CC BY
287
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В БИОЛОГИИ И МЕДИЦИНЕ
УДК 615.281 ;616.24-002.5
В.В. Бенеманский Г.Г. Юшков И.М. Бун А.С. Гущин 2, С.И. Замащиков 3
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО-КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ТОКСИЧНОСТИ ПРИМЕНЯЕМЫХ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ (ОБЗОР)
1Ангарская государственная техническая академия (Ангарск)
2 ОАО «Фармсинтез» (Иркутск) 3 Иркутский областной противотуберкулёзный диспансер (Иркутск)
В статье представлены сведения о клинических и экспериментальных данных токсического действия применяемых противотуберкулезных препаратов на организм человека и животных.
Ключевые слова: туберкулез, противотуберкулезные препараты, токсичность
THE EXPERIMENTAL AND CLINICAL CHARACTERISTIC OF TOXICITY OF APPLIED ANTITUBERCULAR DRUGS (REWIEW)
V.V. Benemansky G.G. Yushkov И.М. Boon A.S. Gushchin 2, S.I. Zamashchikov 3
1 Angarsk State Technical Academy (Angarsk) 2 Joint-Stock Company «Pharmasynthez» (Irkutsk)
3 Irkutrk Regional ТВ Dispensary (Irkutsk)
The information regarding clinical and experimental data about toxic action of antituberculosis drugs produces on human's and animal's organism are presented in article.
Key words: tuberculosis, antituberculosis drugs, toxicity
Актуальность проблемы вызвана широким распространением туберкулеза и недостаточной эффективностью медикаментозного лечения этого тяжелого недуга [5, 12, 13, 20 — 22]. В настоящее время синтезировано большое количество новых противотуберкулезных препаратов и их композиций, учитывающих, казалось бы, все слабые стороны уже существующих, но, к сожалению, не лишенных собственных токсических свойств [1, 6,11, 25]. В связи с чем возникает необходимость оценить токсические свойства применяемых в настоящее время противотуберкулезных препаратов, в данном случае имеющих многолетнюю историю использования [10,17]. Представленные материалы являются результатом анализа ранее опубликованных работ [4, 8, 9, 24] и служат преддверием для дальнейших публикаций собственных данных по исследованию токсичности новых противотуберкулезных препаратов [18].
Фтивазид (препарат группы гидразидов изо-никатиновой кислоты) — малотоксичен для различных видов лабораторных животных. При однократном или повторном его введении даже в больших дозах у белых мышей, крыс, морских свинок, кроликов, собак обычно не наблюдается каких-либо общих расстройств и тканевых повреждений; лишь в единичных случаях у животных отмечается отложение амилоида под эндотелием
сосудов почек [10]. Белые мыши и морские свинки хорошо переносят до 100 мг фтивазида, а белые крысы и кролики — до 200 мг этого препарата. Только после введения его в больших дозах (свыше 250 мг/кг) кролики становятся вялыми, малоподвижными, у них появляется адинамия, исчезает аппетит, снижается вес. Изменения в общем состоянии в виде вялости, уменьшения двигательной активности и отставания в весе скорее и чаще обнаруживаются у молодых, растущих животных (крыс) при многократном введении им фтивазида. Не отражается применение этого препарата (около 100 мг/кг) и на функции дыхания и кровообращения у кроликов и собак [17]. По-видимому, несколько токсичен для белых мышей изониазид. Подавляющее большинство больных туберкулезом хорошо переносят препараты группы ГИНК. Но у некоторых из них при таком методе лечения могут возникнуть различные побочные явления. Чаще всего они связаны с отрицательными реакциями со стороны центральной нервной системы. У 13 таких случаев наблюдаются, например, эйфория, бессонница, головная боль, головокружения, повышение сухожильных рефлексов. Крайне редко отмечаются ослабление памяти или галлюцинации. Чаще при лечении тубазидом или фтивазидом возникают аллергические расстройства: кожный зуд, дерматиты, мелкопапулезные гнойничковые
сыпи или эритематозно-фолликулярные высыпания, эозинофилия. Некоторые больные жалуются на боль в суставах и в области сердца. В редких случаях препараты этого ряда вызывают диспепсические расстройства, гепатит или нефрит. Возникающая порой желтуха может развиться не только в результате токсического гепатита, но и в результате аллергических расстройств. В отдельных случаях появляются эндокринные нарушения. Из 590 больных у 11 молодых людей 15 — 20 лет наблюдали симптомы гиперкортицизма, напоминающие болезнь Иценко — Кушинга. При этом отмечались значительная прибавка в весе (до 10 кг), типичные изменения на коже, дисменорея, повышение артериального давления и содержания 17-кетостероидов в моче [15]. Все эти признаки возникали обычно на 3 — 4 месяце лечения тубазидом, в особенности в больших дозах, и обычно исчезали спонтанно, причем даже в тех случаях, когда химиотерапия не прекращалась. Следует подчеркнуть, что те или другие побочные явления при лечении препаратами группы ГИНК сравнительно чаще развиваются у больных, злоупотребляющих алкогольными напитками, имеющих наклонность к аллергическим расстройствам, у больных диабетом, улиц пожилого возраста, перенесших гастрэк-томию, страдающих гепатитом, атеросклерозом, нерегулярно и недостаточно питающихся.
Стрептомицин — при лечении стрептомицином у части больных возникают побочные явления. Среди 1487 больных различными формами туберкулеза они отмечались в среднем у 19,9 %. В большинстве случаев осложнения носили аллергический характер и проявлялись в виде эри-тематозного, пятнисто-папулезного, уртикарного или эксфолиативного дерматита, реже стоматита. Наблюдаются и общие реакции: лихорадка, эозинофилия, артральгия, иногда тромбоцитопени-ческая пурпура и как редкое, но крайне тяжелое осложнение — кратковременный или более продолжительный анафилактический шок. Аллергические реакции лица, груди, бедер возникают у технических и медицинских работников, занятых изготовлением, разведением и введением больным препарата. Такие изменения чаще возникали при наклонности к аллергическим реакциям и если при соприкосновении со стрептомицином не соблюдались меры профилактики (пользование резиновыми перчатками, тщательное промывание шприцев, игл к ним и т.д.). По данным Английского министерства здравоохранения (1953), признаки сенсибилизации стрептомицином в результате профессиональной вредности отмечались в среднем у 3,5 % медицинских работников, вводивших этот препарат больным [17]. Стрептомицин может оказывать токсическое действие. Летальная доза препарата (ЬБ50) для лабораторных животных составляет около 150 — 300 мг/кг при внутривенном введении и колеблется в пределах 600 — 1200 мг/ кг при подкожном и внутрибрюшинном введении. У человека токсические явления наступают при концентрации стрептомицина в крови свыше 50
мкг/мл. В клинической практике наблюдаются понижение слуха и вестибулярные расстройства, т.е. симптомы поражения VIII пары черепномозговых нервов. Реже отмечаются другие признаки нейро-токсического действия стрептомицина: невриты и радикулиты, своеобразный синдром менингизма или стрептомицинового менингита, энцефалопатия, боль в области сердца и др. [7].
Парааминосалициловая кислота в виде натриевой или калийной соли (ПАСК) — малотоксичный препарат. Примененная даже в течение 400 дней в суточной дозе 0,5 г, она не вызывает патологических изменений во внутренних органах у морских свинок. Общая интоксикация и дистрофия печени, почек и других органов возникают у подопытных животных лишь в том случае, если одновременно с приемом ПАСК исключить из пищевого рациона витамин С, т.е. при развитии хронического скорбута [15]. Острое токсическое действие ПАСК у мышей и крыс наступает только под влиянием очень больших ее доз. ЬБ50 препарата, введенного ретоя мышам весом 20 г, составляет 100 — 120 мг или 5 — 6 г/кг, а для крыс весом 100 г
соли ПАСК возрастает при содержании в ней ме-таминофенола более 0,01 % или при нагревании ее раствора до температуры кипения в течение 10 минут. В последнем случае ЬБ50 равна для мышей 26 мг, или 1,3 г/кг [13]. Побочные явления при лечении ПАСК 1031 больного туберкулезом отмечались в среднем в 15,2 %. Отчасти они возникают вследствие раздражающего действия препарата на желудочно-кишечный тракт, главным образом у больных с пониженной или, наоборот, повышенной кислотностью желудочного сока. Тогда больные жалуются на тошноту, метеоризм, изжогу, рвоту и понос. В очень редких случаях наблюдается так называемый секреторный невроз, или невротический сердечно-желудочнокишечный синдром Ромгельда [23]. При этом наступает острое вздутие живота, появляются тошнота, отрыжка, слюнотечение, рвота, боль в области сердца, расстройства ритма сердечных сокращений, повышается артериальное давление. Этот грозный синдром обусловлен, очевидно, парезом кишечника, задержкой газов и стула в результате нарушения нормального тонуса блуждающего нерва [2]. ПАСК вызывает аллергические реакции в виде крапивницы, коревидных и скарлатиноподобных высыпаний на коже, пятнисто-папулезного и эксфолиативного дерматита. Возможно появление энантемы на слизистой оболочке рта, конъюнктивита, насморка. Одновременно наблюдаются и общие реакции — повышается температура, появляются озноб, одышка, цианоз. Отмечаются и патологические сдвиги в гемограмме: лимфоцитоз, нейтропения, эозинофилия, лимф оидно-ретикулярная реакция и плазмоцитоз. В редких случаях мы наблюдали такие серьезные осложнения, как апластическую или острую гемолитическую анемию, тромбоци-топению и агранулоцитоз.
Этионамид и протионамид различно переносятся лабораторными животными и человеком. ЬБ50 для белых мышей составляет около 1 г/кг. Таким образом, эти препараты в опытах на животных в 5 раз менее токсичны, чем изониазид, и в 2 раза более токсичны, чем стремптомицин. В хроническом опыте препараты, примененные в суточной дозе 250 мг/кг в течение месяца, не вызывают у этих животных заметных функциональных расстройств и поражения внутренних органов. В больших дозах с внедрением в практику этионамида гинекомастия стала встречаться несколько чаще: в 21 случае, или у 1,5 % больных туберкулезом легких жителей Северной Африки, лечившихся этим препаратом [6]. Тасдг^ и Масдг^ [ 17] обнаружили это осложнение у 9 из 200 больных, которые лечились этионамидом в больших дозах свыше месяца. При биопсии увеличенной грудной железы в таких случаях находят гиперплазию галактофорных каналов и соединительной ткани. Патогенез гинекомастии связывают с увеличением содержания эстрогенов в крови, скрытым гиперкортицизмом, повышенной функцией гипофиза и пониженным содержанием андрогенов. Возможно, известную роль играет, кроме того, авитаминоз В6. С прекращением лечения изониазидом и этионамидом и после введения в достаточных дозах пиридоксина гинекомастия, как и другие побочные явления, обычно быстро и бесследно регрессирует. Лучше переносят этионамид мужчины молодого возраста, чаще осложнения возникают у женщин, особенно пожилого возраста [9].
Циклосерин — антибиотик, применяемый при лечении больных туберкулезом различных органов и систем. В 1954 — 1955 г. препарат был выделен рядом исследователей из почвенных грибов Б^гер-1отусе5 огсЫёасеия, Б^ер^тусез дагур]1а1т, Б£гер-1отусев1ауепёи1ае, Б^ер^тусез roseochro-mogen.es. Полученные таким путем препараты, известные также под названиями оксамицин, серомицин, ори-ентомицин, клозин, цикломицин, фармисерина, антибиотик РА-94 и т.д., оказались идентичными по своим химическим, фармакологическим, биологическим и терапевтическим свойствам. Кроме того, циклосерин и ряд его гомологов и аналогов были синтезированы лабораторным способом
характеризуется различной степенью токсичности для человека и лабораторных животных [28].
мг/кг) и в течение длительного срока (до 1 года), он мало влияет на состояние крови и внутренних органов мышей, кроликов, морских свинок, собак и обезьян. При этом обычно наблюдается небольшое кратковременное снижение артериального давления и температуры тела, уменьшение гемоглобина и ретикулоцитов, замедление моторной функции кишечника, учащение дыхания и тахикардия. Лишь в дозе 500 мг/кг циклосерин вызывает выраженные патоморфологические изменения токсического характера в органах животных [17]. Еще выше летальная доза препарата: ЬБ50 при пероральном
его применении составляет 5,3 — 8,6 г/кг у мышей,
нок и собак. При внутривенном введении эта доза для мышей определяется в 1 г/кг. В этом отношении циклосерин сходен с пенициллином. Между тем, у человека препарат даже в значительно меньших дозах вызывает различные побочные, в частности токсические, явления, причем сравнительно чаще при пользовании циклосерином, полученным синтетическим путем. Побочные явления проявляются прежде всего развитием некоторых осложнений со стороны центральной нервной системы. В таких случаях наблюдаются ее возбуждение или, наоборот, торможение, эпилептиформные припадки, головная боль и головокружения, сонливость или бессонница, дрожание конечностей или судорожные подергивания мышц всего туловища, парестезии, ослабление памяти и половой потенции, логорея, галлюцинации или навязчивые идеи, иногда агрессивного характера вплоть до попыток к самоубийству [30]. Возможно, того же происхождения и лихорадка, которая появляется у части больных в первые дни лечения и, как правило, наблюдается только при туберкулезе.
Пиразинамид — в опытах на животных пи-разинамид малотоксичен даже в больших дозах. Только в остром опыте при введении мышам и крысам препарата в дозе 3 — 4 г/кг наблюдаются атаксия, депрессия, а у 30 % животных наступает летальный исход. В хроническом опыте, при котором пиразинамид в суточной дозе 0,31 —0,62 г/ кг вводили в течение 3 месяцев, крысы и мыши не теряли в весе, у них не отмечалось отрицательных гематологических и биохимических сдвигов и серьезных повреждений внутренних органов [3, 26]. Собаки хорошо переносят длительное введение пиразинамида по 0,25 — 0,5 г/кг в сутки. Только в дозе 1 г/кг он вызывает поражение печени. В дозе 90 — 900 мг/кг пиразинамид не оказывает токсического влияния на организм морских свинок [11]. Значительно чаще возникают побочные явления при лечении больных туберкулезом. Уже в 1952 г. Леадег [17] установил, что пиразинамид вызывает боли в крупных суставах, сердцебиения, медикаментозную лихорадку, эозинофилию, диспепсические расстройства, иногда желтуху. Все эти симптомы обычно исчезают вскоре после прекращения лечения. Отмечали появление желтухи на почве медикаментозного поражения печени. В 1954 г. наблюдали гибель одного больного от острого гепатита, развившегося на 55-й день терапии пиразинамидом и изониазидом [27]. Позже (1956) эти же авторы констатировали развитие желтухи у 35 из 500 больных, принимавших пиразинамид. У 5 из них, т.е. в 1 % случаев, это осложнение привело к летальному исходу, что побудило авторов отказаться от дальнейшего применения препарата при туберкулезе легких [29].
Канамицин — побочное действие канамицина в различной степени выражено у лабораторных животных и у человека. Для первых антибиотик малотоксичен. При внутримышечном его введении
в дозе 30 — 40 мг/кг даже в течение длительного срока у морских свинок не возникает выраженных общих расстройств и дегенеративных изменений во внутренних органах. Но при введении препарата
ют аппетит, истощаются, у них резко уменьшается волосяной покров, что, очевидно,связано с отрицательным влиянием антибиотика на кишечную флору [17]. Еще лучше переносят канамицин собаки. При ежедневном внутримышечном введении препарата в дозе 100 мг/кг в течение 9 месяцев или по 1000 мг/кг перорально на протяжении 1 месяца у этих животных не отмечается каких-либо отрицательных реакций и патологических изменений в паренхиматозных органах. На органы слуха и ве-
животных значительно слабее, чем стрептомицин и дигидрострептомицин. Канамицин менее токсичен, чем неомицин, при применении которого даже в значительно меньших дозах у морских свинок, мышей и других животных часто поражаются почки и происходит быстрая потеря веса. Летальная доза (LD5 о) канамицина составляет для белых мышей 180 — 290 мг/кг при внутривенных инъекциях, око-
кг при внутрибрюшинном введении, 1400 — 800 мг/ кг при подкожном и 1900 — 2000 мг/кг при внутримышечном введении. Хуже переносят канамицин люди. Аллергические расстройства вызываются им реже, чем другими препаратами. В то же время токсическое влияние канамицина на некоторые внутренние органы выражено в большей степени. На первый план выступает его отрицательное действие на VIII пару черепномозговых нервов, главным образом на кохлеарный аппарат [14]. Основную патогенетическую роль при этом играет повышенная проницаемость гемато-лабиринтного барьера на почве воспалительных изменений в носоглотке и среднем ухе, в мягких мозговых оболочках или в результате атеросклероза, авитаминоза, аллергических расстройств. Осложнения чаще возникают при поражении печени и особенно почек, когда в организме задерживаются и циркулируют в крови промежуточные продукты метаболизма канамицина [16, 24]. В таких случаях развивается клинически выраженное или устанавливаемое только при аудиометрии понижение слуха.
Биомицин — принадлежит к группе туберкулостатических средств, которые при определенных условиях отрицательно влияют на организм человека и лабораторных животных. Решающую роль играют при этом доза и способ применения препарата. Так LD5o сернокислого биомицина при внутривенном введении составляет для мыши 250 мг/кг. В таких случаях животные через 5—10 минут погибают при явлениях резко нарастающего возбуждения, дрожания и клоническнх судорог конечностей и паралича дыхания. При подкожном впрыскивании препарат вызывает острые токсические симптомы только в дозе 1380 мг/кг. Между тем при приеме per os мыши без вреда переносят до 7500 мг/кг биомицина. В длительном опыте на морских свинках, кры-
сах и собаках, которым в течение 6 недель и более вводили антибиотик подкожно или внутримышечно по 50 — 200 мг/кг в сутки, не отмечается каких-либо отрицательных явлений. У животных не изменяется гемограмма, не нарушается функция почек и печени, они не теряют в весе. Между тем, если вводить крысам по 200 — 300 мг/кг биомицина 3 раза в неделю в брюшную полость, то после 7 — 8 инъекций у них наступает поражение почек, напоминающее состояние при отравлении сулемой. Своеобразно реагируют на длительное введение биомицина кошки. На 25 — 33 день систематических внутримышечных инъекций биомицина в дозе 50—100 мг/кг в сутки у них нарушаются движения. Вначале возникает слабость задних конечностей, затем походка животного становится неуверенной, шаткой, кошка падает навзничь и остается неподвижной при падении с высоты около 1 м. Все эти симптомы повреждения вестибулярного аппарата, а также снижение слуха нарастают по мере продолжения инъекций биомицина и сохраняются длительное время после их прекращения. Большим многообразием отличаются побочные явления, возникающие при лечении биомицином больных туберкулезом. В части случаев они носят аллергический характер и проявляются в виде пятнисто-папулезной сыпи, генерализованной крапивницы, кожного зуда, эозинофилии, лекарственной лихорадки, болей в суставах, иногда приступов бронхиальной астмы [11]. Эти симптомы, возможно, связаны с образованием в организме в больших дозах эндогенного гистамина и серотонина. Серьезным осложнением при лечении биомицином становится повреждение почек, что проявляется в виде альбуминурии, цилин-друрии, гематурии и пиурии [ 10]. В редких случаях может развиться тяжелый некроз почечных канальцев, что приводит к летальному исходу [24]. Такое осложнение возникает главным образом у больных, страдавших в прошлом заболеваниями почек.
Тибон — различные животные неодинаково переносят тибон. Его ЬБ50 составляет для мышей 6 г/кг, для морских свинок 1 г/кг, а для кроликов
0,2 г/кг. Тибон при введении белым мышам в дозе 10 — 15 мг/кг на протяжении от 3 недель до 3 месяцев вызывает лишь выраженное падение веса. Подавляющее число больных хорошо переносят этот препарат. Из 151 больного туберкулезом легких, леченного тибоном, у 12,5 % отметили различные побочные явления. Чаще всего при этом отмечаются тошнота, рвота, головная боль, головокружения, потеря в весе, иногда кожный зуд, конъюнктивит, вульвит, эритема с поражением слизистой оболочки губ и рта (синдром Стивенса —Джонсона), геморрагическая пурпура [9]. Редко наблюдаются анемия, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцито-пения, значительная и стойкая альбуминурия и цилиндрурия [17]. Лишь в отдельных случаях нарушается синтез углеводов и развивается диабет и жировая инфильтрация печени, иногда появляется синдром Иценко — Кушинга. Поражение паренхиматозных органов, встречающееся главным образом у больных с распространенными и тяжелыми
Таблица 1
Экспериментальные данные о токсичности противотуберкулёзных препаратов
Название препарата 1_05о - максимально переносимые, г/кг массы тела (или г/животное)
мыши крысы кролики м. свинки собаки
Фтивазид 0,1 /жив. 0,2 / жив. 0,2 / жив. - -
Стрептомицин 0,6-1,2
Дигидрострептомицин (ПАСК) 0,1-0,2 / жив. 0,1-0,7 / жив. - - -
Этионамид и протионамид 1,0-1,4
Цикпосерин 5,3-8,6 > 5,0 - > 2,0 > 2,0
Пиразинамид 3-4 - - -
Канамицин 0,18-0,29 1,5-2,8 - - -
Биомицин в/в 0,25; регоэ >7,5 - - -
Тибон 6,0 0,2 - -
Тиокарбанилиды 6,25 10,0-15,0 - - -
формами туберкулеза и страдающих одновременно хроническим гепатитом или алкоголизмом, возможно, связано с задержкой тибона и продуктов его метаболизма в печеночных клетках и подавлением интенсивности тканевого обмена в них [16]. Отрицательное действие оказывает в подобных случаях пониженная желудочная секреция.
Тиокарбанилиды — обладают слабой токсичностью. Абсолютно смертельная доза этоксида для мышей составляет 6,25 г/кг. Лишь в очень больших дозах этот препарат вызывает у подопытных животных гепатит, нефрит, анемию. Подавляющее большинство больных также хорошо переносят этоксид. По данным [10] побочные реакции при его применении отмечаются в 10,4 — 15 %, главным образом в виде диспепсических расстройств и реже папулезной и везикулезной сыпи или очагового нефрита. Иногда у больных отмечаются головная боль и головокружения, повышается температура до 38 °С. Редко наблюдается отрицательное действие этоксида на кровь и кроветворную систему в виде гипохромной анемии и агранулоцитоза [ 19]. Из 499 больных туберкулезом легких, принимавших этоксид в дозе около 2 г в сутки в сочетании с другими туберкулостатическими препаратами, мы отметили у 10 % побочные явления, которые при тщательном анализе полученных данных могли быть отнесены за счет отрицательного влияния именно этого средства. Большей частью больные жаловались на тошноту, боль в животе, анорексию, реже понос. Только в отдельных случаях наблюдался кожный зуд, а в моче определялись белок, эритроциты и единичные зернистые цилиндры. Все эти изменения обычно исчезали вскоре после прекращения лечения. Однако у 6 % мы вынуждены были отказаться от этоксида из-за неустранимых побочных явлений или из-за отказа больных от дальнейшего приема препарата. Частота осложнений возрастала с увеличением дозы этоксида [8]. Меньшей токсичностью обладает изоксил. Тасдие!: [18] не могли установить на лабораторных животных
летального действия этого препарата (ЬБ50) даже в дозе 10 — 15 г/кг. При длительном его применении у животных не наблюдается поражения печени, почек, кроветворных органов и потери в весе. Судя по литературным данным, не отмечаются выраженные аллергические и токсические реакции и при лечении изоксилом больных туберкулезом легких. Несмотря на назначение этого препарата в больших дозах (до 6 — 8 г в сутки) и в течение длительного срока (4 — 6 месяцев), у больных не нарушается функция печени, почек и щитовидной железы и не уменьшается содержание гемоглобина. Но в части случаев изоксил, как и этоксид, вызывает диспепсические расстройства. По сводным данным, касающимся 497 больных туберкулезом легких, они отмечались у 2,6 %. Помимо этого, в отдельных случаях наблюдались узловатая эритема и пурпура, изменение в гемограмме в виде лейкопении, эозинофилии, моноцитоза и др. [26].
Сводные экспериментальные данные о токсичности применяемых противотуберкулезных препаратов представлены в таблице 1. Из таблицы видно, что спектр токсичных и максимально переносимых доз противотуберкулезных препаратов довольно
кг (тиокарбонилиды). Применение того или иного препарата обусловлено многими факторами, главными из которых являются переносимость пациентом данного препарата; чувствительность данного штамма микобактерий к препарату; наличие сопутствующих заболеваний у пациента. И все же главной остается очень выраженная приспособляемость различных штаммов микобактерий к токсическому действию противотуберкулёзных препаратов. При этом возникает дилемма — с увеличением дозы препарата увеличивается его эффективность на микобактерию, но, в то же время, усиливается токсическое действие на макроорганизм. В связи с этим, поиск оптимальных композиций противотуберкулезных препаратов, учитывающих эти обстоятельства, является чрез-
вычаино важной и актуальной задачей терапии
ЛИТЕРАТУРА
1. Алимов Ш.А. Причины возникновения побочных явлений при химиотерапии больных туберкулезом легких // Побочные реакции от антибактериальных препаратов в клинике легочного
2. Бальцева Л.Б. Частота нейротоксических реакций при комплексной химиотерапии больных туберкулезом легких и способ их устранения // XI
ко В.Н. Пул свободных аминокислот печени крыс в норме и при введении различных доз пиразина-мида // Токсикологический вестник. — 2006. —
4. Вильдерман А.М., Жекю Е.В., РывнякЛ.П. Материалы по характеристике лекарственных реакций при современной химиотерапии туберкулеза легких // Диспансеризация больных
С. 182- 189.
5. Горохова Г.В. Динамика и структура лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза у больных легочным туберкулезом // Проблемы
7. Зелигер Л.Р. К вопросу о механизме побочного действия изониазида и стрептомицина при их одновременном введении // Побочное действие
8. Колпакова Т.А., Пряхина В.Н. Тяжелые лекарственные осложнения в клинике туберкулеза // XIV съезд научно — медицинской ассоциации
9. Мамолат А.С., Чернушенко Е.Ф. Побочные реакции при антибактериальной терапии больных
10. Маслаускене Т.П., Николаева С.Б. Побочное действие противотуберкулезных пре-
c. 13-19.
11. Машковский М.Д. Лекарственные сред-
12. Медников Б.Л. Лекарственная устойчивость у Mycobacterium tuberculosis // Пульмоноло-
13. Мишин В.Ю. Современная стратегия лечения лекарственно-устойчивого туберкуле-
c. 4-9.
14. Новикова Т.И., Возненко А.А. Проблема побочных реакций у больных туберкулезом легких с психическими заболеваниями // Материалы юбилейной сессии. — М.: Медицина и жизнь,
15. Портяная Н.И., Юшков Г.Г. Биохимия ги-
16. Просветов Ю.В., Спесивцев О.Г., Галь-чанская Л.Д. Побочное действие ПТП у больных туберкулезом легких с сопутствующими за-
1992. -С. 218. ^ Р
17. Рабухин А.Е. Химиотерапия больных тубер-
18. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологиче-
19. Сергеев И.С., Игнатова А.В. Клиника, диагностика и классификация побочных явлений при антибактериальной терапии у больных туберкулезом легких // Побочные реакции от антибактериальных препаратов в клинике легочного
20. Скакун Н.П., Табачук О.Е. Сравнительная гепатотоксичность изониазида, рифампицина
№ 10. -УС. 77-79. У У
21. Слывка Ю.И. Сравнительная характеристика гепатотоксичности изониазида, рифампицина и пиразинамида//Фармакол. и токсикол. — 1989. —
ны А.И. Клинико-иммунологические варианты медикаментозных гепатитов у больных туберку-
№3. - С. 17-19. Р У Р У
23. Челнокова И. В. Биохимические механизмы нейротоксических реакций на антибактериальные препараты у больных туберкулезом легких
С. 23-25. У У
24. Шмелев Н.А., Степанян Э.С. Побочное
" 25. Iravani Y.M. Masjedi M.R. Yazdanpanach М. Antituberculolosis drug related liver dysfunction hepatitis В, С and role of age as a risk factor // Intern.
P. 118-122.
26. Jain V.K., Vardhan H. Pyrazinamide induced thrombocytopenia // Tubercul. — 1988. — Vol. 69,
27. McNeill L. et al. Pyrazinamide and rifampin against isoniazid for the treatment of latent tuberculosis improved completion rates but more hepatotoxicity // Chest. - 2003. - Vol. 123, N 1. - P. 102-108.
28. Sokolova G.B. etal. Rezonizat and cycloserine in complex therapy of drug resistant tuberculosis
29. Ridzon R., Meodor P. Asymptomatic hepatitis in persons who received alternative preventive therapy with pyrazinamide and ofloxacin // Onorato
P. 1264- 1265.
30. Yew W.W. et al. Adverse neurological reactions in patients with multidrug-resistant pulmonary tuberculosis after coadministration of cycloserine
P. 288-289.
Сведения об авторах
Бенеманский Виктор Викторович - доктор медицинских наук, профессор кафедры экологии и безопасности деятельности человека Ангарской государственной технической академии (665830, г. Ангарск, ул. Партизанская, 2; тел.: 8 (3955) 95-70-68, факс: 8 (3955) 95-70-62; e-mail: emil09.42@mail.ru)
Юшков Геннадий Георгиевич - кандидат медицинских наук, профессор кафедры экологии и безопасности деятельности человека Ангарской государственной технической академии
Бун Марк Михайлович - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник Научно-исследовательского института биофизики Ангарской государственной технической академии
Гущин Александр Сергеевич - кандидат медицинских наук, директор по науке и инновациям ОАО «Фармасинтез» (664040, г. Иркутск, ул. Тухачевского, 3; тел.: 8 (3952) 55-03-55, 8 (3952) 44-13-85, факс: 8 (3952) 55-03-25; e-mail: pharmasyntez@ gin.global-one.ru)
Замащиков Сергей Иванович - врач-фтизиатор Иркутского областного противотуберкулезного диспансера (664029, г. Иркутск, ул. Терешковой, 59; тел.: 8 (3952) 38-72-61)
