CC BY
99
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ Удк:616.61-02:615.262.1
М.М. Батюшин1, Д.С. Цветков1, В.Г. Овсянников2, Л.А. Дударева3, В.П. Терентьев1, А.А. Галушкин1, А.С. Литвинов4
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ НПВП-НЕФРОПАТИИ: ПРОБЛЕМЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ
Ростовский государственный медицинский университет 'кафедра внутренних болезней №1, 2кафедра патологической физиологии: лаборатория экспериментальной нефрологии 3центральная научно-исследовательская лаборатория 4отделение нефрологии клиники Рост ГМУ
В обзоре представлены основные подходы к экспериментальному моделированию поражения почек нестероидными противовоспалительными средствами. Отражены патофизиологические пути развития хронического тубулоинтерстициального нефрита лекарственного генеза и перспективы возможной профилактики данного осложнения.
Ключевые слова: тубулоинтерстициальный нефрит, нестероидные противовоспалительные средства (НПВП), НПВП-нефропатия.
M.M. Batjushin1, D.S. Tsvetkov1, V.G. Ovsyannikov2, L.A. Dudareva3, V.P. Terentev1, A.A. Galushkin1, A.S. Litvinov4
EXPERIMENTAL MODELS OF NSAID - NEPHROPATHY: PROBLEMS AND PERSPECTIVES.
Rostov state medical university 'department of internal diseases №1, 2department of pathophysiology: laboratory of experimental nephrology 3central scientific laboratory
4department of nephrology, Rostov state medical university Hospital
In this review there are some methods of experimental models of NSAID-nephropathy, pathophysiologic mechanisms and pathways for a prophylaxis nephropathy, which induced nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID).
Key words: tubulointerstitial nephritis, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID), NSAID-nephropathy
Введение
Проблема поражения почек нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) остается чрезвычайно актуальной во всем мире.
Нефротоксичность при использовании анальге-тических микстур была выявлена более 50 лет тому назад после начала их употребления. Шведские патологи, изучая аутопсийный материал, выявили хроническую тубуло-интерстициальную нефропа-тию и ее взаимосвязь с длительным использованием обезболивающих препаратов [1]. Дальнейшие многочисленные эпидемиологические исследования [2-4] подтвердили нефротоксичность НПВП. Основываясь на этих исследованиях во многих странах были введены ограничения бесконтрольного употребления анальгетиков, что привело к значительному сокращению заболеваемости лекарственной нефропатией [5-6]. Для Российской Федерации лекарственная патология в настоящее время приобретает масштабы национальной трагедии, в связи отсутствием механизмов сдерживания применения этой группы лекарственных средств. Так, НПВП вызывают поражение почек примерно у 5-15% больных, а при наличии факторов риска нефротоксический эффект достигает 20% [7]. Лаврентьева Л.И. и др. показали, что в России препаратом-лидером среди НПВП по объему продаж является диклофенак (36,6%) [8]. По данным открытого многоцентрового контролируемого исследования проведенного Верткиным А.Л. и др., наиболее часто для оказания неотложной медицинской помощи использовались метамизол и диклофенак [9]. Батюшин М.М. и др. выявили, что патология мочевого осадка из общего числа изменений выявлена у лиц, принимающих эти препараты, в 30% случаев, а снижение почечной функции из общего числа изменений функции почек — в 17%. [10]
Существует достаточно высокий риск развития почечной дисфункции и конечной стадии заболевания почек при хроническом употреблении анальгетиков, в особенности комбинированных микстур, что подтверждено многочисленными эпидемиологическими исследованиями. Кроме того, употребление анальгетиков может влиять на прогресси-рование хронических заболеваний почек любой этиологии [11,12]. Однако до настоящего времени было невозможно четко определить, в каком случае употребление анальгетиков явилось причиной возникновения почечной болезни, а в каком — фактором, влияющим на прогрессию уже существующего заболевания почек. По мнению ряда исследователей, анальгетики являются триггером к уже имеющимся предрасполагающим состояниям повреждения почек, таким как гипертензия, хроническая боль, которые часто наблюдаются при хронической почечной дисфункции [13]. Существует ряд критических замечаний, обличающих ограниченность эпидемиологических исследований, в ходе которых выявляется, как правило, факт ассоциации, но не причинной взаимосвязи [14].
Для выяснения причинно-следственных связей, а так же уточнения механизмов развития, морфологических особенностей анальгетической и
НПВП-индуцированной нефропатии, разработки способов профилактики необходимо выполнение экспериментальных исследований с использованием лабораторных животных. Однако до настоящего времени нет единых подходов к моделированию нефропатии, вызванной применением НПВП и анальгетиков. Это может быть обусловлено сложностями ее экспериментального изучения, так как воспроизведение на животных в большинстве случаев сводилось к использованию больших доз лекарственных препаратов в короткие сроки, и поэтому, по сути, всегда приводило к развитию острого лекарственного нефрита, острого почечного повреждения. Некоторые ученые считают, что нет ни одного исследования, способного воспроизвести хроническую почечную недостаточность лекарственного генеза в лаборатории. Однако такие факторы риска, как боль острая или хроническая, воспаление, что часто наблюдается у пациентов, употребляющих анальгетики, не включались в экспериментальные модели, и возможно именно поэтому эти модели и являлись неадекватными. При классическом моделировании НПВП-нефропатии при введении per os лекарственных веществ обычно используют желудочный зонд или их растворяют в объеме воды, который животные потребляют в сутки. Необходимо помнить, что в сутки нельзя вводить более 2 мл на 100 г веса животного. Данные литературы относительно пути введения НПВП для воспроизведения нефропатии противоречивы. В ряде работ показано, что возможно введение препаратов внутримышечно или подкожно, как это осуществляется с диклофенаком.
Существенны и разногласия в отношении доз препаратов для лабораторных животных. Как следствие, хроническое введение в дозировках, превышающих терапевтические, вызывает и другие осложнения, например со стороны желудочно-кишечного тракта, которые могут препятствовать моделированию НПВП-индуцированному повреждению почек.
Моделирование НПВП нефропатии.
Роль повреждения ЖКТ
На первых этапах моделирования НПВП нефропатии использовали крыс Gunn мутантной линии животных с гипербилирубинемией, у которых с возрастом спонтанно развивался некроз почечных сосочков. Ведение ацетилсалициловой кислоты и других НПВП, но не фенацетина или ацета-минофена, усиливало спонтанное развитие некроза почечных сосочков у крыс данной линии [15]. Во многом патологические изменения функции почек включают: папиллярный некроз, нарушение концентрационной способности и вторичные изменения в корковом веществе, повреждения мозгового вещества [15]. Высокий удельный вес экстраре-нальных повреждений, обусловленных развившейся неспособности у крыс конъюгировать билирубин, не позволил использовать данную модель для изучения и лучшего понимания патогенеза анальге-тического и НПВП-индуцированного повреждения почек [16].
Несмотря на это, при моделировании патологических состояний, сопровождающихся повреждением печени, развитием цирроза, и гепаторе-нального синдрома, данные сведения могут быть полезными в понимании возможных компенсаторных реакций со стороны почек. Так в экспериментальном исследовании Marta Lopez-Parra et al. при моделировании цирроза печени с асцитом у крыс путем ингаляции четырехлористого углерода CCl4 показано, что в поддержании почечной функции главную роль играют простагландины, дериваты циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) в большей степени, чем ЦОГ-2, и введение НПВП неселективного действия сопровождается ухудшением почечной функции [17]. Тем более что большинство НПВП обладают гепатотоксичными свойствами. Проблема комбинированного повреждения печени и почек может существенно влиять на чистоту эксперимента и затруднять моделирование НПВП-нефропатии в хроническом опыте. Так Tomic Z., et al. показали, что повреждения печени развиваются при введении эквивалентной человеческой терапевтической дозы диклофенака крысам (8мг/ кг/день) в течение 28 дней интраперитонеально и 7 дней per os. Асцит, макроскопические и микроскопические изменений печени, отложение фибрина в других органах, встречалось чаще при использовании диклофенака per os, чем при интра-перитонеальном введении [18].
Противоречащие данные были получены Sanchez S. et al.: диклофенак в дозе 3 мг/кг 2 раза в сутки в течении 14 дней обладал хорошей переносимостью. Уровень АЛТ, АСТ оставался нормальным, однако наблюдалось незначительное повышение гамма-глютамил-трансферазы, гиперемия слизистой желудка, отечность слизистой тонкого кишечника, но гистологические исследования не проводились [19]. Детальные морфологические исследования показали, что при назначении диклофе-нака в дозе 0,95 мг/кг per os выявлялась балонная дегенерация гепатоцитов. Более выраженные изменения были выявлены в группах животных с дозой 9,5 мг/кг уже спустя 6 часов после введения — балонная дегенерация, через 24 часа — гепатоцел-люларный некроз с лимфоцитарной дегенерацией, восстановление повреждений происходило через 72 часа. Наблюдалось также повышение уровня АЛТ и АСТ [20]. Однако, другой группой ученых в сравниваемых дозировках 10 и 50 мг/кг биохимических маркеров гепатотоксичности не обнаружено [21].
Gblsen A. et al. выполнили работу по изучению токсических эффектов диклофенака у крыс линии Wistar: при внутримышечном введении в дозировках 150 мг/кг, 100 мг/кг, 50 мг/кг, напротив, выявлены значительные гистопатологические изменения в печени и почках, наиболее выраженные в группе с наибольшей дозировкой. Так был выявлен нефротоксический эффект, характеризующийся: тубулярной дегенерацией, некрозом эпителия канальцев, атрофией клубочков и канальцев, наличием эозинофилов в просвете канальца, ин-терстициальной мононуклеарной инфильтрацией, увеличением массы фиброзной ткани, гиперемией сосудов в интерстиции [22]. Указанные изменения
были более выражены при использовании дозы 150 мг/кг по сравнению с контрольной группой и группами с дозами 50 и 100 мг/кг.
Таким образом к моделированию НПВП-нефропатии на сегодняшний момент времени нет единого подхода. Особенностью при создании модели в условиях эксперимента является необходимость учитывать осложнения токсического воздействия на ЖКТ. Именно поэтому, наряду с морфологическим изучением ткани почек, целесообразно проводить исследования печени, определять уровень ферментов цитолиза, а также определять оптимальную дозировку препаратов, эквивалентную терапевтической, увеличивать время эксперимента, максимально приближая к реальным клиническим условиям развития НПВП-нефропатии.
Острая модель НПВП электролитного дисбаланса
Селективные и неселективные НПВП по разному оказывают влияние на экскрецию электролитов. Так, Harirforoosh S. и Jamali F. в 4-х дневном эксперименте получили изменения в содержании натрия и калия в моче у рофекоксиба в дозе 30 мг/кг, целекоксиба — 120 мг/кг, мелоксикама — 9 мг/кг, диклофенака — 30 мг/кг, флюрбипрофена — 125 мг/кг [23]. И только мелоксикам не вызывал изменений в электролитном составе.
Полученные данные, вероятно, объяснимы селективностью ингибирования ЦОГ, а также зависимостью от концентрации препаратов в плазме. Однако в последующем эксперименте Harirforoosh S. и Jamali F. уже при единственном назначении как селективных, так и неселективных препаратов наблюдаются нарушения экскреции К и Na [24]. Эти исследования свидетельствуют о том, что транзиторные нарушения экскреции электролитов могут являться первыми признаками почечной дисфункции и, вероятно, происходят из-за изменения интраренальной концентрации простагландинов. Скорее всего, адаптационные механизмы поддержания функции почек находятся в большей зависимости от экспрессии ЦОГ-2, нежели ЦОГ-1.
Модель с использованием комбинации препаратов
До настоящего времени не было фармако-эпи-демиологических исследований, оценивающих эффективность купирования боли той или иной комбинацией препаратов. Появлялись отдельные сообщения о большей анальгетической эффективности, например, комбинации ибупрофена с парацетамолом без усиления нефротоксичности. Однако по результатам экспериментальных исследований было показано, что при назначении комбинаций целекоксиба 20 или 30 мг/кг или мелок-сикама 0,9 или 1,35 мг/кг, ибупрофена 100 мг/кг и 200 мг/кг в комбинации с парацетомолом в дозе 100 мг/кг в течении 2-х недель анальгетический эффект оказался даже менее интенсивным, чем при монотерапии, а по мофрологическим данным не-фротоксичность усиливалась [25].
Модель почечного фиброза, интерстициального нефрита при односторонней перевязке мочеточника
При исследовании токсичности диклофенака в условиях обратимой обструкции мочеточников при внутримышечном введении в дозе 3 мг/кг в течение 2-х и 5-ти дней обструкции не выявили признаков ухудшения почечной функции [26]. Наоборот, на 14 сутки после снятия обструкции наблюдали тенденцию к улучшению почечной функции на стороне перевязки мочеточника по сравнению с группой с обструкцией, но без применения НПВП. Причем не было уменьшения СКФ по инулину, уровня ин-траренального кровотока. Функция канальцев, определяемая по уровням фракции экскреции натрия и концентрации натрия в моче, оставалась инде-ферентной. Сходные данные были получены в исследованиях Miyajima А. е1 а1. и Ozturk Н. е1 а1., в которых почечная функция была лучше при обструкции мочеточников при назначении НПВП, чем без НПВП [27,28]. Данные факты достаточно сложно объяснить, однако вероятнее всего НПВП в большей степени влияли на воспалительную реакцию в интер-стиции, которая развивалась в ответ на обструкцию. Возможно также, что механизмы компенсации, влияющие на интраренальный кровоток, в ответ на данный раздражитель реализуются не через активацию синтеза простагландинов, а наоборот, через активацию вазоконстрикторных факторов в ответ на повышение давления в канальцах (рефлекс на перерастяжение), в артериолах почек. Срок применения также не является адекватным — 2 и 5 дней, при измерении всех параметров на 14 сутки.
Модель нефролитиаза как часть
патофизиологического механизма развития НПВП нефропатии
Короткое время назначения НПВП в течение 10 дней не позволяет воспроизвести НПВП-нефропатию в эксперименте при приеме парацетамола в дозах 14,14 мг/кг и комбинации парацетамола с диклофенаком в дозе 15.7 мг/кг [29]. Не было выявлено микроскопических изменений в почках животных, однако при микроскопии осадка мочи наблюдалась повышенная экскреция оксалатов кальция и фосфатов, что может свидетельствовать о нарушениях функции почек и запуске повреждения митохондрий почки, не выявленных при световой микроскопии. Так, Byong С^, е1 а1. разработали модель нефролитиаза на основе применения целекоксиба в дозе 100 мг/кг в течении 4-х недель [30]. Наблюдалось появление кальцификации сосочков почки, повышение экскреции оксалатов и уровня экскреции гамма-глютамил-транспептидазы с мочой, свидетельствующей о повреждении канальцев. Одним из основных признаков анальгетической нефропа-тии, по данным компьютерной томографии, является кальцификация сосочков [2]. Чувствительность метода составляет 82%, специфичность — 100%.
Моделирование НПВП-нефропатии в условиях дегидратации
Дегидратация — один из ключевых факторов развития анальгетического папиллярного некроза в
эксперименте. Более высокая частота папиллярного некроза наблюдается в северной, более жаркой части Австралии, и частота увеличивается в летние месяцы, также подтверждая роль дегидратации в развитии анальгетической нефропатии [31]. В модели, разработанной Е^ай S., et а1., в условиях 6-ти дневной водной депривации с 3-х дневным введением диклофенака в дозе 15 мг/кг интрапери-тонеально развивалось острое почечное повреждение, характеризующееся 2-х кратным увеличением концентрации цистатина-Ц в плазме до 3 мг/л и креатинина до 1,3 мг/дл [32]. Примечательно, что у крыс со свободным доступом к воде назначение диклофенака в дозе до 60 мг/кг не вызывало изменений концентраций цистатина-Ц и креатинина. В результате появлялась выраженная вазоконстрик-ция с падением интраренального уровня кровотока по результатам доплерографического исследования, признаки канальцевого некроза. В целом данная модель целесообразна к применению, так по нашему мнению исход в хроническую почечную дисфункцию на фоне длительного употребления НПВП может являться результатом множественных коротких эпизодов тубулоинтерстициального нефрита, поэтому вероятно необходимо индуцировать несколько эпизодов в условиях дегидратации, с периодами времени, необходимыми для восстановления.
Таким образом, до настоящего времени не было разработано методик, четких критериев развития НПВП-нефропатии в эксперименте. Не обозначены также тонкие клинико-лабораторные показатели, необходимые для установления факта повреждения почек, потому как для развития тубуло-интерсти-циального нефрита с исходом в хроническую почечную недостаточность необходимо длительное время, а подобных исследований на лабораторных животных не проводилось. Поэтому, вероятно, целесообразно использовать маркеры почечного повреждения, которые в настоящее время широко применяются в нефрологии исходя из следующих соображений. Метаболиты циклооксигеназы играют важную роль в экскреции натрия, выбросе ренина и поддержании внутрипочечного кровотока [33]. Данное обстоятельство, возможно, приводит к соответствующим побочным действиям НПВП. В основе механизма действия всех НПВП-ингибирование ци-клооксигеназы, а следовательно и снижение синтеза простагландинов. Простагландины в почках обладают вазодилятирующим эффектом, что в случае их отсутствия обуславливает развитие ишемии и первичное поражение наиболее активных структур нефрона, а именно проксимального канальца. С другой стороны имеются свидетельства прямого токсического действия НПВП или их метаболитов на клетки канальца. Учитывая это, целесообразно и перспективно использовать маркеры ишемиче-ского повреждения, и также маркеры канальцевой дисфункции, которые в последнее время приобретают все большее значение в диагностике повреждения почек. К таким веществам, например, относят: К1М-1 - молекула почечного повреждения, NGAL -нейтрофильная желатинозная субстанция липока-лина, а также ИЛ-18. Многочисленные ферменты проксимального канальца так же являются специфичными для повреждения и дисфункции каналь-
цев: щелочная фосфотаза, лейцин аминопептидаза, гамма глюамилтрансфераза, альфа глюкозидаза, трелаза; дипептидил аминотрансфераза IV, и нейтральная аминопептидаза. Считается, что наиболее чувствительными ферментами повреждения канальцев являются ^ацетил-Ь^-глюкозоаминидаза и лейцинаминопептидаза, что необходимо учитывать, помимо рутинных методов, при моделировании и диагностике повреждения почек НПВП.
Перспективы
Скрининг генотоксичности в последние годы был проведен и для нескольких НПВП, в том числе диклофенака, ибупрофена, парацетомола с целью поиска возможных биомаркеров токсичности данной группы лекарственных средств [34]. Однако научных исследований в этой области недостаточно, что говорит о необходимости дальнейшего изучения этой проблемы, что несомненно будет полезно для понимания патологического процесса повреждения почек вследствие приема НПВП. Необходим поиск новых, более чувствительных биомаркеров с использованием протеомных технологий при НПВП-нефропатии.
Экспериментальные попытки улучшения почечной функции при НПВП-ассоциированном повреждении почек
1. Применение антиоксидантов
Используя модель острого повреждения почек ацетаминофеном (парацетамолом), неоднократно описанную ранее [35], Ilbey Y. et al. экспериментально доказали эффективность мелатонина в уменьшении почечного повреждения [36]. Авторы сделали вывод, что нефропротективные свойства мелатонина в данной модели объяснимы антиок-сидантной активностью и способностью ингибиро-вать перекисное окисление липидов (ПОЛ). Однако остается неясным, насколько активно ПОЛ происходит в хроническом эксперименте, с меньшей дозой парацетамола, будет ли в этом случае реали-зовываться антиоксидантное действие мелатонина. Известно, что парацетамол может индуцировать апоптоз в культуре клеток канальцев по каспазо-зависимому пути, вовлекая в процесс каспазы-9,3, что объясняет возможные механизмы нарушения функции почек, канальцевой дисфункции при хроническом употреблении. Есть ли химические взаимодействия между вводимым парацетамолом и мелатонином, образуют ли они метаболиты или более токсичные субстраты при введении в «одном шприце» остается неясным. Так же получен положительный эффект от применения витамина Е, C [35]. Однако в данных исследованиях доза препарата являлась высокотоксичной.
На модели НПВП-индуцированной почечной дисфункции в условиях водной депривации [32] было показано, что выраженная вазоконстрикция с падением интраренального уровня кровотока по результатам доплерографического исследования сопровождается выраженным канальцевым некрозом. Однако N-ацетилцистеин улучшал почечную функцию, вызывая вазодилятацию, уменьшая проявления оксидативного стресса путем ингибирования активных форм кислорода и, что важно, восстанавливая интраренальный уровень PGE2. Реализуется подобный благоприятный эффект, возможно, посред-
ством следующих механизмов: кофактором синтеза простагландинов из арахидоновой кислоты является глутатион, являясь донором электрона в процессе превращения PGG2 в PGH2, и, кроме того, кофактором PGE2 синтазы является NAC молекула-предшественник глутатиона. Вероятно, этим механизмом можно объяснить и редукцию реактивных форм кислорода. Однако остается открытым вопрос, касающийся изменений при оксидативном стрессе на фоне тяжелых гемодинамических нарушений при моделировании острого повреждения почек. Является ли данный механизм универсальным, влекущим за собой трансформацию в хроническое воспаление и фиброз почечной ткани. Воспроизведение таких эпизодов в сочетании с более легкой степенью водной деприва-ции может помочь в ответе на данный вопрос.
В целом применение антиоксидантов может быть полезно по следующим соображениям. ПОЛ является следствием типового патологического процесса-ишемии и также наблюдается в случае с парацетамолом. Оксидативный стресс при этом индуцирует активацию каспаз и процессы апоптоза. По такому механизму доказана нефротоксичность диклофенака с развитием фрагментации ДНК [37]. Повышенный уровень генерации активных форм кислорода также играет роль в развитии гепатоток-сичности [38]. Поэтому редукция активных форм кислорода может быть весьма действенным способом предотвращения развития повреждения почек.
2. Использование донаторов NO
Оказалось, что NO увеличивает активность ЦОГ-1, что ведет в к 7-ми кратному увеличению уровня PGE2. ЦОГ-2 также активируется посредством NO. Но при ингибировании выброса NO одновременно снижается и выброс простагландинов. Причем ингибиторы NO-синтазы не уменьшают активность ЦОГ. Следующие наблюдения также продемонстрировали, что NO может регулировать активность ЦОГ в экспериментальных моделях гидронефроза, сепсиса, острого воспаления и боли [39-40]. Исходя из особенностей регуляции активности ЦОГ был разработан новый подход и появился новый класс препаратов (COX-inhibiting NO donors CINODs) для лечения боли и воспаления как предполагают, с потенциально меньшей нефротоксичностью [41]. Полагают, что при наличии экзогенного NO ингибирование ЦОГ может иметь меньшие нефротоксичные эффекты, так как меньше будет нарушаться региональная почечная гемодинамика, что продемонстрировано в моделях почечной недостаточности [42].
На основе проанализированного материала можно сделать выводы о том, что результаты экспериментальных исследований по изучению повреждения почек НПВП противоречивы. Множество предложенных экспериментальных моделей повреждения почек НПВП часто не стандартизированы по виду применяемого веществ, пути введения, длительности, дозировке препарата. Разночтение имеется и в отношении лабораторных показателей повреждения почек НПВП, оптимальных для подопытных животных. Продолжается обсуждение в отношении типовых компенсаторных реакций на введение данных лекарственных веществ и возможных методов профилактики. Все это побуждает нас продолжить научные исследования НПВП-индуцированной не-фропатии в эксперименте.
ЛИТЕРАТУРА
1. Zollinger H.U. Chronische interstitielle Nephritis bei Abusus von phenacetin-haltigen Analgetika (Saridon usw) Schweiz. Med. Wschr. 1955;85:746-750.
2. Elseviers M.M., De Broe M.E. A long-term prospective controlled study of analgesic abuse in Belgium. Kidney Int. 1995;48(6):1912-1919.
3. Epstein M. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the continuum ofrenal dysfunction J. Hypertens Suppl. 2003;20(6):17-23.
4. Mackinnon B., Boulton-Jones M., McLaughlin K. Analgesic-associated nephropathy in the West of Scotland: a 12-year observational study. Nephrol. Dial. Transplant. 2003;18(9):1800-1805
5. Nanra R.S., Disney A.P.S., Excell L. Changes of patterns of renal failure in analgesic nephropathy following restriction of analgesic sales in Australia. Nephrol Dial Transplant. 1993; 7:708-709.
6. Michielsen P. In memoriam 'analgesic nephropathy' (circa 19722006). Nephrol Dial Transplant 2007;22:999-1001
7. Шилов Е., Андросова С. Лекарственные поражения почек. Врач. 2002;(6):47-49.
8. Лаврентьева Л.И., Хохлов А.Л., Шарова В.А. Анализ потребления нестероидных противовоспалительных препаратов. Клиническая геронтология. 2003;9(7): 46-50.
9. Верткин А.Л., Тополянский А.В., Гирель О.И. Сравнительная эффективность и безопасность нестероидных противовоспалительных препаратов на догоспитальном этапе. Лечащий врач. 2004;7:35-37.
10. Батюшин М.М., Мационис A.3., Повилайтите П.Е. и др. Кли-нико-морфологический анализ лекарственных поражений почек при терапии нестероидными противовоспалительными препаратами. Нефрология и диализ 2009;11(1):44-48.
11. Ibanez L., Morlans M., Vidal X. et al. Case-control study of regular analgesic and nonsteroidal anti-inflammatory use and end-stage renal disease. Kidney International. 2005;67:2393-2398.
12. Gooch K., Culleton B.F., Manns B.J. NSAID use and progression of chronic kidney disease Am. J. Med. 2007;120(3):280-287
13. Barrett B. J. Acetaminophen and adverse chronic renal outcomes : an appraisal of the epidemiologic evidence. American Journal of Kidney Diseases.1996;28(1):14-19.
14. Delzell E., Shapiro S. A review of epidemiologic studies of nonnarcotic analgesics and chronic renal disease. Medicine. 1998;77(2):102-121.
15. Axelsen R.A. Nephrotoxicity of mild of analgesic in the Gunn strain of rat. Br J Clin Pharmacol. 1980;10:309-312
16. Bach P. H., Hardy T.L. Relevance of animal models to analgesic-associated renal papillary necrosis in humans. Kidney International. 1985;28:605-613.
17. Lopez-Parra M, Claria J, Planaguma А et al. Cyclooxygenase-1 derived prostaglandins are involved in the maintenance of renal function in rats with cirrhosis and ascites. British Journal of Pharmacology. 2002;135:891-900
18. Tomic Z, Milijasevic B, Sabo A et al. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. Diclofenac and ketoprofen liver toxicity in rat. 2008;33(4):253-60.
19. Sanchez S, Alarcon De La Lastra C, Ortiz P et al. Gastrointestinal Tolerability of Metamizol, Acetaminophen, and Diclofenac in Subchronic Treatment in Rats. Digestive Diseases and Sciences. 2002;47(12):2791-2798
20. Chung H, Kim H, Jang K. et al. Comprehensive analysis of differential gene expression profiles on diclofenac-induced acute mouse liver injury and recovery. Toxicology Letters 2006;166:77-87.
21. Atchison C.R, Balakumaran A, West A. et al. Aging enhances susceptibility of diclofenac-treated rats to gastric ulceration, while attenuating enteropathyet. Dig Dis Sci. 2000;45(3):614-620.
22. Gulsen A, Gok^imen D, Alparslan S et al. Histopathologic Changes in Liver and Renal Tissues Induced by Different Doses of Diclofenac Sodium in Rats. Journal of Veterinary and Animal Sciences. 2003;27(5):1131-1140.
23. Harirforoosh S, Jamali F. Effect of nonsteroidal anti-inflammatory drugs with varying extent of COX-2-COX-1 selectivity on urinary sodium and potassium excretion in the rat. Can. J. Physiol. Pharmacol. 2005;83:85-90.
24. Harirforoosh S, Aghazadeh-Habashi A, Jamali F. Extent of renal effect of cyclo-oxygenase-2sekective inhibitirs is pharmacokinetic dependent Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology. 2006;33:917-924.
25. Kumar G, Hotaa D, Nahar Saikia U, et al. Evaluation of analgesic efficacy, gastrotoxicity and nephrotoxicity of fixed-dose combinations of nonselective, preferential and selective cyclooxgenase. Exp Toxicol Pathol. 2009;62(6):653-662
26. Hammad FT, Lubbad L. The effect of diclofenac sodium on renal function in reversible unilateral ureteric obstruction. Urol Res. 2011;39(5):351-356
27. Miyajima A, Ito K, Asano T et al. Does cyclooxygenase-2 inhibitor prevent renal tissue damage in unilateral ureteral obstruction? J Urol 2001;166:1124-1129
28. Ozturk H, Ozdemir E, Otcu S et al. Renal effects on a solitary kidney of specific inhibition of cyclooxygenease-2 after 24 h of complete ureteric obstruction in rats. Urol Res 2002;30:223-226
29. Zezi A. U., Abdu-Aguye I, Rafindadi A. H. et al. Comparative effect of paracetamol with paracetamol-diclofenac combination on the structural integrity of rat kidney during 10 days daily treatment Nig. Journ. Pharm. Sci. 2007;6(2):52-56.
30. Byong C.J., Min Y.P., Cheol K.B. et al. An animal model of calcium oxalate urolithiasis based on a cyclooxygenase 2 selective inhibitor Urol Res. 2005;33:453-459
31. Kincaid-Smith, P. Analgesic nephropathy in Australia. Contributions to Nephrology. 1979;16:57-64.
32. Efrati S, Berman S, Siman-Tov Y et al. N-acetylcysteine attenuates NSAID-induced rat renal failure by restoring intrarenal prostaglandin synthesis. Nephrol Dial Transplant. 2007;22:1873-1881.
33. Radi A. Pathophysiology of Cyclooxygenase Inhibition in Animal Models. Toxicol Pathol 2009;37:37-34.
34. Parolini M, Binelli A, Cogni D et al. Multi-biomarker approach for the evaluation of the cyto-genotoxicity of paracetamol on the zebra mussel (Dreissena polymorpha). Chemosphere. 2010;79(5):489-498.
35. Sener G, Sehirli O, Ayanog lu-Dulger G. Protective effects of melatonin, vitamin E and N-acetylcysteine against acetaminophen toxicity in mice: a comparative study. J Pineal Res. 2003;35:61-68.
36. Ilbey Y, Cekmen E, Somay F et al. Melatonin prevents acetaminophen-induced nephrotoxicity in rat. Int Urol Nephrol. 2009;41:695-702.
37. Hickey EJ, Raje RR, Reid VE et al. Diclofenac induced in vivo nephrotoxicity may involve oxidative stress- mediated massive genomic DNA fragmentation and apoptotic cell death. Free Radic Biol Med. 2001;31:139-152.
38. Jose M, Lechona G, Ponsodab X et al. Diclofenac induces apoptosis in hepatocytes by alteration of mitochondrial function and generation of ROS JovercBiochemical Pharmacology. 2003;66:2155-2167.
39. Salvemini D, Seibert K, Masferrer JL et al. Endogenous nitric oxide enhances prostaglandin production in a model of renal inflammation. J Clin Invest. 1994;93:1940-1947.
40. Virdis A, Colucci R, Fornai M et al. Cyclooxygenase-2 inhibition improves vascular endothelial dysfunction in a rat model of endotoxic shock: role of inducible nitric-oxide synthase and oxidative stress. J Pharmacol Exp Ther. 2005;312:945-953.
41. Cuzzocrea S, Salvemini D. Molecular mechanisms involved in the reciprocal regulation of cyclooxygenase and nitric oxide synthase enzymes Kidney International. 2007;71:290-297
42. Muscara MN, Wallace JL. COX-inhibiting nitric oxide donors (CINODs): potential benefits on cardiovascular and renal function. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem. 2006;4:155-164.
