CC BY
344
ОРГАНИЗАЦИЯ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
УДК 615.372.453.2.014.2
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВА ТВЕРДЫХ ДОЗИРОВАННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ С БИФИДОБАКТЕРИЯМИ
Е.И. Молохова1, Л.Г. Григорян1, М.И. Демешева2
1ГОУ ВПО Пермская государственная фармацевтическая академия Минздравсоцразвития России 2Филиал ФГУП "НПО "Микроген" Минздравсоцразвития России в г. Томск "НПО "Вирион"
E-mail : profmol @.nm.ru
EXPERIMENTAL JUSTIFICATION OF THE COMPOSITION OF SOLID DOSED FORMS WITH BIFIDOBACTERIA
E.I. Molokhova1, L.G. Grigoryan1, M.I. Demesheva2
1Perm State Pharmaceutical Academy 2"Virion" - Tomsk Branch of the Federal State Unitary Company "Microgen" Scientific Industrial Company for Immunobiological Medicines"
of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation
Проведен выбор вспомогательных веществ (лактозы и микрокристаллической целлюлозы разных марок) для промышленного производства порошков на основе бифидобактерий. По результатам анализа технологических свойств определен состав наполнителей, обеспечивающих получение дозированных порошков с удовлетворительными технологическими и биологическими свойствами.
Ключевые слова: дозированные порошки, бифидобактерии, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза.
There has been made a selection of auxiliary substances (lactose and microcrystalline cellulose of different brands) for industrial production on the basis of bifidobacteria. The analysis of technological properties has defined the composition of the excipients. These excipients allow producing dosed powders with satisfactory technological and biological properties.
Key words: dosed powders, bifidobacteria, lactose, microcrystalline cellulose.
Введение
Тенденция расширения сфер применения пробиотиков в различных областях медицины формирует потребность расширения линейки их лекарственных форм, в том числе и организации промышленного производства в виде дозированных порошков (саше) или капсул. В современной фармацевтической промышленности при производстве твердых дозированных форм в качестве наполнителей используются лактоза и микрокристаллическая целлюлоза [1, 3], широко представленные на отечественном рынке вспомогательных веществ различными сортами, отличающихся размерами частиц, структурой и функциональным назначением.
Цель работы: выбор наполнителей для дозированных порошков бифидобактерина, позволяющих получать лекарственные формы, обладающие высокой сыпучестью, насыпной плотностью и низкой гигроскопичностью.
Материал и методы
В работе использовали лиофилизированную биомассу производственного штамма Bifidobacterium bifidum N
1, полученную на базе отделения препаратов баткреио-терапии “Пермского НПО “Биомед”. В качестве наполнителей изучены 9 образцов лактозы фирмы Frisslad Foods Domo, рекомендуемых для использования в твердых дозированных формах (Lactochem Regular Powder, Lactochem Coarse Powder 60M. Lactochem crystals, Lactochem Fine Powder 200 M, Lactopress Anhydrous, Lactopress Granulated Lactopress Spray - dried 250, Lactopress Spray-dried 260. Lactopress Anhydrous 250), а также сорта микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) производства IRS Pharma : Vivapur 112, Vivapur 103, Vivapur 14, Heweten 101, Flocel 101, предназначенные для лучшей сыпучести и низкой влажности, Arbocel P 290, Arbocel A 300, Arbocel M 80, представляющие гранулированную
целлюлозу, а также Ргс«о1у БМСС Ш 90 Ргс«о1у БМСС 90 Ргс«о1у БМСС 50 - микроцеллюлоза, модифицированная коллоидным БЮ 2.
Возможность использования наполнителя в составе твердой дозированной лекарственной формы с бифидобактериями проводили комплексно по таким технологическим показателям, как сыпучесть, насыпная плотность, остаточная влажность и гигроскопичность [2]. Определение сыпучести проводили по массовой скорости истечения на приборе ВП-12А (Россия), насыпной плотности - по расчету отношения массы к занимаемому объему, остаточную влажность - по ФС 42-3874-99, гигроскопичность - гравиметричесим методом по влагопоглоще-нию в эксикаторе со 100%-й относительной влажностью воздуха. Для оценки биологических свойств полученных порошков использовали следующие параметры: количество жизнеспособных клеток (КОЕ) - методом инокуляции и инкубации десятикратных разведений бактериальной культуры и активность кислотообразования - тит-риметрическим методом. Статистическая обработка результатов проведена по требованиям ГФ 11-го издания.
Результаты и обсуждение
При анализе образцов наполнителей, результаты которых представлены в таблице 1 (лактоза) и таблице 2
Таблица 1
Технологические характеристики лактозы различных сортов
Наименование Сыпучесть, г/с Насыпная плотность, кг/м3 Прирост влагопогло-щения %, ч/з 24 ч Прирост влагопогло-щения %, ч/з 48 ч
Lactochem Regular Powder 2,07+0,11 1052,70+0,92 0,50+0,07 1,20+0,01
Lactochem Coarse Powder 60M 8,33+0,07 759,30+0,25 1,40+0,02 2,40+0,01
Lactochem crystals 4,00+0,25 800,00+0,11 1,30+0,05 1,30+0,04
Lactochem Fine Powder 200 M 1,76+0,15 1034,20+0,15 2,30+0,02 2,60+0,07
Lactopress Anhydrous 1,82+0,09 689,70+0,30 2,40+0,01 1,60+0,03
Lactopress Granulated 7,B2+0,31 555,60+1,20 1,10+0,05 1,60+0,02
Lactopress Spray-dried 250 5,08+0,13 705,80+0,17 1,00+0,07 1,40+0,15
Lactopress Spray-dried 260 7,69+0,25 681,20+0,25 1,60+0,01 2,20+0,03
Lactopress Anhydrous 250 2,76+0,08 779,50+0,31 2,70+0,13 3,30+0,02
Таблица 2
Технологические характеристики микрокристаллической целлюлозы разных марок
Наименование Сыпучесть, г/с Насыпная плотность, кг/м3 П %, ч/з 24 ч П %, ч/з 48 ч
Vivapur 112 1,99+0,02 434,80+0,20 7,30+0,02 9,70+0,01
Vivapur 103 1,79+0,01 517,40+0,30 7,10+0,01 9,00+0,02
Vivapur 14 3,85+0,01 461,5+0,20 7,20+0,01 9,80+0,07
Heweten 101 1,47+0,07 465,20+0,10 7,50+0,03 12,00+0,05
Flocel 101 1,69+0,03 472,40+0,09 8,10+0,02 9,80+0,10
Arbocel P 290 1,44+0,01 447,9+0,12 8,50+0,04 9,10+0,02
Arbocel A 300 4,29+0,03 405,40+0,11 8,20+0,05 8,50+0,02
Arbocel M 80 0,85+0,01 377,40+0,10 8,10+0,02 10,30+0,01
Prosolv SMCC ND 90 4,93+0,09 487,80+0,12 7,50+0,01 10,60+0,01
Prosolv SMCC 90 3,06+0,02 394,80+0,10 8,50+0,01 9,40+0,09
Prosolv SMCC 50 1,89+0,01 517,40+0,10 7,70+0,03 11,00+0,08
(МКЦ), установлено существенное влияние структуры на технологические свойства вспомогательных веществ.
Как видно из таблицы 1, образцы лактозы варьируют по показателям сыпучести от “плохой” для сортов Lactochem Fine Powder 200 M, Lactopress Anhydrous , “допустимой” - Lactochem Regular Powder, Lactopress Anhydrous 250 до “удовлетворительной “ для образцов Lactochem crystals, Lactopress Spray - dried 250 и - “хорошей” - Lactochem Coarse Powder 60M, Lactopress Granulated, Lactopress Spray-dried. Показатели насыпной плотности находятся в пределах от 681,20 до 1052,70 кг/м3. Высокие значения отмечены у образцов марок Lactochem (Lactochem Coarse Powder 60M, Lactochem crystals) (800,00 - 1052,70 кг/м3). Все марки лактозы обладают низкой гигроскопичностью, находящейся в пределах от 1,2 до 3,3% после экспозиции 48 ч.
Данные таблицы 2 показывают, что МКЦ марки Arbocel M 80 имеет “очень плохую” сыпучесть, Vivapur 103, Vivapur 112, Heweten 101, Flocel 101, Arbocel P 290, Prosolv SMCC 50 - “плохую” сыпучесть, Prosolv SMCC 90, Vivapur 14, Arbocel A 300, Prosolv SMCC ND 90 - “удовлетворительную”. Насыпная плотность изученных наполнителей находилась в пределах от 394,80 до 517,40, при этом наибольшее значение показателя отмечено у образцов МКЦ марок Vivapur 103 и Prosolv SMCC 50. Все марки МКЦ обладают достаточно высокой гигроскопичностью (в пределах от 7,1 до 8,5% через 24 ч и от 8,5 до 12,00% через 48 ч).
На следующем этапе работы были приготовлены дозированные порошки на основе бифидобактерий с использованием вышеперечисленных вспомогательных веществ в соотношении 1:2. В качестве антифрикционного вещества введен аэросил в концентрации 2%. Составы порошков представлены в таблице 3. У полученных порошков определены технологические свойства. В качестве контроля использована лиофи-лизированная биомасса бифидобактерий (биомасса IX).
При оценке показателя сыпучести у дозированных порошков с лактозой (рис. 1) установлено, что значительное увеличение сыпучести (в 2,5-3,5 раза) наблюдается в составах 2, 6, 7, 8 с использованием Lactochem Coarse Powder 60M, Lactopress Granulated, Lactopress Spray - dried 250, Lactopress Spray-dried 260. При введении в состав порошков лактозы марок - Lactochem Regular Powder, Lactochem Fine Powder 200 M, Lactopress Anhydrous, обладающих плохой сыпучестью, сыпучесть либо уменьшается (составы 1 и 4), либо остается на уровне контрольного образца (состав 5). Аналогичная тенденция выявле-
Таблица 3
Состав дозированных порошков с бифидобактериями с лактозой и МКЦ
Таблица 4
Прирост влагопоглощения дозированных порошков на основе бифидобактерий с лактозой и МКЦ
Состав Наименование Состав П %, ч/з 24 ч П %, ч/з 48 ч
серий 1 13,70+1,25 16,40+1,12
1 Lactochem Regular Powder 2 19,10+0,11 23,80+0,25
2 Lactochem Coarse Powder 60M 3 9,40+0,32 14,70+0,66
3 Lactochem crystals 4 7,30+0,14 15,40+0,30
4 Lactochem Fine Powder 200 M 5 9,60+0,08 14,80+0,22
5 Lactopress Anhydrous 6 8,8+0,17 13,20+0,20
6 Lactopress Granulated 7 11,30+0,09 15,60+0,18
7 Lactopress Spray - dried 250 8 9,20+0,31 14,60+0,15
8 Lactopress Spray-dried 260 9 10,10+0,02 15,00+0,09
9 Lactopress Anhydrous 250 10 10,00+0,59 15,00+0,34
10 Биомасса IX Vivapur 112 11 10,10+0,25 17,70+0,22
11 Vivapur 103 Аэросил 2 % 12 9,80+0,14 14,70+0,10
12 Vivapur 14 13 10,10+0,33 15,20+0,19
13 Heweten 101 14 13,00+1,13 16,80+1,45
14 Flocel 101 15 11,50+0,09 16,70+0,12
15 Arbocel P 290 16 10,20+0,05 15,20+0,24
16 Arbocel A 300 17 12,20+0,17 16,50+0,05
17 Arbocel M 80 18 9,80+0,45 17,90+0,01
18 Prosolv SMCC ND 90 19 10,30+0,08 18,60+1,33
19 Prosolv SMCC 90 20 12,20+0,16 17,70+0,19
20 Prosolv SMCC 50 Биомасса IX 28,71+0,21 46,27+1,52
4.83
4,17
3,53
2,94
2,86
0,9
1 .,4! ■ )
0,19 1
L’49 I I I I 1'38 ■ 1111а
Л'
Рис. 1. Сыпучесть дозированных порошков с лактозой, г/с
Рис. 2. Сыпучесть дозированных порошков с МКЦ, г/с
на и для дозированных порошков на базе МКЦ. Показатели сыпучести этих дозированных порошков представлены на рисунке 2. При введении сортов МКЦ, обладающих “плохой” сыпучестью составы дозированных порошков с бифидобактериями 11 (У1уяриг 103). 13 (^е1еп 101), 14 (Иосе1 80), 15 (АгЬосе1 Р 290), 20 (Рго8о1у БМСС 50) обладают сыпучестью, сравнимой с контролем. У образцов 12, 16, 17, 18, 19 с использованием У1уяриг 14, АгЬосе1 А 300, АгЬосе1 М 80, Рго8о1у БМСС ND 90, Рго8о1у БМСС 90 наблюдается увеличение сыпучести в 2-3 раза.
Значения насыпной плотности всех дозированных порошков, варьируют от 420 до 595 кг/м3 и характеризуется ростом по сравнению с контролем в 2 и более раза. При этом обычно существующая прямо пропорциональная связь показателей сыпучести и насыпной массы в данном случае отсутствует, что, вероятно, связано со свойствами лиофилизованной биомассы бифидобактерий.
Данные таблицы 4 показывают, что все марки лактозы и МКЦ уменьшают влагопоглощающую способность дозированных порошков по сравнению с контрольной биомассой. При этом прирост массы дозированных порошков на базе МКЦ сравним с образцами
на основе с лактозой. Учитывая адсорбционные свойства MKЦ, это позволяет предположить о формировании структуры порошков на ее основе, содержащего лиофи-лизат бифидобактерий, обладающего необходимыми технологическими свойствами.
Заключение
В результате комплексного анализа технологических параметров установлена целесообразность использования в составе порошков с бифидобактериями наполнителей, обладающих большим процентом крупной фракции: MKЦ марок Vivapur І4, Arbocel A 300, Prosolv SMCC ND 90 и лактозы марок Lactochem Coarse Powder 60M, Lactopress Spray-dried 260, Lactopress Granulated. Оценка биологических свойств и остаточная влажность порошков, полученных на их основе, полностью соответство-
вали требованиям нормативной документации (остаточная влажность не более 3,5%, активность кислотообразо-вания не менее 90 °Т, ^ КОЕ не менее 7).
Литература
1. Молохова Е.И., Григорян Л.Г. Влияние технологических параметров вспомогательных веществ на качество порошков с бифидобактериями // Вестн. Рос. ун-та дружбы народов. Сер. Медицина. - 2010 - № 4. - С. 357-360.
2. Молохова Е.И., Демешева М.И, Выбор рационального состава дозированных порошков с бифидобактериями // Актуальные вопросы вакцинно-сывороточного дела в 21 веке. - Пермь, 2003. - С. 286-288.
3. Сизяков С.Я., Алексеев К.В., Сульдин А.С. и др. Современные вспомогательные вещества в технологии прямого прессования // Фармация. - 2008. - № 4. - С. 52-56.
Поступила 05-04-2011
ВВ
