромицина 0,05 и 0,014 мг/м3. По токсическому эффекту концентрация 0,014 мг/м3 оказалась пороговой_ Она не вызывала изменений в поведении животных, весе их тела, а показателях морфологического состава периферической крови, но-обусловила некоторое снижение весовых коэффициентов внутренних органов и сорбционных свойств их тканей по сравнению с контрольной группой. У 3 из 5 животных в сыворотке крови выявлены компле-ментсвязывающие антитела к гигро-мицину. В опытах с накожной сенсибилизацией, а также с ингаляцией гигромицина в концентрации 0,05 мг/м3 (25 ингаляций) установлено, что антибиотик обладает аллергенным действием.
В крови сенсибилизированных животных определялись комплемент-связывающие антитела к гигромицину, титр которых увеличивался по мере возрастания числа воздействий; животные на повторное действие антибиотика отвечали гиперергической реакцией. Последняя могла быть выявлена при постановке кожных проб и по общей реакции подопытных животных. В табл. 2 приведены данные, показывающие, что при одинаковом токсическом воздействии (98 мг гигромицина Б на кожу) у животных, подвергавшихся сенсибилизации, общая реакция была выражена больше.
В конце эксперимента животных подвергали декапитации и вскрытию. Кусочки печени, легких, почек, сердца, селезенки и надпочечников фиксировали в 12 % формалине, проводили через спирты и заключали в парафин. Обзорные препараты окрашивали гематоксилин-эозином.
Патологогистологическое изучение органов экспериментальных животных позволило выявить ряд характерных для действия гигромицина Б сдвигов. Наиболее постоянно и независимо от пути введения вещества обнаруживались изменения в печени и легких. При многократном введении гигромицина в желудок (}/20 ЬОэд, 4 месяца), кроме того, установлены нарушения в почках.
При однократной ингаляции в токсических концентрациях вслед за нанесением на кожу 20, 15 и 5 % растворов гигромицина, а также после 4 месяцев ежедневного введения антибиотика в желудок в дозе х/20 в печени подопытных животных выявились деструктивно-дистрофические изменения. Патоморфологическая картина легких животных всех серий опытов свидетельствовала о гемодинамических сдвигах, о пролиферации альвеолярного эпителия. Нередко наблюдались периваскулярные муфгообразные инфильтраты из лимфоидных клеток, мелкоочаговые кровоизлияния, отек интерстициальной ткани, нередко сопровождавшийся выпотом в просвет альвеол. Очаги пролиферации клеток эпителия межальвеолярных перегородок обнаруживались у животных всех серий опытов.
Изменения в почках (4 месяца 1/20 ЬО^) были представлены нерезкой зернистой дистрофией эпителия извитых канальцев, запустеванием некоторых клубочков и викарной гипертрофией других. При многократной ингаляции гигромицина в концентрациях 0,05 и 0,014 мг/м3 в почках отмечено-лишь застойное полнокровие. В сердце, селезенке и надпочечниках изменений не было.
Как показало клиническое обследование (Н. Р. Поляк), у 53 из 72 лиц, контактирующих с гигромицином в процессе труда, определяются положительные кожные пробы на антибиотик. При этом 36 из 53 человек имели стаж работы с гигромицином до 1 года и 18 человек — от 1 года до 2 лет. У части обследованных выявлены контактные дерматиты и онъюктивиты. В условиях производства обнаруживаются концентрации гигромицина Б от О до 0,7 мг/м3. Наибольшее загрязнение воздуха происходит в отделении сушки и фасовки препарата.
На основании результатов исследований рекомендуется предельно допустимая концентрация гигромицина Б в воздухе рабочей зоны, равная 0,001 мг/м3 х. Наличие антибиотика в воздухе на уровне предлагаемой ПДК может быть определено химическим или микробиологическим методом.
ЛИТЕРАТУРА. Б а ш к о в и ч А. И., ПрокоповичА. В., Алексе е в а Л. Е. Антибиотики, 1968, № 8, с. 695. — Волынская С. Л., С л о н и -ц к а я Н. Н. В кн.: Материалы 5-й научной конференции Ленинградск. научно-исслед. ин-та антибиотиков. Л., 1967, с. 29. — Г р е з и и В. Ф., Аксенов В. И. Ветеринария, 1968, № 1, с. 65. — К а г а н Ю. С. Гиг. труда, 1969, № 7, с. 15. - Ш л ы -т и н Г. Н. Биохимия, 1950, в. 6, с. 509.
Поступила 20/1II 1971 г.
EXPERIMENTAL DATA FOR HYGIENIC STANDARDIZING THE CONTENTS OF THE ANTIBIOTIC HYGROMYCINE В IN THE AIR OF INDUSTRIAL PREMISES
E. A. Melnikova, L. S. Gavrilenkova, G A. Rodionov
An experimental study of toxic properties of hygromycine carried out on laboratory animals proved the antibiotic to be highly toxic, capable of penetration through the skin and the ocular mucousa and to sensitize the body. LD50 of hyqromycine for rats amounts to 63 mg/kg and that for guinea-pigs to 13 mg/kg. When the preparation is inhaled its toxicity for rats is much higher and equals 2.2 mg/m®. The cumulation coefficient for rats in case of its administration into the stomach in a dose of 1/20 LD50 for a period of 4 months comprises 3.2. The approximate maximal permissible concentration of hyqromycine in the air of working premises is suggested to be at a level of 0.001 mg/m3.
УДК 613.6 + 614.371:669. 162.212
M. Ф. Лемясев, Б. И. Бажов, С. К. Старикова, А. И. Кузьминых, Я. Н. Минякина, Л. Г. Бабушкина, А. С. Филатова, И. А. Павлова
К ГИГИЕНИЧЕСКОЙ ХАРАКТЕРИСТИКЕ ПРОИЗВОДСТВА И ПРИМЕНЕНИЯ СМОЛОДОЛОМИТОВЫХ ОГНЕУПОРНЫХ ИЗДЕЛИЙ
Свердловский медицинский институт и Свердловский институт гигиены труда и профзаболеваний
Одним из способов повышения технологического качества огнеупорных материалов, широко внедряемых в современной металлургической промышленности, является введение в их состав углерода. Таковы глинистографи-товые огнеупоры, науглероженный шамот, смолодоломитовые огнеупоры. В гигиенической литературе нет данных гигиенической оценки условий труда в производстве смолодоломитовых огнеупорных изделий.
Исходным сырьем в этом производстве служит доломит, который после обжига во вращающихся печах смешивается с 4,5—6 % препарированной каменноугольной смолой. Полученная масса используется для прессовки изделий. Кроме того, при футеровке конвертеров применяется и сама масса. Таким образом, смола как возможный источник загрязнения рабочей атмосферы и кожных покровов сохраняет свое значение не только в производстве смолодоломита, но и при его использовании.
Как показали наши исследования, проведенные в цехе смолодоломитовых огнеупорных изделий одного из металлургических заводов, дан-
1 Материалы статьи позволяют рассматривать эту рекомендацию как весьма орненти ровочную.— Ред.
