CC BY
89
УДК 615.276.3,454.2.014.47.015.3
Л.М. Макарова, Д.В. Компанцев, А.П. Кузнецов, Е.В. Компанцева
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТИ СОВМЕСТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ДИКЛОФЕНАКА С ГЛЮКОЗАМИНА ГИДРОХЛОРИДОМ
Пятигорская государственная фармацевтическая академия Росздрава, г. Пятигорск
/
Диклофенак (ортофен, вольтарен) — лекарственное средство группы нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВС), которое широко применяется в медицинской практике [1].
Среди осложнений, обусловленных приемом НПВС, в том числе и диклофенака, основное место занимают эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта [6]. Лечение и профилактика этих поражений предполагает длительный прием блокаторов протонного насоса или синтетических аналогов простагландинов (мизопро-стола), которые назначают одновременно с НПВС. Одним из перспективных направлений профилактики гастропатии при применении данной группы лекарственных средств является назначение препаратов природного происхождения, таких, например, как глюкозамин [4, 7]. Это объясняется тем, что в состав слизистой оболочки желудка (СОЖ) входят нейтральные и кислые мукополисахариды и гликопроте-иды, в том числе и глюкозамин. Предположение о том, что глюкозамин способен подавлять активность про-теолитических ферментов и влиять на образование факторов, стимулирующих процессы регенерации, послужило обоснованием фармакологической коррекции данным аминосахаром ульцерогенезе, вызванного диклофенаком.
Кроме того, работами И.А. Зупанца показано, что использование диклофенака в сочетании с глюкоза-мином позволяет снизить дозы данного НПВС в 2-2,7 раза при сохранении выраженной антиэкссудатив-ной активности [3]. Основываясь на том, что диклофенак как НПВС является в настоящее время востребованным лекарственным средством и не оказывает деградирующего влияния на соединительную ткань сустава (в отличие от индометацина и ряда других НПВС [3]), мы посчитали возможным создание нового лекарственного препарата в виде ректальной формы, содержащей диклофенак и глюкозамина гидрохлорид [5].
Следует отметить, выбор в качестве лекарственной формы именно суппозиториев связано с тем, что при ректальном пути введения практически минуется система воротной вены, что обуславливает высокую биодоступность лекарственных средств [10].
Целью настоящего исследования является экспериментальное изучение целесообразности включения в суппозитории, содержащие диклофенак, глюкоза-мина гидрохлорида.
Резюме
Проведено сравнительное изучение противовоспалительной активности суппозиториев диклофенака с глюкозамина гидрохлоридом. Установлено, что введение в суппозитории глюкозамина гидрохлорида потенцирует противовоспалительную активность диклофенака и существенным образом снижает раздражающее действие диклофенака на слизистую оболочку толстого кишечника.
L.M. Makarova, D.V. Kompancev, А.Р. Kuznecov, E.V. Kompanceva
EXPERIMENTAL STADYING OF EXPEDIENCY OF JOINT APPLICATION DICLOPHENAC WITH GLUCO-SAMIN HYDROCHLORID
Pyatigorsk State Pharmaceutical academy, Pyatigorsk Summary
It is organised comparative stading antiinflammation ativities suppositories diclophenac with glucosamin hydro-chlorid. It is installed that in whitness of glucosamine hydrochloride antiinflammation ativities of suppositories at reduction of the dose diclophenac in two times (25 mg) don,t abate to efficiency to average therapeutic dose diclophenac the 50 mg, herewith practically does not exist the irritating action on slimy shell of the made someone look large bowels.
Материалы и методы
Для сравнительного изучения эффективности применения глюкозамина с диклофенаком были приготовлены суппозитории следующего состава: Состав на 1 суппозиторий Пропись
1 2 3
Глюкозамин гидрохлорид, г 0,50 0,50 Диклофенак, г 0,05 0,025
Лецитин соевый, г 0,06 0,06 0,06
Твердый жир, г до 2 до 2 до 2
Противовоспалительную и ранозаживляющую активность комбинаций глюкозамина и диклофенака изучали на крысах-самцах линии "Вистар" (т=200,0±10,0 г). В эксперименте использовали животных одной возрастной группы (6 мес.). В каждой группе находилось по 6 животных. Методом случайной выборки формировали 4 группы лабораторных животных:
1 группа — животные контрольной группы, у которых моделировали патологический процесс, но лекарственное воздействие не осуществлялось, животные получали суппозитории плацебо (пропись 3);
2 группа — животные, у которых моделировали патологию и вводили суппозитории, приготовленные по прописи 1 (в дозе 12,5 мг/кг в пересчете на диклофе-нак);
3 группа — животные, у которых моделировали патологию и вводили суппозитории, приготовленные по прописи 2 (в дозе 6,3 мг/кг в пересчете на диклофе-нак);
4 группа — животные, у которых моделировали патологию и вводили препарат сравнения "Ортофен, суппозитории ректальные" по 0,05 г производства объединения "Мосхимфармпрепараты" (в дозе 12,5 мг/кг в пересчете на диклофенак).
Объекты исследования вводили ректально в фиксированное время суток (10-1100) терапевтически, т.е. после моделирования патологии, в виде подогретой до 37°С суппозиторной массы, в течение 7 дней. Масса вводимых суппозиториев во всех группах составляла 0,5 г на 1 кг массы экспериментальных животных. Количество глюкозамина гидрохлорида, содержащегося в суппозиториях, приготовленных согласно прописям 1 и 2, было идентичным и составляло при введении животным 125 мг/кг. Для оценки влияния объектов исследования на процесс воспаления использовали метод "ватная гранулема", на процесс регенерации — метод "линейная кожная рана" [9,10].
Для обработки результатов экспериментов использовали статистические методы с нахождением средней арифметической (М), средней ошибки средней арифметической (ш) и вероятности ошибки по таблицам Стьюдента. Достоверность различий двух совокупно-'стей оценивали по критерию Стьюдента [9].
Результаты и обсуждение
Установлено, что все исследуемые суппозитории, содержащие диклофенак, обладают способностью препятствовать развитию экссудативной фазы воспаления (таблица). Но антиэкссудативный эффект при применении суппозиториев, содержащих кроме дик-лофенака также и глюкозамина гидрохлорид, существенным образом был выше, чем при использовании суппозиториев "Ортофен" (таблица), т.е. проведенное исследование противовоспалительной активности свидетельствует, что использование глюкозамина гидрохлорида в суппозиториях, содержащих диклофенак, повышает эффективность монотерапии данным НПВС. Так, применение суппозиториев дикло-фенака в обеих исследуемых дозах (6,3 и 12,5 мг/кг) достоверно снижает процесс экссудации по сравнению с суппозиториями диклофенака производства "Мосхимфармпрепараты" на 20,1 и 17,3% соответственно.
Многочисленными исследованиями установлено, что тканевые изменения, сопровождающиеся развитием экспериментальных гранулем, во многом напоминают аналогичные процессы в соединительной ткани, характерные для ревматоидного артрита и других хронических воспалительных заболеваний. Поэтому наблюдается хорошая корреляция между противовос-
Количество образовавшегося экссудата, грануляционной ткани и прочность рубца после имплантации ватного шарика
Исследуемые группы Экссудация, мг Грануляционная ткань, мг Прочность рубца, у.е.
Группа 1 538,016,16 523,016,16 283,0116,5
Группа 2 163,5110,12*** 148,5110,12*** 402,5128,6***
Группа 3 169,2114,41*** 154,2114,41* 474,0135,2***
Группа 4 204,6+4,18* 189,614,18* 323,0118,7
Примечания. Значения статистически значимы (р<0,05) по сравнению: * — с контрольной группой, ** — с группой животных, которым вводили суппозитории "Ортофен".
палительной активностью в эксперименте на моделях гранулем и клинической эффективностью лекарственных средств при заболеваниях соединительной ткани. Количество грануляционной ткани, образующейся после имплантации стерильного шарика, является прямым критерием эффективности противовоспалительных средств, особенно для оценки эффективности средств при лечении ревматических и системных заболеваний соединительной ткани [8, 10]. Поэтому представляло большой интерес оценить влияние суппозиториев, содержащих глюкозамина гидрохлорид и диклофенак, на пролиферацию.
Опытным путем установлено, что введение суппозиториев, содержащих диклофенак в дозе 12,5 мг/кг и глюкозамина гидрохлорид (пропись 1), существенным образом ограничивает пролиферативный компонент воспаления, а их угнетающее влияние на образование экспериментальных гранулем превосходит применение суппозиториев "Ортофен" в дозе 12,5 мг/кг в пересчете на диклофенак.
Введение суппозиториев, изготовленных по прописи 2, оказывает сопоставимое влияние на проли-феративную стадию воспаления, что и введение суппозиториев, приготовленных по прописи 1. Таким образом, введение в суппозитории глюкозамина гидрохлорида позволяет снизить терапевтическую дозу диклофенака с 12,5 (пропись 1) до 6,3 мг/кг (пропись 2).
При сравнительном анализе влияния суппозиториев на пролиферативную стадию воспаления выявлено, что при ректальном введении диклофенака в дозе 12,5 мг/кг с глюкозамина гидрохлоридом угнетение пролиферативной фазы воспаления происходит быстрее на 21,8% относительно суппозиториев производства "Мосхимфармпрепараты", а при совместном применении исследуемого НПВС в дозе 6,3 мг/кг с глюкозамина гидрохлоридом — на 18,7% (таблица).
Таким образом, проведенное исследование свидетельствует, что суппозитории, содержащие глюкозамина гидрохлорид, оказывают лимитирующие влияние как на процесс экссудации, так и на процесс пролиферации, а их противовоспалительное действие превосходит таковое суппозиториев "Ортофен".
При сопоставлении ранозаживляющего эффекта исследуемых суппозиториев выявлено (таблица), что при применении лекарственных форм, содержащих кроме диклофенака и глюкозамина гидрохлорид, происходит значимое увеличение сращения раны на 42,2 и 67,5% соответственно при введении прописи 1 и 2. Следует отметить, что использование препарата срав-
нения "Ортофен" не оказывает статистически значимого влияние на процесс регенерации линейной кожной раны (таблица).
При изучении влияния курсового введения суппозиториев "Ортофен" на состояние слизистой оболочки толстого кишечника установлено их раздражающее действие на слизистую: наблюдалась отечность, гиперемия, точечные кровоизлияния (5,2 см2). Введение в суппозитории с диклофенаком (пропись 1) глюкозамина гидрохлорида ограничивает повреждающее действие исследуемого НПВС на слизистую оболочку толстого кишечника (количество кровоизлияний 2,1 см2). Применение суппозиториев, содержащих диклофенак в дозе в 2 раза меньше, чем в суппозиториях "Ортофен" и в суппозиториях, изготовленных по прописи 1, не приводит к существенным повреждением слизистой оболочки толстого кишечника - состояние слизистой оболочки было сопоставимо с состоянием слизистой контрольной группы животных.
Выводы
Применение суппозиториев, содержащих диклофенак и глюкозамина гидрохлорид, оказывает более выраженный противовоспалительный эффект, чем лекарственный препарат "Ортофен, суппозитории ректальные" по 0,05 г производства "Мосхимфармп-репараты".
Применение суппозиториев, содержащих глюкозамина гидрохлорид и диклофенак в дозе 6,3 мг/кг, не уступает по выраженности антиэкссудативного и антипролиферативного действия лекарственному препарату "Ортофен, суппозитории ректальные" по 0,05 г в дозе 12,5 мг/кг, а по ранозаживляющему действию превосходит ее.
Введение в суппозитории, содержащие диклофенак, глюкозамина гидрохлорида позволяет уменьшить раздражающее действие диклофенака на слизистую оболочку толстого кишечника.
Литература
1. Алексеева Л.И. Фармакотерапия: Современные возможности терапии остеоартроза // Фармац. вестн. 2002. Т.268. №29. С. 12-14.
2. Головкин В. А. // Врачебное дело. 1987. №11. С. 85-89.
3. Зупанец И.А., Дроговоз С.М., Бездетко Н.В. // Фармакология и токсикология. 1991. Т.54. №2. С. 61-63.
4. Зупанец И.А., Бездетко Н.В., Речкиман И.Э. и др. // Гастроэнтерология. 1991. Вып.23. С. 50-54.
5. Кузнецов А.П. Обоснование состава и стандартизация ректальных лекарственных препаратов, содержащих диклофенак и глюкозамина гидрохлорид: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Пятигорск, 2005. 24 с.
6. Левицкий Е.Л. // Аптека. 1998. № 23 (144). С. 3.
7. ОболенцеваТ.В., Ходжай Я. И., Ларьяновская Ю.Б. // Бюл. эксперим. биол. и мед. 1974. Т.77. №3. С. 39-41.
8. Окороков, А.Н. Лечение болезней внутренних органов: Практ. рук-во: Т.2. Минск: Выш. шк. "Бел-медкнига", 1996.596 с.
9. Рук-во по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000. 398 с.
10. Тринус Ф.П., Клебанов Б.М., Кандратюк В.И и др.: Метод, рек. по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ. М., 1983.253 с.
□ □□
