CC BY
442
Из зарубежного опыта
Экспериментальная и клиническая фармакология селективного кишечного антибиотика рифаксимина
СОЛВЕЙ ФАРМА ПОПОЛНЯЕТ ПОРТФОЛИО ПРЕПАРАТОМ АЛЬФА НОРМИКС (РИФАКСИМИН) ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛУДОЧНОКИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ. АЛЬФА НОРМИКС ЯВЛЯЕТСЯ НЕСИСТЕМНЫМ АНТИБИОТИКОМ ШИРОКОГО СПЕКТРА ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ И ПОКАЗАН К ПРИМЕНЕНИЮ ПРИ ДИАРЕЕ ПУТЕШЕСТВЕННИКОВ, СИНДРОМЕ ИЗБЫТОЧНОГО РОСТА МИКРООРГАНИЗМОВ В КИШЕЧНИКЕ, ПЕЧЕНОЧНОЙ ЭНЦЕФАЛОПАТИИ, СИМПТОМАТИЧЕСКОМ НЕОСЛОЖНЕННОМ ДИВЕРТИКУЛЕЗНОМ ЗАБОЛЕВАНИИ ОБОДОЧНОЙ КИШКИ И ХРОНИЧЕСКОМ ВОСПАЛЕНИИ КИШЕЧНИКА, А ТАКЖЕ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ КОЛОРЕКТАЛЬНЫХ ХИРУРГИЧЕСКИХ ВМЕШАТЕЛЬСТВАХ. ПЕРВЫЕ ПОСТАВКИ ПРЕПАРАТА В РОССИЮ ЗАПЛАНИРОВАНЫ С МАРТА 2008 Г. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: РИФАКСИМИН, ИНФЕКЦИОННАЯ ДИАРЕЯ, КИШЕЧНЫЕ ИНФЕКЦИИ.
В структуре заболеваемости и смертности в мире лидируют инфекционные заболевания. Невозможно надежно защитить здоровье населения без решения проблемы инфекционных заболеваний, наблюдаемых в мире повсеместно. В период расширения авиационных коммуникаций и международной торговли возбудители инфекций ежедневно пересекают границы с зараженными людьми, животными, насекомыми, торговыми грузами и продуктами питания. С момента своего открытия антибиотики полностью изменили взгляд на инфекционные заболевания. На сегодняшний день применение антибиотиков на фоне развития санитарии, жилищного хозяйства, пищевой промышленности и повсеместного внедрения программ вакцинации привело к резкому снижению частоты некоторых инфекций, которые когда-то уносили жизни целых популяций.
Тем не менее появление новых патогенных микроорганизмов, повышение микробной резистентности, появление заболеваний, снижающих защитные силы организма человека, повысили потребность в эффективных и безопасных противомикробных средствах [3]. Данные препараты занимают важное место и при лечении заболеваний желудочнокишечного тракта (ЖКТ) [4-6]. Показания к применению антибиотиков в гастроэнтерологии можно условно разделить на три группы [5].
♦ Инфекции ЖКТ (бактериальная диарея, холангит, дивер-тикулит и др.).
♦ Поражения ЖКТ, не являющиеся классическими инфекционными заболеваниями, но протекающие с участием возбудителей инфекций (Helicobacter ру/оп-ассоциированные пептические язвы, болезнь Уиппла, воспалительные заболевания кишечника и др.).
♦ Антибиотикопрофилактика перед манипуляциями на ЖКТ В целом, кишечные инфекции являются самокупирующими-ся заболеваниями, при которых необходимо только адекватное восполнение потерь жидкости и электролитов [7]. Тем не менее, противомикробная терапия может принести пользу у пациентов с диареей, вызванной некоторыми бак-
териями и простейшими [8]. В определенных условиях специфическая противомикробная терапия может снизить заболеваемость и смертность от кишечных инфекций или предупредить развитие осложнений, однако назначая такую терапию важно помнить о ее ограничениях [9]. Основания для назначения противомикробных препаратов при кишечных инфекциях перечислены в табл. 1.
Быстрое увеличение количества новых антибиотиков затрудняет их выбор. При назначении антибиотикотерапии необходимы выделение возбудителя и определение спектра его чувствительности, кроме того, следует учитывать локализацию инфекции в организме, противомикробный спектр препарата и его фармакокинетические свойства, а также взаимодействие с другими препаратами, токсические свойства и стоимость [5].
Анатомическая локализация инфекции ЖКТ определяет выбор противомикробного препарата и путь введения. Например, пероральное назначение плоховсасывающихся антибиотиков оправдано при инфекциях, вызванных неинвазивными кишечными патогенными микроорганизмами [10]. Целесообразность создания высоких концентраций противомикробных препаратов в желчи при лечении холан-гитов остается не до конца доказанной, тем не менее принято считать, что препараты, выделяющиеся с желчью, более эффективны при данных инфекциях [11].
Пероральная терапия невсасывающимися противомикроб-ными препаратами позволяет эффективно воздействовать на патогенные микроорганизмы в кишечнике при минимальном (по сравнению с антибиотикам системного действия) риске побочных действий [12]. При одинаковой эффективности (в плане влияния на возбудителя инфекции) препаратов системного действия и невсасывающихся антибиотиков последние более предпочтительны вследствие их более высокой безопасности и переносимости, особенно в таких группах пациентов, как дети, беременные, кормящие женщины и лица пожилого возраста, для которых побочные эффекты особенно нежелательны. Применение перораль-
120
Experimental and clinical pharmacology of Rifaximin selective enteric antibiotic
SOLVAY PHARMA EXPANDS ITS PRODUCT PORTFOLIO, BY LAUNCHING ALFA NORMIX (RIFAXIMIN) FOR THE TREATMENT OF THE GASTROENTERIC INFECTIONS. ALFA NORMIX IS A NON-SYSTEMIC BROAD-SPECTRUM ANTIBIOTIC TO TREAT ACUTE GASTROENTERIC INFECTIONS AND IS PRESCRIBED FOR THE TRAVELERS, SUFFERING FROM DIARRHEA, THE OVERGROWTH OF MICROORGANISMS IN THE INTESTINAL TRACT, HEPATIC ENCEPHALOPATHY, SYMPTOMATIC UNCOMPLICATED DIVERTICULAR DISEASE OF THE SEGMENTED INTESTINE AND CHRONIC INFLAMMATION OF THE INTESTINAL TRACT, AS WELL AS TO PREVENT THE INFECTIOUS COMPLICATIONS IN THE EVENT OF THE COLORECTAL SURGERIES. THE FIRST MEDICATION DELIVERIES TO RUSSIA ARE SCHEDULED FOR MARCH 2008.
KEY WORDS: RIFAXIMIN, INFECTIOUS DIARRHEA, ENTERIC INFECTIONS.
Таблица 1. Основания для назначения противомикробных рован ряд производных рифампицина с улучшенными
пРепаРатов при кишечных инфекциях [9] фармакокинетическими (отсутствие всасывания в ЖКТ) и
фармакодинамическими (широкий спектр антибактериальной активности) свойствами [30]. Для дальнейшего изучения было выбрано вещество L/105 (4-дезокси-метилпиридо [1,2,-1,2] имидазо- [5, 4-с] рифамицин SV), которое впоследствии назвали рифаксимином (рис. 1).
Первоначально антибиотик начали применять в Италии, а в дальнейшем он появился и в других странах Европы. Рифак-симин (Альфа Нормикс) также лицензирован в некоторых Северо-Африканских, Азиатских странах и Мексике. Недавно препарат был одобрен Управлением по контролю за продуктами и медикаментами США (FDA) для лечения инфекционной диареи путешественника [31]. Настоящий обзор обобщает существующие в настоящее время данные о фармакологии и безопасности этого несистемного антибиотика.
ПРОТИВОМИКРОБНАЯ АКТИВНОСТЬ
Антибактериальную активность in vitro оценивают, определяя минимальную подавляющую концентрацию (МПК) препарата против бактерий клинических штаммов и коллекций исходных культур. Следует отметить сложность интерпретации показателей МПК при отсутствии данных о концентрации препарата в ЖКТ. Тем не менее, вероятно, концентрация препарата в желаемом очаге воздействия, то есть в ЖКТ, значительно превышает указанные МПК. Например, содержание препарата в фекалиях после перорального приема варьирует от 4000 до 8000 мкг/г стула, что в 160-250 раз выше МПК90 для различных возбудителей кишечных инфекций [32, 33].
Несколько исследований in vitro, обобщенные в последних обзорах, продемонстрировали, что рифаксимин, подобно рифампицину, оказывает подавляющее действие на грам-положительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии (рис. 2) [33-40]. Действие на широкий спектр энтеропатогенов подчеркивает клиническую эффективность этого антибиотика при инфекциях ЖКТ, а также функциональных и органических заболеваниях ЖКТ, в патогенезе которых важную роль играет кишечная флора [34-38].
Уменьшение выраженности симптомов и продолжительности заболевания Предупреждение развития тяжелых осложнений Предупреждение летальных исходов Прекращение выделения возбудителя с фекалиями Предупреждение распространения инфекции
ных невсасывающихся препаратов только для лечения кишечных инфекций также позволяет уменьшить частоту развития общей резистентности микроорганизмов и расширить круг антибиотиков для лечения кишечных инфекций [12].
По сравнению с препаратами системного действия количество плоховсасывающихся противомикробных препаратов ограничено, причем практически все они представлены аминогликозидами. Пероральный ванкомицин, тейкопла-нин и бацитрацин применяют для лечения инфекций, вызванных Clostridium difficile [13-18]. Гликопептидный антибиотик рамопланин разработали для лечения ассоциированной с Clostridium difficile диареи и энтерококковой инфекции, устойчивой к ванкомицину, у пациентов высокого риска [19-21]. Широко применяют паромомицин и неоми-цин, причем для расширения спектра действия последний часто сочетают с бацитрацином, высокоактивным против грамположительной флоры [22, 23]. Тем не менее, даже пло-ховсасывающиеся аминогликозиды не лишены нежелательных эффектов. Более того, существуют сообщения об ото- и нефротоксичности перорального неомицина, особенно у пациентов с почечной недостаточностью [24-27]. Действительно, у таких больных концентрация препарата может достигать токсического уровня, поскольку он выводится преимущественно почками [28]. Ототоксичность наблюдали и при местном (в форме ушных капель) назначении аминог-ликозидов [29].
Для расширения показаний к применению указанных препаратов в лабораториях Alfa Wassermann (Италия) синтези-
Рис. 1. Химическая структура рифампицина, рифаксимина и их вещества-предшественника — рифамицина SV. Эмпирическая формула рифаксимина — C43H51N3011, регистрационный номер CAS (Реферативная служба по химии) — 80621-81-4, молекулярная масса 785,9 дальтон
Rifamycin SV
Rifampicin
Rifaximin
-Є-
121
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2008/ ТОМ 5/ № 3
Рис. 2. Спектр противомикробного действия рифаксимина
(П
н
2
с
о
о
о
X
S
Щ
VO
>
а
(О
м
м
Входе клинических испытаний были проанализированы in vitro 427 энтеропатогенов от больных с инфекционной диареей, причем рифаксимин был активен в отношении всех культур [41]. Во всех случаях МПК были существенно ниже концентраций рифаксимина в фекалиях, достигнутых во время приема препарата [32].
В ходе микробиологических исследований также установлено, что и другие клинически значимые анаэробы, такие как C. difficile и H. pylori, очень чувствительны к этому антибиотику и что он действует и на Vibrio cholerae [42-48]. Лечение высокими дозами рифаксимина (600 мг 3 раза в сутки в течение 14 дней) было эффективно для устранения клинических симптомов и избавления от протозойной инфекции у ВИЧ-инфицированных пациентов с содержанием CD4-лим-фоцитов & 200/мкл, общие и кишечные симптомы у которых были обусловлены Cryptosporidium parvum или Blastocystis hominis в ассоциации с энтеропатогенами [49]. В недавнем многоцентровом исследовании сообщалось о благоприятном действии антибиотика на протозойную инфекцию у пациентов с диареей путешественника [50]. Клиническое улучшение у больных с инфекцией, обусловленной Cryptosporidium (подтвержденной обнаружением возбудителя в фекалиях), на фоне приема рифаксимина было значительно более выраженным, чем у пациентов, получавших плацебо.
Как и другие представители семейства рифамицина, рифаксимин является специфическим ингибитором РНК-синтетазы (подавляет p-подгруппу ДНК-зависимой РНК-полимеразы) [51-54]. Самые последние исследования с применением
рентгеновской кристаллографии продемонстрировали, что антибиотики действуют путем удаления каталитических ионов магния из РНК-полимеразы бактерии, причем степень ингибирования фермента варьирует в зависимости от структурных особенностей рифамицинов [55].
Развитие устойчивости к рифаксимину и рифампицину обеспечивают схожие механизмы (пошаговая перестройка хромосомы в области локализации гена ДНК-зависимой РНК-полимеразы) [56, 57]. Этот механизм отличается от пла-зимид-опосредованной устойчивости, обусловливающей резистентность бактерий к таким аминогликозидам, как нео-мицин или бацитрацин [58]. Формирование устойчивости вследствие хромосомального механизма — более редкое явление, чем опосредованный плазмидами перенос [57, 59]. Развитие устойчивости к рифаксимину детально изучено на нескольких аэробных (грамотрицательных и грамположи-тельных) и анаэробных штаммах. Как и предполагалось, спонтанный (самостоятельный) отбор устойчивых штаммов среди анаэробов наблюдали редко; только у нескольких видов анаэробов отмечено спонтанное возникновение устойчивых мутантных штаммов [44, 60]. Устойчивые к рифаксимину аэробные грамположительные кокки легче формируются в аэробных, чем в анаэробных условиях [44, 60]. По сравнению с грамположительными, грамотрицательные бактерии с лекарственной устойчивостью образовывались реже [44, 60]. Устойчивые штаммы легче образовывались после преинку-бации исследуемых бактерий в средах, содержащих субподавляющие концентрации рифаксимина, чем после экспозиции его высоких доз. Принимая во внимание плохую всасываемость рифаксимина (см. ниже), его концентрации в ЖКТ достаточно высоки. Более того, поскольку анаэробная среда затрудняет отбор рифаксимин-устойчивых энтеробактерий, можно предположить, что во время терапии данным препаратом вероятность появления резистентных штаммов в ЖКТ (преимущественно анаэробная среда) невысока. Таким образом, возникновение устойчивых к ри-факсимину бактерий in vivo должно быть достаточно редким феноменом. Стабильная терапевтическая эффективность антибиотика при лечении различных инфекций ЖКТ подтверждает это положение [30, 35-40].
Высокие концентрации препарата в просвете ЖКТ могут оказывать сильное воздействие на кишечную флору, что проявляется в значительном снижении количества бактерий в фекалиях на фоне перорального приема рифаксими-на [61, 62]. Впрочем, этот эффект непродолжителен, так как популяция бактерий восстанавливается в течение 1-2 нед после окончания лечения (табл. 2) [63]. Очень важно, что избыточный рост грибов наблюдают очень редко. Candida albicans, участвующую в патогенезе антибиотик-ассоциированной диареи, выделили только в 2 из 10 проб фекалий пациентов, получавших рифаксимин в дозе 1200 мг/сут; ауздо-ровых добровольцев, получавших препарат по 800 мг/сут, вообще не обнаружили [63-65].
Таблица 2. Изменения популяций бактерий в фекалиях после перорального приема рифаксимина (800 мг/сут в течение б дней) у здоровых добровольцев [63]
122
Недели
0 1 2 4 8 12
Escherichia coli x108 2,9 0,46 2,5 2,7 3,0 3,0
Другие энтеробактерии x107 1,0 0,09 1,0 1,2 1,1 1,2
Энтерококки x107 5,6 0,08 3,1 5,7 5,6 4,9
Bacteroides spp. x109 6,0 0,10 5,4 6,1 6,2 5,6
Clostridium spp. x108 1,1 0,04 1,0 1,1 1,0 0,9
Анаэробные кокки x107 6,1 0,02 5,6 6,0 6,2 5,8
Развитие устойчивости бактерий к рифамицинам наблюдали и in vitro, и in vivo, поэтому все три представителя семейства (то есть рифампицин, рифабутин и рифапентин) используют в клинической практике в качестве компонентов комбинированной терапии [56, 66-68]. Рифаксимин имеет родственную структуру, поэтому можно ожидать от него аналогичных свойств. Действительно, частота развития резистентности у штаммов Enterobacteriaceae, Enterococcus, Bacteroides, Clostridium и анаэробных кокков после короткого курса (5 дней) терапии антибиотиком (800 мг/сут) достигает 30-90% [65]. Аналогичные результаты наблюдали после окончания терапии у 10 пациентов с печеночной энцефалопатией, которые получали рифаксимин в дозе 1200 мг/сут в течение 5 дней [63]. Впрочем, после завершения терапии наблюдали исчезновение устойчивости бактерий (рис. 3), хотя скорость этого процесса у разных микроорганизмов существенно варьировала. У аэробных бактерий резистентность исчезала быстро, тогда как анаэробные бактерии, особенно грамотрицательные палочки, приобретали чувствительность к рифаксимину медленно. Тем не менее, через 3 мес после окончания терапии устойчивых штаммов в испражнениях не обнаруживали [65]. Эти результаты подтверждают необходимость цикличного назначения рифаксимина, которое и использовали при лечении печеночной энцефалопатии [69] и дивертикулеза толстой кишки [70]. Следует подчеркнуть, что при ультракоротком курсе терапии антибиотиком, принятом для лечения диареи путешественников, риск появления устойчивых штаммов очень мал. DuPont и Jiang [71], изучая кишечную флору на фоне 3-дневного курса рифаксимина у американских студентов с диареей путешественников, не зарегистрировали появления устойчивых штаммов грамположительных (например, энтерококков) и грамотрицательных (Escherichia coli) бактерий.
ФАРМАКОКИНЕТИКА И ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
Первые исследования фармакокинетики были проведены на крысах и собаках с использованием микробиологического анализа (тест диффузии в агаре с использованием в качестве тест-микроорганизма Staphylococcus aureus 209 P FDA) [72, 73]. В отличие от рифампицина, определяемый уровень которого в плазме крови появляется уже через 30 мин после приема и сохраняется через 48 ч, в плазме крови крыс, получивших корм, через 4 ч определялись лишь следовые количества рифаксимина (0,2 мкг/мл). У голодных животных концентрация препарата была вдвое меньшей. Аналогичные результаты были получены на собаках [72, 73]. Низкое всасывание рифаксимина в кишечнике было впоследствии подтверждено при использовании меченого препарата [53, 74]. Эти исследования выявили, что в наибольшей степени радиоактивный препарат накапливается в ЖКТ, то есть в целевом органе [53, 74]. Концентрация радиоактивного препарата в желудке достигала пикового уровня через 0,5 ч, в тонкой кишке — через 2 ч, в слепой и толстой кишке — через 7 ч. Вне ЖКТ уровень препарата был низким, и только почки и печень содержали более 0,01% принятой дозы, что соответствует данным, ранее полученным в исследованиях с использованием микробиологического анализа [72]. Несмотря на теоретическую безопасность, количество всасываемого противомикробного препарата может существенно возрастать при наличии воспалительного процесса в слизистой оболочке кишечника или его язвенных поражениях, которые имеют место при воспалительных заболеваниях кишечника или при колонизации кишечника инвазивными микроорганизмами [75]. Для изучения влияния поражений кишечника на всасывание рифаксимина препарат был назначен крысам с экспериментально индуцированным колитом [76]. Энтеропатия, вызванная применением индомета-
СЕЛЕКТИВНЫИ КИШЕЧНЫЙ АНТИБИОТИК ШИРОКОГО СПЕКТРА ДЕЙСТВИЯ
£7*
I Альфа Нормикс
рифаксимин
Острые желудочнокишечные инфекции
Синдром избыточного бактериального роста
Печеночная
энцефалопатия
Воспалительные заболевания кишечника
Профилактика
инфекционных
осложнений
при колоректальных
хирургических
вмешательствах
-е
SOLVAY
SOLVAY
PHARMA
ALFA /4SSER/VL4NN
n
I-
J
с
о
о
u
о
X
S
Щ
VS
>
а
(О
м
м
Рис. 3. Исчезновение устойчивых к рифаксимину бактерий из кишечника человека после прекращения лечения этим антибиотиком (неделя 0) [65]
%
Недели
Enterobacteriaceae Bacteroides spp. Enterococci
Anaerobic cocci Clostridium spp.
цина, не влияла на всасывание рифаксимина в кишечнике. В то же время при таких же условиях эксперимента системная биодоступность неомицина возрастала [76]. Фармакокинетика рифаксимина у человека при перораль-ном приеме была исследована на здоровых добровольцах, на пациентах с воспалительными заболеваниями кишечника, печеночной энцефалопатией, а также с экспериментально индуцированным шигеллезом (табл. 3). Цель этих исследований заключалась в подтверждении низкого системного всасывания препарата; в то же время данные о метаболизме и выведении препарата остаются скудными. Во всех исследованиях для измерения уровня рифаксимина в средах организма использовали чувствительную жидкостную хроматографию при высоком давлении.
При пероральном приеме 400 мг рифаксимина натощак здоровыми добровольцами было выявлено, что концентрация препарата в крови была ниже минимального предела, определяемого анализом (то есть 2,5 нг/мл), у половины из
них [77]. У остальных субъектов препарат обнаруживался в очень низких концентрациях на протяжении первых 4 ч после приема. Аналогично концентрации препарата в моче были очень низкими и часто не регистрировались вообще. Также было оценено влияние приема пищи на всасывание препарата, при этом наблюдалось значительное, хотя и не имеющее клинического значения, увеличение биодоступности после приема богатой жирами пищи [31].
Системное всасывание рифаксимина (в дозе 200 мг 3 раза в день) было изучено на 13 здоровых субъектах, зараженных Shigella flexneri IIa, в первый и третий день лечения [31]. Концентрации рифаксимина в плазме крови были низкими и непостоянными. Доказательств накопления препарата при повторном назначении в течение 3 дней (всего 9 доз) получено не было. Пиковые концентрации рифаксимина в плазме крови после 3-й и 9-й последовательных доз варьировали от 0,81 до 3,4 нг/мл в первый день и от 0,68 до 2,26 нг/мл в третий день [31]. Экскреция препарата с калом была оценена у 39 пациентов с острой диареей после назначения в дозе 400 мг каждые 12 ч в течение 3 дней [32]. Как продемонстрировано на рис. 4, уровни рифаксимина в кале, измеренные после терапии, были высокими и постепенно снижались на протяжении 5-дневного периода. Следует отметить, что концентрации препарата в кале значительно превосходили МПК для штаммов бактерий, полученных от пациентов с диареей путешественников [32]. Поскольку воспалительные заболевания кишечника считают одним из показаний для назначения рифаксимина, всасывание препарата тщательно изучали у пациентов с легкими и умеренными формами язвенного колита после перорального приема 2 таблеток рифаксимина (400 мг) [78]. Концентрации рифаксимина были ниже предела определения в большинстве образцов плазмы крови. Препарат определялся лишь у нескольких пациентов в течение 8 ч после приема. Общее количество рифаксимина, выделенное с мочой, составило приблизительно 0,009% полученной дозы. Это значение практически совпадает с аналогичным показателем у здоровых добровольцев [77]. После повторного приема антибиотика корреляции между степенью активности заболевания и концентрацией препарата в моче выявлено не было [79]. Следует отметить, что у больных с резистентным дивертику-литом после длительного лечения (15 дней) высокими доза-
124
Таблица 3. Результаты исследований фармакокинетики рифаксимина у людей
Исследование Субъекты Режим дозирования Смах (M ± m), нг/мл Выведение с мочой (M ± m), %
Descombe и соавт., 1994 [77] Здоровые добровольцы 400 мг, однократная доза 1,56 і 0,43 0,007 і 0,001
Исследование FDA, 2004 [31] Здоровые добровольцы 400 мг, 14С однократная доза 4,3 і 2,8 0,32
Исследование FDA, 2004 [31] Здоровые добровольцы 400 мг, однократная доза 3,8 і 1,32 0,023 і 0,009
Rizzello и соавт., 1998 [78] Пациенты с язвенным колитом 400 мг, однократная доза 4,75 і 2,11 0,009 і 0,006
Campieri и соавт., неопубликванные данные Пациенты с болезнью Крона 400 мг, однократная доза 2,74 і 0,88 0,007 і 0,005
Gionchetti и соавт., 1999 [80] Пациенты с тяжелым язвенным колитом 800 мг/сут 10 дней Не определяемая* 0,008**
Taylor и соавт., 2003 [97, 31] Здоровые добровольцы с экспериментальным шигеллезом 600 мг/сут 3 дня 1,63 і 0,86 -
Исследование FDA, 2004 [31] Пациенты с печеночной энцефалопатией 600 мг/сут 3 дня 2,69 і 0,99 0,061 і 0,015
Примечание:
* — через 12 ч после последней дозы; ** — общая экскреция.
Рис. 4. Концентрации рифаксимина в кале у пациентов с диареей путешественников после лечения препаратом в дозе 800 мг/сут в течение 3 дней. Каждый квадрат представляет среднее значение величин, полученных от 39 добровольцев. Вертикальные полосы — стандартные ошибки [32]
мкг/г
-о-
Окончание лечения
Дни
ми рифаксимина (2 г/сут) в комбинации с ципрофлоксаци-ном (1 г/сут), ни у одного из пациентов препарат в плазме крови обнаружен не был [80].
Фармакокинетика рифаксимина у пациентов с почечной недостаточностью отдельно не изучалась, но с учетом очень низкой почечной экскреции препарата нет необходимости в коррекции его дозы. Это положение остается справедливым и для пациентов с печеночной недостаточностью. Действительно, средняя пиковая концентрация препарата в плазме (13,5 нг/мл) у больных с печеночной энцефалопатией, получавших антибиотик (800 мг) в течение 7 дней [31, 81], не отличалась от аналогичного показателя у здоровых субъектов и пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника [77-78]. Во всех этих исследованиях отмечена хорошая переносимость препарата [69, 81, 82].
В заключение следует отметить, что всасывание и выведение препарата не было изучено у детей и пожилых пациентов. Во всяком случае, переносимость рифаксимина у детей и у пациентов старшего возраста была определена как очень хорошая [34, 37].
По мере появления новых классов противомикробных препаратов, фармакокинетические лекарственные взаимодействия между ними становятся все более распространенными. Макролиды, фторхинолоны, рифамицины, азолы и другие препараты могут неблагоприятно взаимодействовать с широко используемыми препаратами, как правило, нарушая их печеночный метаболизм [83]. Противомикроб-ные препараты могут нарушать биотрансформацию других веществ вследствие подавления или индукции специфичных ферментов цитохрома Р450. Рифампицин и рифабутин индуцируют некоторые цитохромы Р450, включая CYP3A4, и поэтому могут усиливать метаболизм многих других препаратов [83]. Используя образцы человеческих ферментов in vitro, можно предсказать, какие антибиотики будут отрицательно влиять на метаболизм других препаратов [84]. Такие исследования показали, что рифаксимин в концентрациях от 2 до 200 нг/мл не подавляет человеческие печеночные изоферменты цитохрома Р450 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4 [31]. В модели индукции гепатоцитов in vitro рифаксимин был способен индуцировать цитохром P450 3A4 (CYP3A4), изофермент, который, как известно, индуцируется также и рифампицином [31, 83].
Рифампицин снижает эффективность пероральных контрацептивов, существуют сообщения о наступлении беременности у женщин, принимавших одновременно пероральные контрацептивы и антибиотики [85]. С учетом этих данных было проведено исследование взаимодействия между пероральными контрацептивами, содержащими этинилэст-радиол и норгестимат, и рифаксимином на 28 здоровых женщинах, получивших препарат коротким курсом [31]. Результаты исследования показали, что фармакокинетика отдельных доз этинилэстрадиола и норгестимата не изменялась при одновременном приеме антибиотика [86]. Мидазолам и другие бензодиозепины являются селективными субстратами CYP3A4, поэтому одновременное назначение мощных метаболических индукторов CYP3A4 может привести к снижению терапевтической эффективности этих препаратов [84, 87]. Для оценки возможного взаимодействия мидазолама и рифаксимина было проведено открытое рандомизированное перекрестное исследование, в котором изучали влияние рифаксимина (200 мг трижды в день в течение 3 и 7 дней перорально) на фармакокинетику отдельной дозы мидазолама (2 мг внутривенно или 6 мг перорально) [31]. Каких-либо значительных изменений фармакокинетических параметров мидазолама и его основного метаболита (1-гидрокси-мидазолама) выявлено не было [88]. Эти результаты свидетельствуют, что рифаксимин не оказывает значительного влияния на кишечную или печеночную активность CYP3A4.
Отсутствие значимого взаимодействия между рифаксими-ном и человеческим цитохромом Р450 in vivo согласуется с отсутствием значимой индукции ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных препаратов, в печени и ЖКТ крыс, получавших антибиотик в течение 6 мес [50]. При использовании для предотвращения или лечения диареи путешественников [35, 38, 40] рифаксимин не влияет на фармакокинетику (и фармакодинамику) других профилактических препаратов, например противомалярийных [50].
ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ
В связи с тем, что главной мишенью терапевтического воздействия рифаксимина является ЖКТ, было изучено влияние препарата на желудочную секрецию и перистальтику у крыс и мышей [53]. Крысам после перевязки пилорического отдела антибиотик вводили интрадуоденально в дозе от 10 до 500 мг/кг (то есть в дозах, до 50 раз превышающих суточную терапевтическую). Какого-либо влияния на рН и объем желудочного сока, а также на секрецию кислоты и активность пепсина выявлено не было. Опорожнение желудка у крыс изучали с помощью пассажа жидкой пищи, меченной феноловым красным [Скарпигнато, неопубликованные данные], а кишечный пассаж у мышей — с помощью угля [53]. В обоих случаях рифаксимин не оказывал влияния ни на скорость опорожнение желудка, ни на моторику кишечника. Несмотря на это, данный препарат может допускать избыточный рост кишечной флоры [89]. Это характерно для пациентов с сахарным диабетом или болезнью Крона, у которых короткий курс лечения рифаксимином ускорял замедленный пассаж по кишечнику с сопутствующим избыточным ростом бактерий в кишечнике (ИРБК) [90-91] . Действие рифаксимина на сердечно-сосудистую и дыхательную системы было изучено на введенных в наркоз крысах и морских свинках соответственно [53]. Рифаксимин вводили в двенадцатиперстную кишку в дозах до 100 мг/кг. У крыс мониторировали артериальное давление и кровоток в сонных артериях, а у морских свинок — частоту и амплитуду дыхания. Производное рифамицина не оказывало влияния ни на один из параметров на протяжении всего времени наблюдения после введения препарата. Клинических исследований, посвященных влиянию рифаксимина на функции ЖКТ,
-е-
125
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2008/ ТОМ 5/ № 3
о
о
S
Щ
VS
>
a
to
M
Cl
сердечно-сосудистой и дыхательной систем не проводили. В большинстве случаев сообщают о малом количестве нежелательных явлений со стороны ЖКТ на фоне применения рифаксимина. Какие-либо неблагоприятные реакции со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем не описаны [30, 34, 37, 92].
Рифаксимин способен угнетать функции нейтрофилов, в связи с чем может проявлять противовоспалительное действие [93, 94]. Более того, внутрисуставное введение рифаксимина успешно применяли при хронических заболеваниях, таких как ювенильный ревматоидный артрит и анки-лозирующий спондилоартрит [95]. С учетом полного отсутствия аналогичных эффектов при пероральном приеме других производных рифамицина (например, рифампицина) можно высказать предположение, что они являются местными. Подтверждение противовоспалительного действия рифаксимина могло бы объяснить дополнительный терапевтический эффект, лежащий в основе его действия при воспалительных заболеваниях кишечника и дивертикулезе.
КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ВОЗМОЖНОСТИ
Данные экспериментальной и клинической фармакологии подтверждают, что рифаксимин является несистемным антибиотиком с широким спектром действия, включающим грамположительные и грамотрицательные аэробы и анаэробы. Препарат практически не всасывается в кишечнике; его концентрация в ЖКТ при пероральном приеме значительно превышает МПК для множества патогенных микроорганизмов. Следовательно, главной терапевтической мишенью препарата является ЖКТ, а главные показания к его назначению — заболевания ЖКТ. Помимо диареи путешественников, при которой рифаксимин используют все чаще [35, 39, 40], препарат хорошо зарекомендовал себя при местных инфекционных диареях [36, 38]. Недавнее фармакологическое исследование [97] показало способность препарата предупреждать развитие экспериментального шигеллеза (рис. 5). Результаты этого исследования оправдывают применение рифаксимина для профилактики инфекционной диареи путешественников. Более того, DuPont и
соавт. сообщили, что даже однодневный курс рифаксимина способен предупредить диарею путешественников [98]. Спектр противомикробного действия рифаксимина обосновывает его применение при некоторых неинфекционных поражениях ЖКТ, в патогенез которых вовлечена кишечная микрофлора (воспалительные заболевания кишечника, синдром раздраженного кишечника) [34, 37,38]. Препарат не проникает через кожные покровы (по данным исследований у животных и человека), поэтому изучена возможность его местного применения при инфекциях кожи [99-101]. Наконец, спектр противомикробного действия рифаксимина включает многие микроорганизмы, вызывающие половые инфекции (Bacteroides, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi и т.д.), в том числе Trichomonas vaginalis и Chlamydia trachomatis, поэтому препарат пытаются использовать для лечения бактериальных вагинитов [60, 101, 102]. В табл. 4 перечислены показания к применению ри-факсимина, указанные в опубликованных клинических исследованиях. При некоторых из них в клинических испытаниях преимущества рифаксимина достоверно доказаны. К ним относятся инфекционная диарея, печеночная энцефалопатия, избыточный рост бактерий в кишечнике, диверти-кулез толстой кишки и воспалительные заболевания кишечника [35, 36, 38, 69, 70, 82, 103, 104]. Для каждого из этих показаний недавно опубликован обзор научных обоснований [35, 69, 70, 82, 103, 104].
БЕЗОПАСНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ
Рифаксимин плохо всасывается и имеет низкую системную биодоступность; проведенные исследования продемонстрировали полное отсутствие острых и хронических токсических эффектов у лабораторных животных [53]. При изучении in vitro и in vivo генотоксического воздействия также не выявлено. Какие-либо аномалии плода, обусловленные приемом рифаксимина при беременности, не зарегистрированы, тем не менее FDA относит рифаксимин к категории C1, как и многие другие противомикробные препараты [31, 105]. Важно отметить, что прием противотуберкулезных препаратов во время беременности не оказывает определенного тератогенного действия. Поэтому маловероятно,
126
Рис. 5. Профилактическое действие рифаксимина при экспериментальном шигеллезе у людей. В данном исследовании две группы добровольцев получали антибиотик (по 200 мг 3 дня) или плацебо. После четвертой дозы препарата их инфицировали S. flеxneri 2а (1,000-1,500 колониеобразующих единиц). Рифаксимин полностью предупредил колонизацию бактерий и развитие диареи (р = 0,001) [97]
Таблица 4. Установленные и потенциальные показания для назначения рифаксимина [34]
Установленные показания
— Инфекционная диарея (включая диарею путешественников)
— Печеночная энцефалопатия
— Избыточный рост кишечной флоры
— Воспалительные заболевания кишечника
— Дивертикулез толстой кишки
Потенциальные показания
— Хронический запор
— Инфекция, вызванная C. difficile (клостридиальная инфекция)
— Подготовка кишечника перед колоректальными операциями
— H. pylori-инфекция
— Избирательная деконтаминация кишечника при остром панкреатите
— Профилактика спонтанного бактериального перитонита при циррозе печени
— Предупреждение НПВС-индуцированного поражения кишечника
— Инфекции кожи
— Бактериальные вагиниты
— Болезни периодонта
что рифаксимин, который практически не всасывается в кишечнике, может повлиять на развитие плода. Исследований, оценивающих выделение рифаксимина с грудным молоком и его биодоступность для младенцев, не проводили, хотя с учетом низкой всасываемости рифаксимина в ЖКТ, а также физико-химических свойств препарата его экскреция с молоком также маловероятна [107].
При оценке профиля переносимости рифаксимина у 1000 пациентов из 30 клинических испытаний каких-либо специфических побочных реакций не выявлено [34, 37]. Побочные эффекты при коротком курсе лечения возникают очень редко и представлены преимущественно нарушениями со стороны ЖКТ (метеоризм, тошнота, боль в животе и рвота). Следует обратить внимание, что во время клинических испытаний рифаксимина выявить побочные эффекты со стороны ЖКТ очень сложно, так как они очень схожи с симптомами заболеваний, по поводу которых назначают препарат.
Позже безопасность рифаксимина была проанализирована в ходе двух плацебо-контролируемых клинических исследо-
ваний у 320 пациентов, получавших препарата в дозе 200 мг 3 раза в сутки [31]. Все нежелательные явления, которые появлялись на фоне рифаксимина и плацебо с частотой & 2%, представлены в табл. 5. Профиль нежелательных явлений при приеме рифаксимина частично совпадал с таковым плацебо, за исключением метеоризма, который наблюдали значительно реже ф = 0,0071) после лечения препаратом. Когда препарат назначали здоровым студентам во время поездки в Мексику с целью профилактики диареи путешественников, частота нежелательных явлений была удивительно низкой и вновь почти совпадала таковой в группе плацебо (табл. 6) [98]. Полученные результаты подтверждают, что жалобы, возникающие после лечения препаратом, в большинстве случаев являются симптомами основного заболевания (то есть диареи путешественников), а не побочными эффектами рифаксимина. На фоне длительной терапии высокими дозами антибиотика в редких случаях возникала крапивница [34]. После приема препарата наблюдали значительное повышение уровней калия и натрия плазмы крови, хотя показатели оставались в физиологических пределах. Поскольку рифаксимин преимущественно используется для лечения заболеваний с синдромом диареи, то и этот показатель, скорее всего, связан с электролитными нарушениями.
Программа постмаркетингового контроля подтвердила отличный профиль безопасности, наблюдавшийся в клинических испытаниях [92]. С момента появления рифаксимина на рынке более 8,5 млн пациентов получили препарат в Италии и за ее пределами. В течение всего периода производителю сообщили о 26 нежелательных реакциях (у 17 пациентов), из которых только 4 были признаны серьезными (1 случай ангионевротического отека, 1 случай кожной сыпи, 2 случая крапивницы). Таким образом, рифаксимин обладает высокой безопасностью.
ВЫВОДЫ И ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Рифаксимин впервые описали в 1982 г., а через 5 лет он был представлен на фармацевтическом рынке Италии. Учитывая его высокую эффективность против широкого спектра энтеропатогенов, первым показанием для назначения этого антибиотика было лечение инфекционной диареи у детей и взрослых. Установление роли кишечных бактерий в патогенезе ряда органических и функциональных заболеваний ЖКТ существенно расширило сферу применения препарата [28, 29].
Таблица 5. Нежелательные явления, возникавшие с частотой 2% и выше у пациентов с диареей путешественников, получавших рифаксимин (600 мг/сут) или плацебо
Симптомы Частота, %
рифаксимин в дозе 600 мг/сут (n = 320) плацебо (n = 228)
Метеоризм 11 20*
Головная боль 10 9
Боль в животе 7 10
Ректальные тенезмы 7 9
Учащенная дефекация б 9
Тошнота 5 8
Запор 4 4
Гипертермия 3 4
Рвота 2 2
Примечание: * p = 0,0071.
О
127
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2008/ ТОМ 5/ № 3
Таблица 6. Симптомы, которые можно было расценить как побочные эффекты рифаксимина (возникшие на фоне лечения рифаксимином у здоровых субъектов и не связанные с диареей путешественников) [98]
Л
н
2
с
о
о
и
О
X
X
Ф
ю
а
ш
со
со
Симптомы Группы
рифаксимин 200 мг 1 раз в сутки (п = 50), % рифаксимин 200 мг 2 раза в сутки (п = 52), % рифаксимин 200 мг 3 раза в сутки (п = 54), % плацебо (п = 54), %
Головная боль 6 (12,00) 0 0 1 (1,85)
Мигрень 0 0 0 1 (1,85)
Головокружение 0 0 1 (1,85) 0
Мышечные боли 0 0 1 (1,85) 0
Больное горло 2 (4,00) 0 0 0
Кератит от инородного тела 1 (2,00) 0 0 0
Лихорадка (субъективно) 0 0 2 (5,77) 0
Насморк 1 (2,00) 0 0 0
Гиперемия 0 3 (5,77) 0 0
Изжога 0 0 0 1 (1,85)
Запор 0 0 1 (1,85) 0
Увеличение количества лейкоцитов 4 (8,00) 2 (3,85) 2 (3,85) 3 (5,77)
Повышение уровня аминотрасфераз в плазме крови* 5 (10,00) 11 (21,15) 6 (11,11) 10 (18,52)
Примечание:
* Нормальный показатель < 35 Ед/л (отклонением от нормы считалось 36-70 Ед/л).
Таблица 7. Основные фармакокинетические и фармакодинамические различия между плохо всасывающимися антибиотиками: сравнение рифаксимина и аминогликозидов
Показатели Аминогликозиды Рифаксимин
Системная абсорбция (системное всасывание) 3 1 сл о4- < 1%
Неблагоприятные эффекты Ото- и нефротоксичность Отсутствуют
Активность в отношении грамположительных бактерий + + +++
Активность в отношении анаэробов 0 +++
Устойчивость (тип/частота) Плазмидная/высокая Хромосомная/низкая
128
Тщательный анализ фармакокинетических и противоми-кробных свойств выявил некоторые преимущества рифак-симина в отношении безопасности и эффективности по сравнению с аминогликозидами, используемыми в настоящее время в качестве плоховсасывающихся антибиотиков (табл. 7). Данный антибиотик практически не всасывается и не попадает за пределы очага кишечных инфекций, что обусловливает низкий риск развития микробной устойчивости и системных нежелательных явлений. Его безопасность подтверждена для всех популяций пациентов, в том числе и детей. Несмотря на то что из контрольных испытаний исключили беременных, клинический опыт предполагает, что в условиях острой необходимости применение невсасываю-щегося антибиотика представляется наиболее безопасным подходом.
Показано отсутствие тератогенного действия на плод человека при пероральном приеме неомицина, который является плохо всасывающимся аминогликозидом [108]. Поэтому рифаксимин обладает практически всеми свойствами «идеального» антибиотика, избирательно воздействующего на ЖКТ [109]. В табл. 4 представлены установленные
(то есть доказанные) и потенциальные показания к клиническому применению этого препарата. При всех указанных состояниях, многих из которых сопровождаются ИРБК, кишечные бактерии являются избирательным объектом действия рифаксимина. Антибиотик можно использовать в качестве монотерапии (например, при инфекционной диарее) или в комбинации с другими препаратами (при воспалительных заболеваниях кишечника). Лечение можно проводить коротким (однократным) курсом или длительно (повторные курсы терапии, то есть циклично).
Рифаксимин выдержал испытание временем, однако он по-прежнему привлекает внимание теоретиков и клиницистов, что подтверждается регулярными ежегодными публикациями в медицинской литературе [34]. В сущности, благодаря развитию знаний о взаимодействии микроорганизмов в кишечнике изучаются новые показания и режимы назначения препарата. Все продолжающиеся научные исследования четко показывают, что заключительная глава о данном интересном антибиотике до сих пор не написана.
Со списком литературы можно ознакомиться в редакции.
