CC BY
40
Д.Ю. Ивкин, А.А. Карпов «Экспериментальная оценка эффективности и безопасности нового производного пропандиовой кислоты с кардиотропным действием»
https://doi.org/10.33647/2074-5982-18-3-109-112
(сс)
BY 4.0
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ НОВОГО ПРОИЗВОДНОГО ПРОПАНДИОВОЙ КИСЛОТЫ С КАРДИОТРОПНЫМ ДЕЙСТВИЕМ
Д.Ю. Ивкин12*, А.А. Карпов1
1ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Минздрава России 197376, Российская Федерация, Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 14, лит. А
2ФГБОУ ВО «Российский государственный педагогический университет им. А.И. Герцена» 191186, Российская Федерация, Санкт-Петербург, наб. реки Мойки, 48
I Проведён полный цикл доклинических исследований 4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино]бензой-ной кислоты (этмабен), обладающей кардиотропным действием. Изучены потенциальный механизм действия и фармакологические эффекты, общетоксическое действие в остром и хроническом экспериментах, специфические виды токсичности (аллергенность, иммунотоксичность, репродуктивная токсичность, мутагенность), фармакокинетики. Препарат обладает выраженным кардиотропным эффектом и положительным профилем безопасности, что позволяет перейти к 1-й фазе клинических исследований.
I Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, этмабен, эффективность, безопасность Конфликт интересов: авторы заявили об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Ивкин Д.Ю., Карпов А.А. Экспериментальная оценка эффективности и безопасности нового производного пропандиовой кислоты с кардиотропным действием. Биомедицина. 2022;18(3):109-112. https://doi.org/10.33647/2074-5982-18-3-109-112
Поступила 08.04.2022
Принята после доработки 11.04.2022
Опубликована 10.09.2022
EXPERIMENTAL EVALUATION OF THE EFFECTIVENESS AND SAFETY OF A NEW PROPANDIC ACID DERIVATIVE EXHIBITING CARDIOTROPIC ACTION
Dmitry Yu. Ivkin1'2'*, Andrey A. Karpov1
1 Saint-Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University 197376, Russian Federation, St. Petersburg, Professora Popova Str, 14, lit. A
2The Herzen State Pedagogical University of Russia 191186, Russian Federation, Saint Petersburg, Embankment of the Moika River, 48
An entire cycle of preclinical studies of 4-[(3-ethoxy-3-oxopropanoyl)amino]benzoic acid (etmaben) exhibiting cardiotropic action was carried out. Its potential action mechanism and pharmacological effects, general toxic effects in acute and chronic experiments, specific types of toxicity (allergenicity, immunotox-icity, reproductive toxicity, mutagenicity), and pharmacokinetics were studied. The drug was found to have a pronounced cardiotropic effect and a positive safety profile, which justifies the launch of phase I clinical trials.
■ Keywords: heart failure, etmaben, effectiveness, safety
Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.
For citation: Ivkin D.Yu., Karpov A.A. Experimental Evaluation of the Effectiveness and Safety of a New Propandic Acid Derivative Exhibiting Cardiotropic Action. Journal Biomed. 2022;18(3):109—112. https:// doi.org/10.33647/2074-5982-18-3-109-n2
Submitted 08.04.2022 Revised 11.04.2022 Published 10.09.2022
Введение
4-[(3-этокси-3-оксопропаноил)амино] бензойная кислота (этмабен) является перспективным фармакологическим агентом, у которого ранее была выявлена кар-диотропная активность на модели хронической сердечной недостаточности [1]. Для вывода изученного соединения на 1-ю фазу клинических исследований (КИ) было необходимо провести полный цикл доклинических исследований, включающих, помимо фармакодинамических испытаний, оценку общей и специфической токсичности и определение основных фармакокине-тических параметров на грызунах и негрызунах при различных путях введения.
Целью работы было получение полного пула информации о доклинических испытаниях безопасности, фармакодинамики и фармакокинетики препарата в виде активной фармацевтической субстанции и готовой лекарственной формы (табл., 60 мг) для формирования брошюры исследователя и плана-протокола 1-й фазы КИ.
Материалы и методы
Все животные были получены из ФГУП ПЛЖ «Рапполово» (Ленинградская обл.) и содержались в условиях 12/12-часового свето-темнового режима и получали стандартный корм и питьевую воду ad libitum. Все манипуляции с животными проводили в соответствии с принципами Европейской конвенции о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов и других научных це-
лей (Страсбург, 1986), Директивой 2010/63/ Еи Европейского парламента и Совета Европейского союза от 22.09.2010 по охране животных, используемых в научных целях, ГОСТом 33215-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными». Применялись Правила оборудования помещений и организации процедур» от 01.07.2016. Исследования были одобрены биоэтической комиссией ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России. На грызунах и негрызунах (кролики) проведены исследования общих и специфических видов токсичности (безопасность), фармакодина-мики (фармакологические эффекты и возможные механизмы их реализации) и фар-макокинетики этмабена.
Результаты исследований
Специфическая активность была исследована на модели ишемического повреждения миокарда путём перевязки левой коронарной артерии, что приводит к формированию инфаркта миокарда и развитию в дальнейшем хронической сердечной недостаточности [2, 3]. Для оценки морфо-функциональных параметров миокарда использовали методы электрокардиографии, эхокардиографии, биохимические и пато-морфологические методы. Установлена способность исследуемого фармакологического агента при экспериментальной постинфарктной сердечной недостаточности уменьшать конечные систолический и ди-астолический размеры левого желудочка, увеличивать фракцию выброса, предотвращать гипертрофию миокарда, препятство-
Д.Ю. Ивкин, А.А. Карпов «Экспериментальная оценка эффективности и безопасности нового производного пропандиовой кислоты с кардиотропным действием»
вать формированию нарушений кровотока в лёгочной артерии. На фоне введения препарата не наблюдали образования тромбов, аневризмы, явлений асинергии и акинезии миокарда.
На модели стабилизации-ишемии-репер-фузии по Лангендорфу влияние изучаемого соединения и препаратов сравнения на сократительную функцию миокарда распределилось следующим образом: инфаркт миокарда без лечения < триметазидин < этмабен (внутрижелудочно, ВЖ) < лож-нооперированные (здоровые) животные < мельдоний (внутрибрюшинно, ВБ) + ВЖ) < этмабен (ВБ + ВЖ). Максимально эффективным оказалось сочетание инициальной (ВБ) и поддерживающей (ВЖ) терапии эт-мабеном, а положительная динамика сохранялась после окончания введения препарата минимум 1 мес.
Безопасность этмабена изучена в остром и хроническом экспериментах. Полученные значения ЛД50 на двух видах животных разного пола при двух путях введения позволяют отнести вещество к соединениям с малой токсичностью. Величины ЛД50 превышали 2000 мг/кг. Длительное (16 недель) введение препарата не приводило к изменениям состава периферической крови, биохимических параметров, показателей гемостаза, клинических параметров мочи. На фоне введения этмабена не изменялась масса тела, показатели сердечно-сосудистой, мочевыделительной и центральной нервной систем. Патоморфологические и гистологические исследования не выявили повреждающего действия на органы и ткани экспериментальных животных. Отсроченные токсические эффекты отсутствовали. Препарат не обладал аллергенно-стью, не оказывал влияния на иммунную
систему организма, не продемонстрировал повреждающего действия на генеративную функцию самцов и самок, эмбриотоксиче-ского и тератогенного действия, не повлиял на развитие потомства; не обладал мутагенными свойствами.
При исследовании фармакокинетики было проведено сравнение внутривенного и перорального (внутрижелудочного) введения препарата кроликам. Установлено, что биодоступность препарата при вну-трижелудочном введении составляет 73%, значения общего клиренса для внутривенного и внутрижелудочного введения совпадают. В случае внутрижелудочного введения максимальная концентрация активного вещества в плазме крови достигается через 56±21 мин. Период полувыведения при внутривенном введении составил 17±1 мин, в случае внутрижелудочного введения — 159±39 мин. Двумя независимыми методами (ГХ-МС и ВЭЖХ-МС/МС) установлен только один метаболит — продукт деэтилирования — 4-[(карбоксиацетил) амино]бензойная кислота. В крови метаболит не обнаружен, в то время как в моче его концентрация со временем возрастала.
Заключение
Проведены исследования полного цикла доклинических исследований, включающие оценку безопасности и специфической активности in vitro и in vivo, в т. ч. исследования потенциального механизма действия и фармакологических эффектов, общетоксического действия в остром и хроническом экспериментах, специфических видов токсичности (аллергенность, иммуноток-сичность, репродуктивная токсичность, мутагенность), фармакокинетики, позволяющие перейти к 1-й фазе КИ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. Ивкин Д.Ю., Карпов А.А., Драчева А.В. и др. Влияние производного бензойной кислоты на формирование экспериментальной хронической сердечной недостаточности. Фармация. 2016;63(4):49-52. [Ivkin D.Yu., Karpov A.A., Dracheva A.V., et al. Vliyanie proizvodnogo benzoynoy kisloty na formiro-vanie eksperimental'noy khronicheskoy serdechnoy nedostatochnosti [Effect of a benzoic acid derivative on the development of experimental chronic heart failure]. Pharmacy. 2016;63(4):49-52. (In Russian)].
2. Казаченко А.А., Оковитый С.В., Куликов А.Н. и др. Экспериментальное моделирование хронической сердечной недостаточности. Биомедицина. 2013;3:41-48. [Kazachenko A.A., Okovityj S.V., Kulikov A.N., et al. Eksperimental'noe modeliro-vanie khronicheskoy serdechnoy nedostatochnosti
[Experimental modeling of chronic warm insufficiency]. Biomeditsina [Journal Biomed]. 2013;3:41-48. (In Russian)].
3. Карпов А.А., Ивкин Д.Ю., Драчева А.В. и др. Моделирование постинфарктной сердечной недостаточности путём окклюзии левой коронарной артерии у крыс: техника и методы морфофунк-циональной оценки. Биомедицина. 2014;3:32-48. [Karpov A.A., Ivkin D.Yu., Dracheva A.V., et al. Modelirovanie postinfarktnoy serdechnoy nedosta-tochnosti putem okklyuzii levoy koronarnoy arterii u krys: tekhnika i metody morfofunktsional'noy otsenki [Rat model of post-infarct heart failure by left coronary artery occlusion: Technical aspects, functional and morphological assessment]. Biomeditsina [JournalBiomed]. 2014;3:32-48. (In Russian)].
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ | INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
Ивкин Дмитрий Юрьевич*, к.б.н., доц., ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Минздрава России, ФГБОУ ВО «Российский государственный педагогический университет им. А.И. Герцена»;
e-mail: [email protected]
Dmitry Yu. Ivkin*, Cand. Sci. (Biol.), Assoc. Prof., St. Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University of the Ministry of Health Care of Russia, The Herzen State Pedagogical University of Russia; e-mail: [email protected]
Карпов Андрей Александрович, к.м.н., ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Минздрава России; e-mail: [email protected]
Andrey A. Karpov, Cand. Sci. (Med.), St. Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University of the Ministry of Health Care of Russia; e-mail: [email protected]
Шустов Евгений Борисович, д.м.н., проф., ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет» Минздрава России; e-mail: [email protected]
Evgeniy B. Shustov, Dr. Sci. (Med.), Prof., St. Petersburg State Chemical and Pharmaceutical University of the Ministry of Health Care of Russia; e-mail: [email protected]
* Автор, ответственный за переписку / Corresponding author
