CC BY
202017, том 20, №3 УДК 616.281-008.55-085
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЕЗНИ
МЕНЬЕРА
Бойко Н. В.1, Киселев В. В.1, Помухин Д. В.2
Кафедра болезней уха, горла, носа, ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» Минздрава России, 344022, пер. Нахичеванский, 29
2НУЗ Дорожная клиническая больница на ст. Ростов-Главный ОАО «РЖД», Ростов-на-Дону, Российская Федерация
Для корреспонденции: Бойко Наталья Владимировна, доктор медицинских наук, профессор кафедры болезней уха, горла,
носа ФГБОУ ВО РостГМУ, e-mail: nvboiko@gmail.com
For correspondence: Natalia V. Boyko, Dr. Sci. Med., professor of ENT Department of Rostov State Medical University, e-mail: nvboiko@ gmail.com
Information about authors: Boiko N. V., http://orcid.org/0000-0002-1316-5061 Kiselev V. V., http://orcid.org/0000-0001-6008-4283 Pomuchin D. V., http://orcid.org/0000-0001-8276-8598
РЕЗЮМЕ
Болезнь Меньера (БМ) известна более 150 лет, однако многие вопросы ее этиологии и патогенеза остаются дискутабельными. Это объясняет противоречивость взглядов на стратегию и тактику ее лечения. Морфологическим субстратом БМ является эндолимфатический гидропс. Одним из путей поиска эффективных методов лечения БМ является испытание действия лекарственных препаратов на экспериментальных моделях эндолимфатического гидропса. В статье описаны авторские методы моделирования хронического эндолимфатического гидропса и действие кортикостероидов и антиоксидантов на его развитие.
Ключевые слова: болезнь Меньера, экспериментальный эндолимфатический гидропс, кортикостероиды, антиоксиданты.
EXPERIMENTAL SUBSTANTIATION OF THE DRUGS USE IN THE TREATMENT OF MENIERE'S DISEASE
Boiko N. V.1, Kiselev V. V.1, Pomuchin D. V.2
The department of diseases of the ear, throat, nose, «Rostov State Medical University» of the Ministry of Health of Russia, 344022, per. Nakhichevan, 29, Russian Federation
2Road Clinical Hospital at the station, Rostov-Main "Russian Railways", Rostov-on-Don, Russian Federation.
SUMMARY
Meniere's disease (MD) is known for more than 150 years, however, many issues of its etiology and pathogenesis remain controversial. This explains the contradictory views on the strategy and tactics of its treatment. Morphological substrate of MD is endolymphatic hydrops. One of the ways of searching for the effective methods of MD treatment is the trial of the drugs action in experimental endolymphatic hydrops. The article describes the author's methods of endolymphatic hydrops modeling and testing in those of corticosteroids and antioxidants.
Key words: Meniere's disease, experimental endolymphatic hydrops, corticosteroids, antioxidants.
Болезнь Меньера как самостоятельная нозологическая единица была описана более 150 лет назад, но до сегодняшнего дня многие вопросы ее этиопатогенеза остаются недостаточно изученными. Бесспорным является только анатомический субстрат - эндолимфатический гидропс (ЭГ), механизмы формирования которого также не полностью понятны.
Отсутствие стройной общепринятой теории патогенеза БМ объясняет противоречивость взглядов на стратегию и тактику ее лечения. Современные методы лечения БМ направлены, в основном, на контроль ее симптомов и улучшение качества
жизни больного. Целью лечения является уменьшение частоты и тяжести приступов головокружения, предотвращение постепенного снижения слуха и, по возможности, уменьшение интенсивности ушного шума. Следует, однако, отметить, что многие методы лечения БМ не имеют достаточной доказательной базы, удовлетворяющей современным требованиям [1]. Так, в список рекомендаций по-прежнему входят ограничение соли и прием диуретиков, хотя еще в 1986 году в ходе двойного слепого исследования было доказано, что диуретики не являются эффективным средством лечения БМ [2]. В последнем Кохрейновском обзоре [3]
также указано, что на сегодняшний день нет доказательств эффективности применения диуретиков при БМ. Несмотря на широкое применение бета-гистина и наличие многочисленных клинических исследований, доказывающих целесообразность использования этого препарата, Кохрейновский обзор 2016 года [4] подчеркивает необходимость дальнейших исследований по данному препарату.
В этих условиях особое значение приобретает моделирование эндолимфатического гидропса, которое позволяет не только изучать патогенетические механизмы заболевания, но и наглядно демонстрировать эффекты различных лекарственных препаратов на его течение.
Экспериментальные модели ЭГ делятся на острые (кратковременные) и хронические (стабильные). При кратковременном моделировании гидропс возникает во время воздействия и длится некоторое время после него, затем гистологические и функциональные изменения претерпевают обратное развитие [5]. Такие модели предназначены для изучения отдельных механизмов формирования гидропса, точнее, роли различных факторов в его возникновении. Так, в исследованиях с введением искусственной эн-долимфы в улитковый ход показано, что на электрическую активность улитки больше влияет скорость введения, а не объём вводимой жидкости [6]. В работах с введением геля в область верхушки улитки было продемонстрировано значение нарушения проходимости геликотре-мы для развития ЭГ [7]. При введении в лабиринт холерного эндотоксина [8] доказана роль нарушения работы натрий-калиевого насоса в патогенезе ЭГ.
Резюмируя обзор существующих моделей ЭГ, A.N. Salt, S.K. Plontke [5] делают вывод, что существует значительное количество клеток и анатомических образований, участвующих в поддержании гомеостаза ликворной системы лабиринта. Повреждение одного из этих элементов может привести к формированию эндолимфати-ческого гидропса. К сожалению, у современных исследований нет представления об интегрирующей все эти элементы системе. Учитывая, что ЭГ встречается при различных заболеваниях (отосклероз, аутоиммунные заболевания, врожденный сифилис) [9], учитывая многообразие морофологических и физиологических субстратов формирования эндолимфатического ги-дропса - его можно считать неспецифическим и, в значительной мере, универсальным ответом лабиринта на воздействие различных внешних факторов.
Цель работы. Обосновать в условиях эксперимента применение лекарственных препаратов при лечении болезни Меньера.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Модели хронического ЭГ, в большинстве своем, связаны с хирургической блокадой эндолим-фатического мешка. Они характеризуются длительным течением без тенденции к обратному развитию, выраженными дистрофическими изменениями спирального органа. Основная тенденция в использовании этих моделей - изучение влияния различных факторов на уже сформированный ги-дропс.
Особое место занимает моделирование преходящего ЭГ, соответствующего ранним этапам развития БМ.
Так, А.Н. Помухина, В.В. Киселев [10] предложили моделировать ЭГ путем кратковременного холодового воздействия на паравертебральную область. Охлаждение хлорэтилом шеи крыс в проекции позвоночной артерии в течение 10 секунд под эфирным наркозом вызывало у животных клиническую манифестацию приступа острой вестибулярной дисфункции. Гистологические исследования во всех случаях выявляли гидропические изменения во внутреннем ухе, которые выражались в отеке клеточных элементов лабиринта, деформации его перепончатых мембран, гиперемии сосудистой полоски. Через 3 недели после воздействия отмечалось исчезновение клинических и гистологических признаков ЭГ.
Недостатком этого способа моделирования гидропса было сравнительно быстрое его исчезновение, в то время как БМ относится к прогрессирующим заболеваниям, при которых происходит постепенное вовлечение в восходящий дегенеративный процесс проводящих путей и ядер вестибулярного и слухового анализаторов.
Для изменения течения экспериментального гидропса было использовано истощение факторов антиоксидантной защиты экспериментальных животных путем содержания их перед холодовым воздействием на высоколипидном рационе. Это позволило преодолеть быструю обратимость ги-дропса.
Известно, что крысы проявляют высокий уровень резистентности ко многим внешним воздействиям, что значительно затрудняет воспроизведение у них воспалительных, опухолевых и других патологических процессов. Трехнедельная липид-ная диета, истощая резервы антиоксидантной защиты организма, значительно снижает эту резистентность, облегчая воспроизведение различных заболеваний [11].
После трехнедельного содержания на высоко-липидной диете крысы были подвергнуты холодо-вому воздействию по описанной выше методике, результатом которого было появление у них характерных признаков вестибулярной дисфункции в виде манежных движений по кругу. Эта модель ЭГ
2017, том 20, №3
использована для изучения влияния преднизолона, а также антиоксидантов (витаминов Е и С) на формирование и течение патологического процесса во внутреннем ухе.
Для исследования действия лекарственных препаратов крысы были разделены на 3 группы. Животным 1 группы (9 беспородных белых крыс) в течение первых шести дней, тотчас после охлаждения паравертебральной области, внутрибрю-шинно вводили 3 мг преднизолона 1 раз в сутки. Животным 2 группы (9 беспородных белых крыс) в течение первых 6 дней, сразу после охлаждения паравертебральной области, в хвостовую вену вводили 0,5 мл 5 % раствора аскорбиновой кислоты и одновременно в мышцы бедра - 0,5 мл 10 % раствора токоферола ацетата. Третья группа животных (9 беспородных белых крыс) была контрольной.
Гистологические исследования височных костей, проводимые через 1, 2 и 3 недели после холо-дового воздействия (в конце каждого периода из эксперимента выводили животных, по 3 крысы из каждой группы), выявили наличие ЭГ у всех экспериментальных животных.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
У всех животных гидропические изменения приобрели пролонгированный характер. В течение первой недели отмечалось нарастание отека перепончатого лабиринта, избыточное скопление отечной жидкости вызывало выпячивание вестибулярной мембраны в просвет лестницы преддверия. Нарушения микроциркуляции проявлялись расширением сосудов, развитием стаза и признаками сладж-синдрома в просвете капилляров сосудистой полоски. Регистрировался внутриклеточный отек поддерживающих и рецепторных клеток.
В конце третьей недели сохранялись признаки ЭГ и отек поддерживающих клеток, отмечались дегенеративные изменения в виде пикноза и лизиса их ядер, регистрировались вакуолизация цитоплазмы и гибель отдельных поддерживающих клеток. Дегенеративно-дистрофические изменения приобретали восходящий характер. В спиральном ганглии уменьшение размеров ядер нейроцитов сочеталось с их пикнозом, уплотнением хроматина и появлением клеток-теней. Отмеченные изменения полностью соответствуют данным аутопсий лиц, страдавших при жизни болезнью Меньера.
У животных, получавших преднизолон, отмечалось уменьшение отека спирального органа. Пограничные клетки были отечны, увеличены в размере, в некоторых случаях их цитоплазма резко просветлялась. Вестибулярная мембрана была деформирована и выгибалась в просвет лестницы преддверия. Сосуды сосудистой полоски оставались полнокровными, с периваскулярным отеком. Обращала на себя внимание хорошая сохранность
ядер с четким, равномерно распределенным хроматином. Эти данные совпадают с результатами других экспериментальных [12] и клинических [13, 14] исследований.
Введение экспериментальным животным витаминов Е и С сразу после холодового воздействия и в последующие 6 суток вызывало резкое уменьшение отека спирального органа. Вследствие уменьшения отека контурировались средний и наружный туннели. Волосковые клетки хорошо дифференцировались, имели типичную мелкозернистую цитоплазму и хорошо окрашенные ядра. В спиральном ганглии изменения отсутствовали.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, медикаментозная реабилитация антиоксидантной системы уменьшала выраженность отечно-дистрофических изменений внутреннего уха при экспериментальном гидропсе. Использование преднизолона оказывало стабилизирующее влияние на структуру ядер, однако отечность клеточных элементов в большинстве случаев сохранялась. Возможно это объясняется большей адекватностью воздействия витаминов Е и С механизмам развития используемого метода моделирования экспериментального патологического процесса в лабиринте.
Финансирование. Работа не имеет финансовой поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Coelho D. H., Lalwani A. K. Medical management of Menieres disease. Laryngoscope. 2008;118:1099-1108. doi: 10.1097/mlg.0b013e31816927f0
2. Van Deelen G. W., Huizing E. H. Use of a diuretic (Dyazide) in the treatment of Meniere's disease. A double-blind cross-over placebo-controlled study. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec. 1986;48(5):287-92. doi: 10.1159/000275884
3. Thirlwall A. S, Kundu S: Diuretics for Méniere's disease or syndrome. Cochrane DatabaseSystRev:CD003599. doi: 10.1002/14651858. CD003599.pub2
4. Murdin L., Hussain K., Schilder A. G: Betahistine for symptoms of vertigo. Cochrane Database Syst Rev. (6):CD010696, 2016. doi: 10.1002/14651858.cd010696. pub2
5. Salt A. N., Plontke S. K. Endolymphatic hydrops: pathophysiology and experimental modelsKi Otolaryngol. Clin. N. Am. 2010;43:971-983. doi: 10.1016/j. otc.2010.05.007
6. Sirjani D. B., Salt A. N., Gill R. M., Hale S. A. The influence of transducer operating point on distortion generation in the cochlea. J. Acoust. Soc. Am. 2004;115:1219-1229. doi: 10.1121/1.1647479
7. Salt A. N., Broun D. J., Hartsock J. J., Plontke S. K. Displacements of the organ of Corti by gel injections into the cochlear apex. Hear. Res. 2009;250:63-75. doi: 10.1016/j.heares.2009.02.001
8. Lohuis P. J., Klis S. F., Klop W. M. van Emst M. G., Smoorenbueg G. F. Signs of endolymphatic hydrops after perilymphatic perfusion of the guinea pig cochlea with cholera toxin; a pharmacological model of acute endolymphatic hydrops. Hear.Res. 1999;137:103-113. doi: 10.1016/s0378-5955(99)00130-6
9. Cureoglu S., Monsanto da Costa R., Paparella M. M. Hystopathology of Meniere's Disease. Operative Techniques in Otolaryngology. 2016;27(6):194-204. doi: 10.1016/j.otot.2016.10.003
10. Помухина А. Н., Киселев В. В. Морфологическая характеристика экспериментального эн-долимфатического гидропса. Вестник оториноларингологии. 1989;5:30-35.
11. Колмакова Т. С., Смирнова О. Б., Белякова Е. И. Антиоксидантные свойства ликвора при дегенеративных заболеваниях мозга. Нейрохимия. 2010;27(1):47-52.
12. Ozer F., Unal O. F., Atas A., Tekin O., Sungur A., K. Ayas V., Evaluation of the effect of dexamethasone in experimentally induced endolymphatic hydrops in guinea pigs. American Journal of Otolaryngology-Head and Neck Medicine and Surgery. 2008;29:88-93. doi: 10.1016/j.amjoto.2007.02.005
13. Бойко Н. В., Колмакова Т. С. Содержание гормонов в крови при болезни Меньера. Российская оториноларингология. 2014;72(5):15-19.
14. Fishman J. M., Burgess C, Waddell A. Corticosteroids for the treatment of idiopathic acute vestibular dysfunction (vestibular neuritis). Cochrane Database Syst Rev. 2011;11(5).CD008607. doi: 10.1002/14651858.cd008607.
REFERENCES
1. Coelho D. H., Lalwani A. K. Medical management of Menieres disease. Laryngoscope. 2008;118:1099-1108. doi: 10.1097/ mlg.0b013e31816927f0
2. Van Deelen G. W., Huizing E. H. Use of a diuretic (Dyazide) in the treatment of Menière's disease. A double-blind cross-over placebo-controlled study. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec. 1986;48(5):287-92. doi: 10.1159/000275884
3. Thirlwall A. S, Kundu S: Diuretics for Ménière's disease or syndrome. Cochrane
DatabaseSystRev:CD003599. doi: 10.1002/14651858. CD003599.pub2
4. Murdin L., Hussain K., Schilder A. G: Betahistine for symptoms of vertigo. Cochrane Database Syst Rev. (6):CD010696, 2016. doi: 10.1002/14651858. cd010696.pub2
5. Salt A. N., Plontke S. K. Endolymphatic hydrops: pathophysiology and experimental modelsyu Otolaryngol. Clin. N. Am. 2010;43:971-983. doi: 10.1016/j.otc.2010.05.007
6. Sirjani D. B., Salt A. N., Gill R. M., Hale S. A. The influence of transducer operating point on distortion generation in the cochlea. J. Acoust. Soc. Am. 2004;115:1219-1229. doi: 10.1121/1.1647479
7. Salt A. N., Broun D. J., Hartsock J. J., Plontke S. K. Displacements of the organ of Corti by gel injections into the cochlear apex. Hear. Res. 2009;250:63-75. doi: 10.1016/j.heares.2009.02.001
8. Lohuis P. J., Klis S. F., Klop W. M. van Emst M. G., Smoorenbueg G. F. Signs of endolymphatic hydrops after perilymphatic perfusion of the guinea pig cochlea with cholera toxin; a pharmacological model of acute endolymphatic hydrops. Hear.Res. 1999;137:103-113. doi: 10.1016/s0378-5955(99)00130-6
9. Cureoglu S., Monsanto da Costa R., Paparella M. M. Hystopathology of Meniere's Disease. Operative Techniques in Otolaryngology. 2016;27(6):194-204. doi: 10.1016/j.otot.2016.10.003
10. Pomukhina A. N., Kiselev V. V. Morfologicheskaya kharakteristika eksperimental'nogo endolimfaticheskogo gidropsa. Vestnik otorinolaringologii. 1989;5:30-35. (In Russ).
11. Kolmakova T. S., Smirnova O. B., Belyakova E. I. Antioxidant properties of the cerebrospinal fluid in neurodegenerative diseases. Neirokhimiya. 2010;27(1):47-52. (In Russ).
12. Ozer F., Unal O. F., Atas A., Tekin O., Sungur A., K. Ayas V., Evaluation of the effect of dexamethasone in experimentally induced endolymphatic hydrops in guinea pigs. American Journal of Otolaryngology-Head and Neck Medicine and Surgery. 2008;29:88-93. doi: 10.1016/j.amjoto.2007.02.005
13. Boiko N. V., Kolmakova T. S. Blood hormone level in Meniere disease. Rossiiskaya otorinolaringologiya. 2014;72(5):15-19. (In Russ).
14. Fishman J. M., Burgess C, Waddell A. Corticosteroids for the treatment of idiopathic acute vestibular dysfunction (vestibular neuritis). Cochrane Database Syst Rev. 2011;11(5).CD008607. doi: 10.1002/14651858.cd008607
