CC BY
102
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ... 1 61
С.М. Адекенов1, С.Н. Шин2, B.C. Шнаукшта, К.К. Байзакова ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ПРЕПАРАТА «АРГЛАБИН»
1А0 «Международный научно-производственный холдинг «Фитохимия», Караганда, Республика Казахстан 2Испытательный Центр РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники» МЗ PK, г. Алматы, Республика Казахстан
Контактная информация
Адекенов Сергазы Мынжасарович, академик Национальной академии наук Республики Казахстан, д. хим. н., профессор, председатель правления АО «Международный научно-производственный холдинг «Фитохимия» адрес: 100009, Республика Казахстан, г. Караганда, ул. М. Газалиева, 4; тел. +7(7212)43-31-27 e-mail: arglabin@phYto.kz; arglabin@phvto.kz
Статья поступила 20.02.2014, принята к печати 08.09.2014.
Резюме
Экспериментально изучена безопасность противоопухолевого препарата «Арглабин» при повышенной дозе. В результате исследования доказано, что препарат «Арглабин» относится к III классу токсичности - умеренно токсичные препараты, не вызывает глубоких ультраструктурных изменений внутренних органов гематологии в дозах, ниже эквивалентной 500 мг/м для человека. Установлено, что клиническая доза препарата «Арглабин» для человека может быть повышена до 450 мг/м2 и в клинической практике препарат должен применяться только внутривенно капельно.
Ключевые слова: противоопухолевый препарат «Арглабин», арглабин - сесквитерпеновый лактон, оптимальная клиническая доза, переносимость, безопасность.
S.M. Adekenov1, S.N. Shin2, V.S. Shnaukshta2, K.K. Baizakova2 EXPERIMENTAL STUDYING OF SAFETY OF ANTITUMOR DRUG «ARGLABIN»
1JSC "International research and production holding "Phytochemistry", Karaganda, Republic of Kazakhstan 2National center for medicines, medical devices and medical equipment expertise MH RK, Almaty, Republic of Kazakhstan
Abstract
The safety of antitumor drug "Arglabin" at overdose has been experimentally studied. As a result of research has been proved that drug "Arglabin" belongs to III class toxicity - moderately toxic drugs, does not cause deep ultrastructural changes in internals of haematology in doses, below equivalent 500 mg/m2 for person. It has been determined that
the clinical dose of drug "Arglabin" for person can be increased to 450 mg/m only intravenously and drop by drop.
and in clinical practice should be applied
Key words: antitumor drug "Arglabin", arglabin - sesquiterpene lactone, optimum clinical dose, tolerance, safety.
Введение
На современном этапе развития медицины приоритетными задачами практической онкологии являются поиск и разработка новых противоопухолевых препаратов, а также совершенствование лекарственных форм уже известных препаратов. Имеющиеся на рынке синтетические противоопухолевые препараты, различные по структуре и механизмам действия, оказывают значительное токсическое действие на организм в целом. С учетом данных явлений в последние десятилетия разрабатываются новые противоопухолевые препараты растительного происхождения, которые одновременно обладали бы специфической направленностью и низкой токсичностью [8]. Преимуществом фитопрепаратов является также более выраженная адаптиро-ванность к метаболическим системам организма и большая терапевтическая широта действия [13; 73].
Одной из перспективных разработок в этой области является оригинальный противоопухолевый препарат «Арглабин», разработанный в Международном научно-производственном холдинге «Фитохимия» [4-7; 10; 11; 22; 49; 51; 65; 66]. Препарат «Арглабин» получен на основе одноименного сесквитерпенового у-лактона, выделенного из эндемичного для флоры Казахстана полыни гладкой
Artemisia glabella Kar. et Kir. [72]. Установлено его противоопухолевое и радиосенсибилизирующее действие. Являясь ингибитором фарнезил-протеин-трансферазы, препарат препятствует присоединению фарнезиловой группы к клеточным белкам, что приводит к нарушению пренилирования продукта онкогена Ras, дефарнезилированию Ras-онкогена с последующим апоптозом опухолевой клетки [23-25; 69; 70]. Препарат угнетает рост опухолевых клеток за счет прерывания митотического сигнала к делению клеток [9; 73]. Препарат обладает противовоспалительным и иммуномодулирую-щим действием [3; 31; 35; 36; 38; 45], антимикробной, антвирусной и антигрибковой активностью [14; 41; 42; 52]. Выявлено, что препарат эффективен при лечении рака молочной железы [21; 26; 33; 34; 37; 54; 56-58], рака шейки матки [1; 2; 62], первичного рака печени [45-47], рака легких и яичников [17], глиоме [43] и других опухолях [50; 60; 61; 63; 67; 68; 71]. Препарат применяют как в монотерапии, так и в сочетании с химиотерапевтическими средствами и лучевой терапией [12; 15-19; 27; 28; 30; 33; 34; 39; 40; 44; 48; 55; 59].
Цель работы - экспериментальное обоснование максимально переносимой клинической дозы препарата «Арглабин» в условиях острого и хронического эксперимента.
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ...
Задачи исследования
В остром и хроническом эксперименте определить максимально переносимую и непереносимую дозу препарата «Арглабин» на различных видах животных.
Описать проявление токсического действия препарата «Арглабин» в зависимости от дозы.
Подтвердить в эксперименте максимально переносимую дозу препарата «Арглабин» для применения в клинике.
Материалы и методы
Эксперименты проводились на белых беспородных крысах (массой 160-200 г) и белых беспородных мышах (массой 18-23 г). Животные использовались обоего пола (самцы и самки).
При исследовании безопасности при однократном введении (острой токсичности) препарат «Арглабин» вводили внутрибрюшинно, в виде водного раствора в первоначальной дозе мышам - 150 мг/кг, крысам - 180 мг/кг. Критериями оценки острой токсичности служили: наблюдение за состоянием и поведением животных в течение 6 ч после введения и в последующие дни ежедневно; определение массы тела 1 раз в неделю; число павших животных и сроки их гибели [20; 29; 32; 53; 64]. Продолжительность наблюдения составила 2 недели. Определяли ЛД50. Полученные данные обрабатывали методами математической статистики с использованием прикладной программы Microsoft Excel и вычислением средней арифметической, средней квадратической ошибки и достоверности различия средних (Р).
Безопасность при многократном введении (хроническая токсичность) изучали при введении препарата «Арглабин» в возрастающих дозах (400 мг/м2, 500 мг/м2, 550 мг/м2). Расчет вводимых доз проводили с учетом межвидового коэффициента. Испытуемый образец вводили экспериментальным животным в виде водного раствора, ежедневно, внутрибрюшинно. Продолжительность курса введения - 60 дней. Определяли максимальную переносимую дозу для последующего внедрения в медицинскую практику.
Критериями оценки данного исследования являлись: ежедневные наблюдения за состоянием и поведением животных; определение массы тела их 1 раз в неделю; число павших и сроки гибели; макроскопические изменения внутренних органов у павших животных. Продолжительность наблюдения - 60 дней. После окончания хронического эксперимента проводили эвтаназию передозировкой эфира для проведения патоморфологического исследования внутренних органов. В периферической крови определяли содержание гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, моноцитов, гранулоцитов, тромбоцитов с помощью гематологического анализатора Abacus junior vet (Diatron, Австрия).
Результаты и обсуждение
Исследовали острую токсичность при внут-рибрюшинном введении - на обоих видах лабораторных животных возникали токсикологические явления через 1-2 мин после введения высоких доз, проявлялись в виде судорог, имеющих тенденцию к генерализации процесса, учащению дыхания, носового кровотечения, заканчивающихся остановкой дыхания и гибелью животного.
ЛД50 препарата «Арглабин» составила 235 мг/кг (мыши) и 224 мг/кг (крысы). По литературным данным, этот показатель в условиях внутри-брюшинного введения мышам колеблется в пределах 190-220 мг/кг. Полученные экспериментальным путем параметры острой токсичности препарата «Арглабин» сопоставимы с литературными данными. По литературным данным ЛД50 препарата «Арглабин» при исследовании на крысах составляет 280-310 мг/кг, то есть исследуемая нами субстанция обладает несколько более выраженной токсичностью по сравнению с образцами, изученными при других исследованиях.
На основании полученных результатов по острой токсичности на обоих видах лабораторных животных препарат «Арглабин» в соответствии с Согласованной на глобальном уровне СГС (IV пересмотренное издание, ООН, 2011 г), можно отнести к III классу токсичности - умеренно токсичным препаратам.
Следует также отметить, что как на крысах, так и на мышах отсутствовала летальность в дозах, не превышающих 200 мг/кг, т.е. в диапазоне человеческих эквивалентных доз 592-1184 мг/м2.
На следующем этапе исследования была изучена хроническая токсичность препарата «Арглабин» в диапазоне человеческих эквивалентных доз 400-550 мг/м2. При исследовании на мышах был отмечен падеж, носящий дозозависимый характер. Эксперимент в группах животных, получавшим исследуемый препарат в дозах 500-550 мг/м2 был завершен досрочно в связи с высокой летальностью подопытных животных.
При изучении хронической токсичности на крысах гибели экспериментальных животных не отмечено. Выявлено появление плотного инфильтрата в области передней брюшной стенки на 2-й неделе, затем его изъязвление к 3 неделе и самопроизвольное излечение к 6 неделе. Размер язв варьировался от 2,3 до 0, 4 см (рис. 1-2; см. цветной блок).
На протяжении периода наблюдения во всех группах отмечалась положительная динамика веса. Наиболее высокие показатели веса выявлены у животных контрольной группы. Сравнительный анализ массовых коэффициентов внутренних органов животных выявил увеличение массового коэффициента печени и почек у подопытных животных, что свидетельствует о наличии отека данных органов.
Гематологический анализ показал недостоверное снижение количества клеток белой крови, главным образом за счет снижения лимфоцитов и гранулоцитов, что хорошо согласуется с основным фармакологическим действием препарата - наличием противоопухолевой активности.
Следует отметить, что недостоверность лейкопении свидетельствует об относительно незначительном влиянии препарата «Арглабин» на кровь в дозе, эквивалентной человеческой дозировке 500 мг/м2.
Патоморфологические исследования при изучении хронической токсичности на лабораторных мышах в дозах, эквивалентных 400 мг/м2, 500 мг/м2 и 550 мг/м2 у человека, выявили, что препарат «Арглабин» при многократном применении вызывает гибель экспериментальных мышей (в дозах, эквивалентных 500 мг/м2 и 550 мг/м2 для человека), дистрофию печени и отек внутренних органов, т.е. обладает токсическим действием (рис. 3-4).
В меньшей степени препарат «Арглабин» проявляет токсичность у крыс, однако и для этого вида животных доза, эквивалентная 550 мг/м2 для человека, вызывает токсические изменения в пече-
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ...
ни в виде белковой дистрофии гепатоцитов, внешне проявляющиеся в замедлении прироста массы тела.
В ходе эксперимента выявлено местнораздра-жающее действие, что является характерным побочным эффектом группы противоопухолевых препаратов.
Однако, следует отметить, что препарат в дозе, эквивалентной 500 мг/м2 у человека практически не должен влиять на периферическую кровь, что позволяет предположить его низкую токсичность по отношению к органам кроветворения. Указанный результат подтверждается данными патоморфологии костного мозга лабораторных животных (рис. 5-6).
Выводы
По данным изучения острой токсичности, в соответствии с Согласованной на глобальном уров-
не Системой классификации опасности и маркировки химической продукции (СГС) (IV пересмотренное издание, ООН, 2011 г), препарат «Аргла-бин» относится к III классу токсичности - умеренно токсичные препараты.
При многократном введении животным в дозах, эквивалентных 400 мг/м2, 500 мг/м2 и 550 мг/м2 для человека препарат обладает местнораздражаю-щим действием, поэтому в клинической практике должен применяться только внутривенно, капельно.
При многократном применении введении препарат «Арглабин» не вызывает глубоких ультраструктурных изменений внутренних органов гематологии в дозах, ниже эквивалентной 500 мг/м2 для человека.
Клиническая доза для человека может быть повышена до 450 мг/м2.
Литература
1. Абдылдаев Т.А., Найзабекова С.Щ., Жанбасинова Н.М., Адекенов С.М. Опыт применения арглабина в терапии рака шейки матки // Российский биотерапевтический журнал. - 2GG7. - Т. 6, № 1. - С. 41.
2. Абдылдаев Т.А., Найзабекова С.Ш., Адекенов С.М. Арглобин в комбинированной терапии местнораспространенного рака шейки матки // Российский биотерапевтический журнал. - 2G1G. - Т. 9, № 2. - С. 39.
3. Абильдаева А.Ж., Адекенов С.М. Противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства сесквитерпенового лактона арглабин при экспериментальном хроническом эндометрите // Российский биотерапевтический журнал. - 2G14. - Т. 13, № 2. - С. 395G-3.
4. Адекенов С.М. Араглобин - противоопухолевое средство из полыни гладкой (Artemisia glabella kar. et kir) // Российский биотерапевтический журнал. - 2GG2. - Т. 1, № 2. - С. 5-1G.
5. Адекенов С.М. Синтез и биологическая активность новых производных арглабина и перспективы производства оригинальных фитопрепаратов // Российский биотерапевтический журнал. - 2GG5. - Т. 4, № 2. - С. 7-14.
6. Адекенов С.М. Перспективы синтеза новых биологически активных производных арглабина и организация производства оригинальных фитопрепаратов // Российский биотерапевтический журнал. - 2GG5. - Т. 4, № 1. - С. 82.
7. Адекенов С.М. Оригинальный препарат арглабин. Перспективы фармакологических исследований и применение в клинике // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т. 5, № 1. - С. 39-42.
8. Адекенов С.М. Растения - перспективные источники новых противоопухолевых соединений // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 2. - С. 43.
9. Адекенов С.М., Жангабылов Н.С., Дедерер Л.Ю. и др. Влияние арглабина на ДНК и нуклеотиды // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - Т. 3, № 2. -
10. Адекенов С.М., Сариев А.К., Итжанова Х.И. и др. Изучение относительной биодоступности капсулированной формы арглабина // Российский биотерапевтический журнал. - 2009. - Т. 8, № 2. - С. 52.
11. Адекенов С.М., Шин С.Н., Шнаукшта B.C. Исследование безопасности препарата «Арглобин» при повышенной дозе // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 57.
12. Айтишева Л.Б., Омарова Г.А. Изменение показателей резистентности облученного организма на фоне профилактического введения арглабина в эксперименте // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т. 5, № 1. - С. 43.
13. Ахметова С.Б., Адекенов С.М. К вопросу изучения биологической активности арглабина и его производных // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 62.
14. Ахметова С.Б., Джалмаханбетова Р.И., Аксартов P.M. и др. Антимикробная и противогрибковая активность арглабина и его аналогов // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 2. - С. 6247-9.
15. Бочкова Н.В., Досаханов А.Х., Сирота В.Б. и др. Особенности тезиографической картины плазмы крови больных раком пищевода при лучевой терапии с арглабином // Российский биотерапевтический журнал. - 2009. - Т. 8, № 2. - С. 52.
16. Бочкова Н.В., Мусулманбеков К.Ж., Сирота В.Б и др. Применение арглабина при лучевой терапии больных раком пищевода // Российский биотерапевтический журнал. - 2005. - Т. 4, № 2. - С. 94-5.
17. Бочкова Н.В., Мусулманбеков К.Ж., Сирота В.Б. и др. Применение арглобина как радиомодифекатора при раке легкого // Российский биотерапевтический журнал. - 2007. - Т. 6, № 1. - С. 42-3.
18. Вайнсон A.A., Мещерикова В.В., Касаткина НН. Изучение радиомодифицирующего действия препарата арглабин при локальном облучении перевивных опухолей и нормальной ткани (кожи) мышей // Российский биотерапевтический журнал. - 2005. - Т. 4, № 2. - С. 32-4.
19. Вайнсон A.A., Мещерякова В.В., Касаткина H.H. Оценка радиомодифицирующего действия арглобина на модели перевиваемых опухолей и нормальных тканей мышей // Российский биотерапевтический журнал. - 2005. - Т. 4, № 1. - С. 49.
20. Государственная фармакопея Республики Казахстан, I издание. Под ред. А.У. Тулегеновой. - Астана, 2008. - 592 с.
21. Досаханов А.Х., Кострова Е.В., Бочков Н.В., Сирота В.Б. Радиомодификация арглабином и кселодой при нестандартном фракционировании при раке молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т. 5, № 1. - С. 43.
22. Жабаева А.Н., Осип Е.А., Итжанова Х.И. и др. Разработка лекарственной формы арглабина в капсулах // Российский биотерапевтический журнал. - 2007. - Т. 6, № 1. - С. 45.
23. Жангабылов Н.С., Горбачева Л.Б., Адекенов С.М. К вопросу изучения механизма противоопухолевого действия сексвитерпенового лак-тона арглабина и его гидрохлорид диметиламинопроизводного // Российский биотерапевтический журнал. - 2005. - Т. 4, № 1. - С. 53.
24. Жангабылов Н.С., Аксартов P.M., Гуляев А.Е. и др. Фармакокинетика лактона арглабин и его гидрохлорида диметиламинопроизводного // Российский биотерапевтический журнал. - 2005. - Т. 4, № 2. - С. 24-8.
25. Жердов В.П., Адекенов С.М., Сариев А.К. и др. Экспериментальное изучение фармакокинетики и биотрансформации арглабина // Российский биотерапевтический журнал. - 2007. - Т. 6, № 1. - С. 45.
26. Кабилдина И.А., Сирота В.Б., Омарова И.М., Жумакаев М.Д. Применение арглабина при неоадъювантной химиотерапии местнораспространенного рака молочной железы (предварительные результаты) // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 89.
27. Казымбет П.К., Абдирасилова Д.Д.. Патоморфологические особенности кожи крыс при комбинированном радиационно-термическом поражении на фоне лечения арглабином // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 41-4.
28. Казымбет П.К., Абдиросилова Д.Д. Оценка эффективности арглабина при комбинированном радиационно-термическом поражении в микроядерном тесте // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т. 5, № 1. - С. 43-4.
29. Катцунг Б.Г. Базисная и клиническая фармакология. - Санкт-Петербург, 1998. - Т. 2. - 641 с.
30. Кострова Е.В., Сирота Б.В., Бочкова Н.В. и др. Нестандартный режим облучения с арглабином при раке молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2005. - Т. 4, № 2. - С. 76-9.
31. Куздинбаева P.C., Казаченко Н.В., Гуляев A.B. Возможность изменения клеточной проницаемости для антибиотиков с помощью арглабина // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т. 5, № 1. - С. 44.
32. Лоуренс Д.Р., Беннет П.Н., Браун М.Дж. Клиническая фармакология. - М.: Медицина, 2002. - 680 с.
33. Манзюк Л.В., Ткачев С.И., Иванов С.М . и др. Предоперационная химиолучевая терапия местнораспространенного РМЖ с использованием арглабина в качестве радиосенсибилизатора // Российский биотерапевтический журнал. - 2005. - Т. 4, № 1. - С. 88-9.
34. Манзюк Л.В., Ткачев С.И., Иванов С.М. и др. Предоперационная химиолучевая терапия местнораспространенного рака молочной
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
S3
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ...
железы (РМЖ) с использованием арглабина в качестве радиосенсибилизатора // Российский биотерапевтический журнал. - 200S. - Т. 4, № 1. - С. 68-71.
35. Мезенцева М.В., Абильдаева А.Ж., Адекенов С.М. Влияние сексвитерпенового лактона арглабин на цитокиновый статус в условиях in vitro // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - T. S, № 1. - С. 44.
36. Мезенцева М.В., Абильдаева А.Ж., Адекенов С.М. Исследование влияния сексвитерпенового лактона арглабин и гидрохлорида его иметиламинопроизводного на интерфероновый статус в условиях in vivo // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - T. S, № 1. - С. 44-S.
37. Мезенцев М.В., Щербенко В.Э., Ершов Ф.И. и др. Иммунологическая эффективность арглабина в терапии рака молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 200S. - Т. 4, № 2. - С. 64-7.
38. Мухамбетов Д.Д., Костюк A.B., Шайдаров М.З. и др. Иммунокорригирующие характеристики арглабина vivo // Российский биотерапевтический журнал. - 200S. - Т. 4, № 2. - С. 29-31.
39. Мусулманбеков К.Ж., Чичуа H.A. Итоги предрегистрационных клинических испытаний препарата арглабин на базе казахстанских онкологических клиник // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 2. - С. S8-61.
40. Мусулманбеков К.Ж., Сирота В.Б., Омарова И.М. и др. Применение Арглабина в клинике // Сибирский онкологический журнал. -2007. - № 3 (23). - С. 27-30.
41. Невинский Г.А., Ахметова С.Б., Адекенов С.М. Антивирусная активность сексвитерпенового лактона арглобина // Российский биотерапевтический журнал. - 200S. - Т. 4, № 1. - С. 114.
42. Невинский Г.А. Ахметова С. М., Адекенов С.М. К вопросу изучения антивирусной активности сесквитерпенового лактона арглабин // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 2. - С. 4S-6.
43. Николаевич Л.Н., Залуцкий И.В., Адекенов С.М. Изучение воздействия препарата «арглабин» на глиальные опухоли // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. S7.
44. Омарова Г.А., Джангозина Д.М. Влияние арглабина на ПОЛ-АОЗ и показатели калликреин-кининовой системы при экспериментальном лучевом повреждении // Российский биотерапевтический журнал. - 200S. - Т. 4, № 2. - С. 3S-40.
45. Омарова И.М., Мусулманбеков К.Ж., Муравлева Л.Е., Козаченко Н.В. Влияние арглабина на состояние окислительного и иммунного гомеостаза больных первичным раком печени // Российский биотерапевтический журнал. - 200S. - Т. 4, № 2. - С. 8S-9.
46. Омарова И.М., Мусулманбеков К.Ж. Лечение первичных карцином печени препаратом арглабин // Российский биотерапевтический журнал. - 200S. - Т. 4, № 2. - С. 90-3.
47. Омарова И.М., Муравлева Л.Е., Койков В.В. Состояние окислительного метаболизма у больных первичным раком печени на фоне монотерапии арглабином // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - T. S, № 1. - С. 4S.
48. Омарова Г.А., Айтишева Л.Б. Экспериментальное изучение терапевтической эффективности арглобина на модели радиационного поражения у крыс // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - T. S, № 1. - С. 4S.
49. Пашкевич С.Г., Николаевич Л.Н., Денисов A.A. и др. Влияние препарата «Арглабин» на межнейтронные взаимодействия в гиппокам-пе крыс // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. С. 118.
50. Раисова A.M., Утеулиев Е.С., Бейсеналинова Ж.С. и др. Перспективы использования препарата арглабин в терапии фолликулярных аденом щитовидной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2007. - Т. 6. № 1. - С. 49.
51. Рахимов К.Д. Фармакологическое и доклиническое изучение нового противоопухолевого препарата арглабин // Российский биотерапевтический журнал. - 200S. - Т. 4, № 2. - С. 1S-7.
52. Ревенко С.И., Гуляев А.Е., Козаченко Н.В. Влияние арглабина на связывание антибиотиков изолированными клетками ВИЧ-инфицированных // Российский биотерапевтический журнал. - 200S. - Т. 4, № 2. - С. S4-7.
53. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под ред.члена-корр.РАМН, проф. Р.У. Хабриева. - M., 200S. - 832 с.
54. Сирота Б.В., Мусулманбеков К.Ж. Арглабин в лечении местнораспространенного рака молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 200S. - Т. 4, № 2. - С. 72-S.
55. Сирота В.Б., Досаханов А.Х., Кострова Е.В., Бочкова H.A. Радиомодификация при интенсивной лучевой терапии рака молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2007. - Т. 6, № 1. - С. S0.
56. Сирота В.Б., Мезенцев М.В., Щербенко В.Э и др. Арглабин в лечении рака молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 200S. - Т. 4, № 1. - С. 70.
57. Сирота В.Б., Муравлева Л.Е. ПОЛ-АОЗ и ОМБ крови больных раком молочной железы при комбинированной терапии с арглабином // Российский биотерапевтический журнал. - 200S. - Т. 4, № 2. - С. 80-4.
58. Сирота В.Б., Мусулманбеков К.Ж., Адекенов С.М. Опыт применения арглабина в лечении местнораспространенного рака молочной железы // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - Т. 3, № 2. - С. 7S.
59. Сирота Б.В., Мусулмамбеков К.Ж., Бочкова Н.В., Кострова Е.В. Применение арглабина как радиомодификатора при раке пищевода // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - T. S, № 1. - С. 46.
60. Сирота В.Б., Олжатаева Г.О. Применение арглабина при ЛТ рака слизистой полости рта // Российский биотерапевтический журнал. -2009. - Т. 8, № 2. - С. SS-6.
61. Сирота В.Б., Олжатаева Г.О., Искакова С.Х. Влияние арглабина на результаты ЛТ рака слизистой полости рта // Российский биотерапевтический журнал. - 2010. - Т. 9, № 2. - С. 46.
62. Сирота В.Б., Олжатаева Г.О., Альжанов С.С. Лучевая терапия с арглабином в лечении рака шейки матки // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - T. S, № 1. - С. 4S-6.
63. Сирота В.Б., Олжатаева Г.О., Мусулманбеков К.Ж. Радиомодификация арглабином при лучевой терапии рака слизистой полости рта и глотки // Российский биотерапевтический журнал. - 2008. - Т. 7, № 1. - С. S2.
64. «Согласованная на глобальном уровне Система классификации опасности и маркировки химической продукции (СГС)» (ООН, Нью-Йорк-Женева, 2011).
65. Тажбаев Е.М., Тихонова Е.В., Буркеев М.Ж., Адекенов С.М. Перспективы применения полимеров для создания новых лекарственных форм арглабина // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - T. S, № 1. - С. 46.
66. Тихонова Е.В. Усовершенствование доставки противоопухолевого препарата арглабин с использованием липосом // Российский биотерапевтический журнал. - 2008. - Т. 7, № 1. - С. S3.
67. Тургунова Л.Г., Досмагамбетова Н.С., Умбетолина Н.С. Арглабин в лечении гемобластозов // Российский биотерапевтический журнал. - 200S. - Т. 4, № 1. - С. 73.
68. Тургунова Л.Г., Досмагамбетова Н.С., Умбетолина Н.С. и др. Применение арглабина в терапии гемобластозов // Российский биотерапевтический журнал. - 200S. - Т. 4, № 2. - С. 96-9.
69. Шайкенов Т.Е., Бейкер Ф.Л., Вульфинбаргер Л., Адекенов С.М. Влияние арглабина на индукцию апоптоза опухолевых клеток и инги-бирование фарнезилтрансферазы как возможный механизм действия // Российский биотерапевтический журнал. - 200S. - Т. 4, № 2. -С. 18-23.
70. Шайкенов Т.Е., Бейкер Ф.Л., Вунфильбаргер Л., Адекенов С.М. Арглабин - ингибитор фарнезилтрансферазы и индуктор апоптоза опухолевой клетки // Российский биотерапевтический журнал. - 200S. - Т. 4, № 1. - С. 92-3.
71. Шелер А. Применение арглабина у больных с диссеминированным опухолевым процессом // Российский биотерапевтический журнал. - 200S. - Т. 4, № 2. - С. 62-3.
72. Patent USA 6,242,617,B1, Jun.S.2001; Europian Patent № 0 946 S6S, 1S.10.2003; Deutshchen Patent № 697 2S04.9-08, 23.10.03; Swiss Patent 97 947 981.3 (CH) EP 0946S6S Patent of China ZL 2006 8 00SS8S2.4, 26.12.2012 S.M.Adekenov «Method and device for production of ly-ophilized hydrochloride-1(, 10(-epoxy-13-dimethylaminoguaia-3(4)-en-6,12-olide».
73. Shaikenov T.E., Adekenov S.M., Williams R.M. et al. Arglabin - DMA, a Plant Derived Sesquiterpene Inhibits Farnesyltransferase // Oncology Reports. - 2001. - P. 173-9.
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
СГС - Система классификации опасности и маркировки химической продукции
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
