CC BY
20
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ВВЕДЕНИЯ КЕНАЛОГА В СТЕКЛОВИДНУЮ КАМЕРУ ГЛАЗА ПОСЛЕ ВИТРЭКТОМИИ
М.М. Шишкин, Н.В. Перова*, Т.Р. Гильманшин, И.А. Довжик* УДК 617.747
Национальный медико-хирургический Центр им. Н.И. Пирогова *ФГУ «НИИ трансплантологии и искусственных органов Росмедтехнологий»
Данное исследование посвящено обоснованию интравитреального введения Кеналога в офтальмохирургической практике. В эксперименте были исследованы безопасность и эффективность интравитреального введения препарата, в том числе - после субтотальной витрэктомии. Отрицательного воздействия препарата, приводящего к патологическим изменениям внутренних структур авитреального и витреального глаза, нами выявлено не было. Зарегистрированные изменения функциональной активности сетчатки витреального глаза в виде увеличения амплитуды волны В ЭРГ носили обратимый характер и нормализовалось к 21 суткам исследования.
Интравитреальное введение Кеналога по сравнению с субтеноновым наиболее эффективно подавляет локальный воспалительный ответ на операционную травму и предупреждает развитие патологической пролиферативной реакции.
EXPERIMENTAL SUBSTANTIATION OF KENALOG INTRODUCTION INTO THE VITREOUS CHAMBER OF THE EYE AFTER VITRECTOMY
M.M. Shishkin, N.V. Perova*, T.R. Gilmanshin, I.A. Dovzhik*
The research is devoted to substantiation of intravital introduction of Kenalog in ophthalmologic surgery. The experiment involved a survey of the safety and effectiveness of intravitreal introduction of the medicine, including cases after subtotal vitrectomy.
We have not identified any negative impact of the medicine resulting in pathological changes of internal structures of the avitreal and vitreal eye. The recorded changes of the functional activity of the vitreal eye retina in the form of increased wave amplitude in the ERG were reversible and normalized by the 21st day of the survey.
Compared to subtenone introduction the intravitreal introduction of Kenalog has the highest effectiveness of suppressing the inflammatory response to the surgical trauma and prevents emergence of a pathological proliferative response.
Keywords: Vitrectomy, kenalog, experiment
Введение
Стремительное развитие современной витреорети-нальной хирургии (ВРХ) характеризуется внедрением усовершенствованных хирургических приемов, многие из которых являются по своей сути излишне радикальными. В итоге конечная благая цель достигается за счет дополнительных повреждений внутренних структур глаза [11, 15]. Вследствие этого развивается патологический воспалительный ответ, который в ряде случаев стимулирует развитие пролиферативной витреоретинопатии. В настоящее время все больше исследователей приходит к выводу, что для профилактики развития выраженного воспалительного ответа после операционной травмы необходимо применение фармакологических препаратов [7].
Наиболее широкое клиническое применение в офтальмологии в последнее время нашли глюкокорти-костероиды (ГКС) [4, 5, 7]. Как известно, ГКС оказывают угнетающее воздействие на все фазы воспалительного процесса [6, 7]. Для лечения патологии заднего отдела глаза ГКС применяются в виде местных периокулярных (парабульбарных, ретробульбарных и субтеноновых) инъекций [2].
В начале 80-х годов прошлого столетия Machemer R. с соавторами впервые исследовали в эксперименте возможность интравитреального введения ГКС. Данный способ имеет ряд преимуществ: в витреальной полости
создается высокая внутриглазная концентрация препарата, увеличивается время его воздействия непосредственно на очаг поражения, значительно уменьшается системное побочное действие [22].
В настоящее время, в офтальмологии наиболее часто применяется препарат группы ГКС - триамцинолона ацетонид (ТА) - твердая кристаллическая структура которого и медленная растворимость в водной среде определяет длительное воздействие. Несмотря на то, что Кеналог (коммерческая форма триамцинолона) не предназначен для интравитреального введения, в современной литературе появляется все большее количество публикаций об эффективности данного пути введения при лечении рефрактерного макулярного отека и неова-скуляризации сетчатки и хороидеи [17, 20, 21, 23, 25]. В то же время имеются сообщения об отсутствии преимущества данного пути введения препарата по сравнению с более безопасным - субтеноновым [12, 16, 18]. Данные литературных источников указывают наиболее часто используемую для интравитреального введения дозу Кеналога в 0,1 мл, однако, мнения о побочном действии указанной дозы на морфологию и функцию сетчатки расходятся [17, 19, 20, 21, 24, 26]. Также в доступной литературе нами не найдено данных о безопасности введения Кеналога в авитреальный глаз. Вышеизложенные факты обозначили актуальность проблемы и послужили предметом настоящего исследования.
Целью работы явилось экспериментальное обоснование профилактического введения Кеналога в полость глаза после витрэктомии.
Задачи исследования
1. Изучение в эксперименте биологического действия Кеналога при его введении в авитреальный и витреаль-ный глаз.
2. Сравнение эффективности интравитреального и субтенонового введения препарата кеналог на экспериментальной модели операционной травмы.
Материалы и методы
Предметом исследования явился препарат с торговым названием Кеналог (Kenalog) (Bristol-Myers Squibb S.r.L., Италия). Для решения поставленных задач было выполнено 2 части экспериментального исследования. В первой части было изучено биологическое действие Кеналога на интраокулярные структуры и функцию сетчатки при его интравитреальном введении, во второй - его эффективность при данном способе введения.
Эксперимент был выполнен на кроликах породы Шиншилла весом от 2 до 2,5 кг, одинаковой окраски.
В первой части эксперимента биологическое действие препарата исследовали как при наличии стекловидного тела (СТ), так и после субтотальной витрэктомии (ВЭ).
Эту часть исследования выполняли на 4-х экспериментальных группах по 5 животных (10 глаз) в каждой: 1 группа (контроль) - после инъекции раствора BSS в СТ; 2 группа (контроль) - после ВЭ без введения Кеналога; 3 группа - после инъекции Кеналога в СТ; 4 группа - после ВЭ и введения Кеналога в СК (рис. 1, 2, 3 А и Б). Вводимая интравитреально доза препарата составяла 0,1 мл (4 мг активного вещества).
Прижизненные исследования включали в себя офтальмобиомикроскопию на 1, 7, 14, 21 и 30 сутки после операции; электроретинографию (ЭРГ) и тонометрию на 7, 14, 21 и 30 сутки. Для изучения динамики показателей ЭРГ учитывали процент сохранности амплитуды волны В по отношению к усредненным данным интактных глаз принятых за 100%. Амплитуда волны В характеризует биоэлектрическую активность внутренних слоев сетчатки и наиболее широко используется в клинической практике [1]. Уровень внутриглазного давления (ВГД) также выражали в процентах относительно нормальных показателей интактных глаз, принятых нами за 100%.
Конфокальную и световую микроскопию тканей глаза выполняли после энуклеации на 30 послеоперационные сутки. Для гистологического исследования энуклеированные глаза обрабатывали по общепринятой методике, гистологические срезы окрашивали гематоксилин-эозином.
Вторая часть эксперимента включала в себя исследование эффективности Кеналога вводимого в СК после ВРХ с целью профилактики воспалительно-про-лиферативного ответа на операционную травму. Для
этого выполняли ВЭ по стандартной методике. Для моделирования стандартной воспалительной реакции глаза на операционную травму по завершении ВЭ в полость глаза вводили 0,2 мл аутокрови. За основу взяли модель, описанную Cleary P. и Ryan S. (1979). Эффективность интравитреального введения Кеналога сравнивали с его субтеноновым введением. Эту часть исследования выполнили на 3 -х экспериментальных группах, по 15 животных (30 глаз) в каждой: 1-ая группа (контроль) - после ВЭ и введения аутокрови в СК; 2-ая группа - после ВЭ с введением аутокрови и Кеналога в СК; 3-я группа - после ВЭ с введением аутокрови в СК и Кеналога субтеноново в дозе 0,5 мл. Методами исследования служили: офтальмо-биомикроскопия, ЭРГ и световая микроскопия сетчатки. Сроки прижизненного наблюдения данной части эксперимента составили 1, 4, 7, 15 и 30 сутки. Микропрепараты для световой микроскопии готовили на 30 сутки.
Витрэктомию выполняли по стандартной методике с использованием офтальмохирургической системы «Oert-ly» (Швейцария), 2-х портовым доступом под контролем операционного микроскопа «Takagi OM-5», при увеличе-ниии 10,0х(Takagi, Seiko Co., Ltd, Япония) и скошенной (25 град.) контактной роговичной линзы (рис. 1, 2).
Животных выводили из эксперимента на 30 сутки после операции. Работу с экспериментальными животными выполняли в соответствии с требованиями нормативного документа Министерства Здравоохранения «Правила проведения работ с использованием экспериментальных животных» (Приказ МЗ СССР № 755 от 12.08.77).
Результаты и обсуждение
Полученные в 1-ой экспериментальной части результаты выявили отсутствие побочного влияния на орган зрения интравитреально введенного 0,1 мл Кеналога. На протяжении всего периода наблюдения (7-30 сутки) нами не отмечено каких-либо заметных изменений со стороны внутренних структур глазного яблока у животных всех групп: роговица и глубжележащие оптические среды оставались прозрачными; сохранялась живая реакция зрачка на свет; цвет и структура радужной оболочки оставались без перемен; каких-либо очаговых изменений со стороны сетчатки и зрительного нерва, которые можно было бы трактовать как результат побочного действия Кеналога, мы также не наблюдали. При этом, во 2-ой контрольной группе (ВЭ без введения препарата) офтальмобиомикро-скопически отмечали признаки воспаления, связанного с хирургическим витреоретинальным вмешательством. Воспалительная реакция выражалась в хемозе, гиперемии конъюнктивы (100%) и опалесценции влаги передней камеры (30,0%), в подавляющем большинстве случаев эти признаки полностью купировались на 7 сутки послеоперационного наблюдения. Отсутствие каких-либо клинически заметных признаков воспаления со стороны прооперированных глаз у животных 4-ой группы (ВЭ с введением Кеналога) мы связываем с противовоспалительным действием препарата. Признаков воспалитель-
Рис. 1. Интравитреальная инъекция Кеналога
Рис. 2. Операция субтотальная витрэктомия
Табл. 1. Относительные показатели средней амплитуды волны В (%) электроретинограммы животных обеих групп в разные сроки первой части эксперимента
Период исследования
Группа 7 сутки 15 сутки 21 сутки 30 сутки
Группа 1 86,1+4,3* 106,6+5,4 108,4+3,1 96,1+4,9
Группа 2 82,3+5,7* 88,3+3,9 105,3+4,2 112,8+5,1
Группа 3 122,6+5,2* 125,5+5,8* 115,1+3,8 107,5+4,3
Группа 4 108,7+3,7 97,5+4,3 106,4+5,4 109,3+3,9
Интактный глаз (норма) 100+5,6 100+5,6 100+5,6 100+5,6
* достоверная разница (р<0,05) между данным значением и значением интактного глаза
ной реакции на 1-ые и последующие сутки в 1 и 3 группах, после интравитеральной инъекции, нами не отмечено.
Результаты нашего исследования соответствуют результатам наблюдений других авторов, которые отмечали повреждающее воздействие ВРХ на интраокулярные структуры с развитием изменений на тканевом уровне. По их данным витрэктомия без дополнительного медикаментозного лечения может вызвать соответствующий воспалительный ответ, а в ряде случаев - пролифератив-ную реакцию с формированием патологических мембран в стекловидной камере глаза [3, 10, 13]. Однако, по данным тех же авторов, в большинстве случаев изменения сетчатки после экспериментальной ВРХ носят обратимый характер и продолжительность активной воспалительной реакции ограничена. Уже на 30 послеоперационные сутки изменения в тканях оперированного глаза, отмеченные в течение первых двух недель после ВРХ, полностью разрешаются.
Достоверной разницы в уровне ВГД между контрольными и опытными группами нами отмечено не было. У всех животных оно сохранялось в пределах нормы. Это свидетельствует об отсутствии влияния данной дозы препарата на гидродинамику исследуемых глаз при введении его в СК.
Об отсутствии токсического влияния вводимой дозы Кеналога на ткани глаза свидетельствовали результаты гистологических исследований. Заметной разницы между препаратами тканей глаза опытных и контрольных групп нами выявлено не было (рис. 3А-Г).
На микропрепаратах всех групп видна правильная структура цилиарного тела с обычным клеточным составом, нормальным калибром сосудов, равномерной толщиной пигментного эпителия. Угол передней камеры открыт. Сетчатая оболочка имеет правильное строение с четкой дифференциацией всех составляющих ее слоев (рис. 4 А-Г). Наружный, внутренний зернистые слои и слой фоторецепторов хорошо выражены. Ретинальный пигментный эпителий сохраняет обычное строение. Ган-глиозные клетки не изменены. Признаков патологических (дистрофических или/и воспалительных) изменений в слоях сетчатки, которые можно было бы связать с действием интравитреально введенного Кеналога, нами не отмечено.
Результаты конфокальной микроскопии эндотели-ального пласта роговицы животных свидетельствуют об отсутствии качественных и количественных изменений эндотелиальных клеток и об идентичности микроскопической картины на опытных и контрольных глазах кроликов. Статистически достоверной разницы между средним количеством эндотелиальных клеток у интакт-ных животных (2612+127 кл/мм2) и у животных каждой из опытных групп нами выявлено не было. На основании этого можно говорить об отсутствии повреждающего влияния Кеналога на структуры передней камеры глаза.
В отличие от данных приведенных выше результаты электрофизиологического исследования сетчатки
Рис. 3. Гистологическая картина тканей цилиарного тела (указано стрелкой) при изучении биологического действия препарата на 30 послеоперационные сутки. А - в 1-ой экспериментальной группе, Б - во 2-ой экспериментальной группе, В - в 3-ей экспериментальной группе, Г - в 4-ой экспериментальной группе. А, В, Г - увеличение х 50. Б - увеличение х 100
у животных экспериментальных групп отличались и меняли свое значение в течение периода наблюдения (табл. 1). Наиболее значительные функциональные изменения сетчатки зарегистрированы в первой половине послеоперационного периода у животных 1-3 групп по сравнению с нормой и 4-ой группой. Так, на 7-ые сутки в первых двух группах отмечали депрессию амплитуды волны В: в 1-ой - до 86,1+4,3% от среднего уровня нормы, во 2-ой - до 82,3+5,7%. Показатели биоэлектрической активности сетчатки у животных 3 -ей опытной группы на 7-14 сутки, наоборот, характеризовались максимумом (в среднем до 122,6+5,2 - 125,5+5,8% от уровня интактного глаза). Проведенный нами статистический анализ показал достоверную разницу (р<0,05) между значениями амплитуды В волны ЭРГ животных каждой из 1-3 групп и интактными глазами в указанный период. Показатели ЭРГ в более поздние сроки у животных этих групп нормализовались. Заметных изменений электрогенеза сетчатки у животных 4-ой группы мы не наблюдали в течение всего периода наблюдения. Угнетение биоэлектрической активности сетчатки в 1 -ой и 2 -ой группах в первой поло-
вине периода исследования можно объяснить влиянием операционной травмы, что соответствует наблюдениям других авторов [3, 8].
Отсутствие депрессии «Ь» - волны ЭРГ в 3-ей и 4-ой группах мы связываем с влиянием Кеналога, оказывающего угнетающее воздействие на все фазы воспалительного процесса с одновременным повышением устойчивости клеток к внешним воздействиям [5, 6]. Значительное возрастание амплитуды В волны в 3-ей группе на 7-14 сутки исследования мы связываем с более длительным нахождением препарата в витреальном глазу (по сравнению с авитреальным) и возможным его раздражающим действием на сетчатку [9]. Последующая нормализация ЭРГ свидетельствует о том, что отмеченные выше функциональные изменения носят обратимый характер. Отсутствие достоверной разницы амплитуды В волны ЭРГ между контрольными и опытными группами на 30 послеоперационные сутки свидетельствует о безопасности указанной дозы препарата при интравитреальном его введении, в т.ч. и в авитреальный глаз.
Рис. 4. Гистологическая картина тканей сетчатки глаза при изучении биологического действия препарата на 30 послеоперационные сутки. А - в 1-ой экспериментальной группе, Б - во 2-ой экспериментальной группе, В - в 3-ей экспериментальной группе, Г - в 4-ой экспериментальной группе. Увеличение х 400
Таким образом, нами не было выявлено каких-либо необратимых изменений со стороны внутренних структур витреальных и авитреальных глаз животных после введения Кеналога в СК.
Во 2-ой части эксперимента проводили изучение эффективности противовоспалительного и антипроли-феративного действия Кеналога после ВРХ в зависимости от методики введения препарата.
Регистрируемая нами воспалительная реакция со стороны переднего отрезка глаза в данной экспериментальной части носила значительно более выраженный характер по сравнению с наблюдениями в 1-ой части исследования и осложнялась ПВР. Это связано с провос-палительным действием введенной в СК аутокрови.
При офтальмобиомикроскопии на 1-ые послеоперационные сутки, в 1-ой группе (без введения Кеналога) мы наблюдали отек конъюнктивы и инъекцию поверхностных сосудов глаза в 100%. Во всех случаях в конъюнкти-вальной полости присутствовало слизисто-гнойное отделяемое. Опалесценцию влаги передней камеры отмечали в 60% наблюдений, серозный экссудат в передней камере
- в 30% (рис. 5А). Интраокулярную фибриноидную реакцию в передней трети стекловидной камеры отмечали в 53,3% наблюдений. Диффузное помутнение влаги СК, вызванное введением аутокрови, не позволяло оценить состояние сетчатки и зрительного нерва в течение первых 15 послеоперационных суток ни в одной из групп.
У животных 2 группы (введение Кеналога в СК авитреального глаза) на первые сутки в мы наблюдали лишь локальные хемоз и гиперемию конъюнктивы в области операционного разреза в 33,3% наблюдений (1-ая группа - 100,0%), опалесценцию влаги передней камеры
- в 16,7% (1-ая группа - 60,0%) (рис. 5Б). Фибриноидную реакцию в передней трети стекловидной камеры регистрировали в 10,0 % наблюдений (1-ая группа - 53,3%). Экссудата в передней камере не наблюдали, в то время как у животных 1-ой группы подобную реакцию отмечали в 30,0%.
В 3-ей группе (введение Кеналога в субтеноновое пространство) хемоз и гиперемия конъюнктивы с незначительным слизистым отделяемым также носили локальный характер и визуализировались в 70,0% (во 2-
Рис. 5. Передний отрезок глазного яблока на 1-ые сутки после ВЭ и введения 0,2 мл аутокрови в СК (А), дополнительного введения 0,1 мл Кеналога в СК (Б), дополнительного субтенонового введения 0,5 мл Кеналога (В) (стрелкой указана смещенная в передний сегмент масса субтеноново введенного триамцинолона)
ой группе - 33,3% соответственно). Опалесценция влаги передней камеры у животных этой группы была отмечена нами в 36,7 % наблюдений (во 2-ой - 16,7%), экссудата в передней камере не было (рис. 5В). Фибриноидную реакцию стекловидной камеры отмечали в 23,3 % наблюдений (во 2-ой - 10,0%).
У животных 1-ой группы к концу 2-ой недели послеоперационного периода отмечали полное разрешение признаков воспаления переднего отрезка глаза, в то время как у животных 2-ой и 3-ей групп - данные признаки не регистрировались нами уже на 4-ые сутки. Более выраженный и длительный воспалительный процесс у животных 1-ой группы сопровождался более выраженной пролиферативной реакцией в полости глаза. Так, на 30-ые сутки, у животных 1-ой группы в СК визуализировали пролиферативные мембраны в 50 % наблюдений. Мембраны простирались от области скле-ростом в контралатеральном направлении или к диску зрительного нерва. При этом отмечали выраженную их плотность и ригидность (рис. 6А). Подобную реакцию у животных 2-ой группы не отмечали ни в одном случае (рис. 6Б), в 3-ей группе - только в 16,7 % наблюдений, но сформированные мембраны были менее плотными, сохраняли подвижность и располагались только в передней трети СК (рис. 6В). Гистологические исследования выявили значительную разницу состояния тканей глаза между экспериментальными группами. У животных 1-ой группы нами отмечены выраженные воспалительные изменения хороидеи и сетчатки в виде их диффузного отека и присутствия в них (и в остатках пристеночно расположенной крови) большого количества клеток воспалительного ряда (рис. 7А).
В большинстве случаев при микроскопии тканей глаза животных 2-ой группы отмечена лишь незначительная инфильтрация цилиарного тела, сетчатки и хоро-идеи единичными лимфоцитами, что можно объяснить противовоспалительным действием интравитреально веденного Кеналога (рис. 7Б).
В тканях глаз животных 3-ей группы в отличие от 2-ой наблюдали несколько более выраженную инфильтрацию лимфоцитами хороидеи (рис. 7В).
Результаты световой микроскопии второй части эксперимента свидетельствуют о том, что интравитре-альное введение Кеналога оказывает более благоприятное действие на весь воспалительный процесс по сравнению с субтеноновым его введением.
Результаты анализа ЭРГ (табл. 2) на 1 -ые и 4-ые сутки после операции выявили достоверное снижение средней амплитуды В волны у животных всех 3-х экспериментальных групп: в пределах от 63,0+4,4 до 78,7+4,1% (р<0,05). В дальнейшем, во всех группах мы регистрировали нормализацию биоэлектрической активности сетчатки, но наиболее быстро восстанавливалось значение В волны во 2-ой опытной группе (после интравитреального введения Кеналога) : уже к 7 суткам после витрэктомии оно достигало исходной нормы. При этом, в 3-ей группе (субтеноновое введение препарата) исходных значений этот показатель достигал только к 15 суткам. У животных 1-ой группы (контроль) регистрировали наиболее значительное и длительное угнетение волны В, которое возвращалось к исходным данным только к 30 суткам наблюдения.
Полученные нами результаты электроретинографии коррелируют с результатами клинического и гистоло-
Табл. 2. Относительные показатели средней амплитуды волны В электро-ретинограммы (%) у животных опытных и контрольных групп в разные сроки второй части эксперимента
Период исследования
Группа 1 сутки 4 сутки 7 сутки 15 сутки 30 сутки
Группа 1 66,7+7,4* 56,9+4,8* 69,3+4,4* 78,6+6,4* 93,7+4,9
Группа 2 73,7+5,8 * 78,7+4,1* 96,8+4,9 94,2+6,7 108,8+3,5
Группа 3 63,0+4,4* 65,7+3,2* 86,7+2,7* 108,4+4,1 105,6+6,7
Интактный глаз 100+5,6 100+5,6 100+5,6 100+5,6 100+5,6
* достоверная разница (р<0,05) между данным значением и значением интактного глаза
Рис. 6. Передняя треть СК на 30 сутки после ВЭ и введения 0,2 мл аутокрови в СК (А), дополнительного введения 0,1 мл Кеналога в СК (Б), дополнительного субтенонового введения 0,5 мл Кеналога (В)
Рис. 7. Гистологическая картина тканей заднего сегмента глаза при изучении эффективности на 30 сутки. А и Б - в 1-ой экспериментальной группе, В - во 2-ой экспериментальной группе, Г - в 3-ей экспериментальной группе. Увеличение х 400.
гического исследования: угнетение биоэлектрической активности сетчатки соответствовало выраженности воспалительного процесса. Так, максимальное угнетение функции сетчатки и медленное ее восстановление, отмеченное нами у животных 1-ой контрольной группы, регистрировали на фоне наиболее выраженной воспалительной реакции. Менее выраженная депрессия В волны ЭРГ у животных 2 и 3 групп соответствовала менее выраженной реакции глаза на операционную травму.
Таким образом, различные методы исследования, примененные нами во 2-ой части эксперимента, показали, что введение Кеналога в СК авитреального глаза более эффективно (по сравнению с субтеноновой его инъекцией) ингибирует воспалительно-пролиферативный ответ на операционную травму. Наряду с этим, результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что введение Кеналога непосредственно в СК является не только эффективным, но и безопасным методом профилактики воспалительно-пролиферативного ответа после витрэктомии.
Выводы
1. Кеналог дозой 0,1 мл, при введении в стекловидную камеру, не оказывает побочного действия на
внутриглазные структуры и функцию витреального и авитреального глаза.
2. Интравитреальный путь введения Кеналога, по сравнению с субтеноновым, наиболее эффективно купирует послеоперационную воспалительно-пролифе-ративную реакцию.
Литература
1. Бызов А.Л. Физиология сетчатки: нейромедиаторы и электрогенез Клиническая физиология зрения. - М., 1993. - С. 12-26.
2. Егоров Е.А., Астахов Ю.С., Ставицкая Т.В. Офтальмофармакология. Руководство для врачей. - М., 2004. - С. 171-179.
3. Куликов А.Н. Экспериментальное изучение высокочистых жидких перфторор-ганических соединений при интравитреальном введении. - Дисс. канд. мед. наук - СПб., 1997. - С. 165.
4. Пасечникова Н.В., Зборовская А.В., Яковенко Т.А. Инфекционные задние увеиты. - Киев: 2005. - С. 38-40.
5. Сафонова А.Ф., Лининов В.В., Михайлов К.В. Поиск фармакологических средств для профилактики и ранней терапии нарушений, вызванных экстремальными факторами // Сб. науч тр. - Ленинград., 1986. - С. 38-41.
6. Серов В.В., Пауков В.С. Воспаление. - М., Медицина, 1995. - С. 39-170.
7. Тринус Ф.П., Клебанов Б.М., Ганджа И.М. Фармакологическая регуляция воспаления. - Киев, 1987. - С. 5-59.
8. Чурашов С.В. Экспериментальное обоснование возможности интравитреального применения высокочистых перфторполиэфиров, перфторпропана и их сочетания. - Дисс. канд. мед. наук - СПб., 1998. - С. 170.
9. Шамшинова А.М., Волков В.В. Функциональные методы исследования в офтальмологии. - М., Медицина, 1999. - С 415.
10. Шишкин М.М. Передняя пролиферативная витреоретинопатия (патогенез, лечение, профилактика). - Дисс. докт .мед. наук. - СПб., 2000 - С. 375.
11. Alfaro F, Liggett PE. Vitreoretinal surgery of the injured eye. -1999 - Р. 225-238.
12. Bonini-Filho MA, Jorge R, Barbosa JS. Intravitreal injection versus sub-tenons infusion of triamcinolone acetonide for refractory diabetic macular edema: a randomized clinical trial // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2005. - Vol. 46. - P. 3845-3849.
13. Campochiaro PA, Bryan JA, Conway BP, Jaccoma EH. Intravitreal chemotactic and mitigenic activity: implication of blood-retinal barrier breakdown // Arch. Ophthalmol. - 1986. - Vol. 104. - P. 1685-1687.
14. Challa JK, Gilies MC, Penfold PL, et al. Exudative macular degeneration and triamcinolone. 18 month follow up // Aust. NZ J. Ophthalmol. - 1998. - № 26. - Р. 277-288.
15. Charles S, Katz A, Wood B. Vitreous microsurgery. - 2002. - Р. 150-243.
16. Choi YJ, Oh IK, Oh JR, Huh K.. Intravitreal versus posterior subtenon injection of triancinolone acetonide for diabetic macular edema // Korean J. Ophthlmol. - 2006. - Vol. 20, № 4. - Р. 205-209.
17. Danis RP, Ciulla TA, Pratt LM, et al. Intravitreal triamcinolone acetonide in exudative age-related macular degeneration // Retina. - 2000. - № 20. - Р. 244-250.
18. Inoue M, Takeda K, Morita K, Yamada M, Tanigawara Y. Vitreous concentrations of triamcinolone accetonide in human eyes after intravitreal or subtenon injection // Am. J. Ophthalmol. - 2004. - Vol. 138, № 6. - Р. 1046-1048.
19. Jager RD, Aiello LP, Patel SC, et al. Rises of intravitreous injection: a comprehensive review // Retina. - 2004. - № 24. - P. 676-698.
20. Jonas JB, Kreissig I, Degenring RF. Intravitreal triamcinolone acetonide for pseudophakic cystoid macular edema // Am. J. Ophthalmol. - 2003. - №. 136. - P. 384-386.
21. Jonas JB, Kreissig I, Hugger P, et al. Intravitreal triamcinolone acetonide for exudative age related macular degeneration // Br. J. Ophthalmol. - 2003. - № 87. - P. 462-468.
22. Machemer R. Treatment of intraocular proliferarions with intravitreal steroids // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. - 1979. - Vol. 77. - P. 171-180.
23. Martidis A, Duker LS, Greenberg PB, et al. Intravitreal triamcinilone for re-fracrory diabetic macular edema // Ophthalmology. - 2002 - №. 109. - P. 920-927.
24. McCuen BW, Bessler M, Tano Y. The lask of toxicity of intravitreally administrated triamcinolone acetonide // Am. J. Ophthalmol. - 1981. - Vol. 91, №6. - P. 785-788.
25. Tano Y, Chandler D, Machemer R. Treatment of intraocular proliferation with intravitreal injection of triamcinolone acetonide // Am. J. Ophthalmol. - 1980. - №.90.
- P. 810-816.
26. Yeung CK, Kwok PC, Chiang WY, Pang CP. The Toxic and Stress Responses of Cultured Human Retinal Pigment Epithelium (ARPE19) and Human Glial Cells (SVG) in the Presence of Triamcinolone // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2003. - Vol. 44.
- P.5293-5300.
