CC BY
17«C@yL@qyiym-J©yrMaL»#14îââ),2©2© / MEDICAL sciences
УДК: 618.146-006. 616.345-006:611.8-001.28
Камышов Сергей Викторович
Доктор медицинских наук, руководитель отдела химиотерапии Республиканский специализированный научно-практический медицинский центр онкологии и радиологии Министерства Здравоохранения Республики Узбекистан, Ташкент
Еникеева Зульфия Махмудовна доктор .биол.наук, профессор, руководитель лаборатории разработки противоопухолевых препаратов РСНПМЦОиР,
Кобилов Одилжон Рустамович Ассистент кафедры онкологии Ташкентской Медицинской Академии
DOI: 10.24411/2520-6990-2020-11893
ЭКОНОМИЧЕСКИЕ ПРОБЛЕМЫ, СВЯЗАННЫЕ С ФЕБРИЛЬНОЙ НЕЙТРОПЕНИЕЙ, И РАЗРАБАТЫВАЕМЫЙ СПОСОБ ЕЕ НИВЕЛИРОВАНИЯ.
Kamyshov Sergey Viktorovich
MD, Head of Chemotherapy Department Republican Specialized Scientific and Practical Oncology and Radiology Medical Center Ministry of Health of the Republic of Uzbekistan, Tashkent Enikeeva Zulfiya Makhmudovna Doctor. Biol. Science, Professor, Head Laboratory for the development of anticancer drugs RSNPMTSOiR,
Kobilov Odilzhon Rustamovich Assistant of the Department of Oncology, Tashkent Medical Academy
ECONOMIC PROBLEMS RELATED TO FEBRUARY NEUTROPENIA AND THE DEVELOPED
METHOD FOR LEVELING IT.
Аннотация.
Изучение противоопухолевой активности таксола, этопозида и доксирубицина c препаратом К-48 на штамме СОЭ проводилось в ползднем периоде после перевивки опухолей Препараты таксол, этопозид и доксирубицин, проявили значительную противоопухолевую активность при лечении развившихся опухолей, однако вызвали ряд побочных эффектов, таких как гибель животных, снижение массы тела и селезенки, снижение уровня лейкоцитов. Препарат К-48, примененный после лечения вышеназванными препаратами снимает практически все токсические побочные эффекты, вызванные их применением
Abstract.
The study of the antitumor activity of taxol, etoposide and doxirubicin with the K-48 preparation on the ESR strain was carried out in the half-day period after tumor inoculation. Taxol, etoposide and doxirubicin preparations showed significant antitumor activity in the treatment of developed tumors, however, they caused a number of side effects, such as death of animals. decrease in body weight and spleen, decrease in white blood cell count. The drug K-48, applied after treatment with the above drugs, removes almost all the toxic side effects caused by their use.
Ключевые слова: солидная опухоль Эрлиха, активность, таксол, этопозид, доксипубицин, производное колхицина К-48.
Key words: Ehrlich solid tumor, activity, taxol, etoposide, doxypubicin, a derivative of colchicine K-48.
Лечение фебрильной нейтропении (ФН) обычно требует нескольких дней госпитализации, диагностических процедур, введения внутривенных эмпирических антибиотиков широкого спектра действия и гематопоэтических факторов роста. Данное медицинское обслуживание является весьма дорогостоящим на сегодняшний день. Неудивительно, что лечение ФН имеет значительное экономическое влияние, особенно в стационарных условиях [1-3]. В этой связи, высок интерес к малотоксичным веществам небольшого молекулярного веса, которые могут быть индукторами цитокинов и вызывать в организме процессы, ведущие к доминирующему образованию определенного ростка кроветворения (индукторы КСФ-
колониестимулирующего фактора).
Стимул для поиска эффективных средств, действующих на пролиферацию малодифференциро-ванных гемопоэтических клеток дало биологическое тестирование ряда производных колхицина и колхамина, обладающих низкой токсичностью и очень высоким противоопухолевых действием[4]. Было выявлено их активное влияние на гемопоэти-ческую функцию через способность к стимуляции КОЕс, при этом их эффективность более проявляется при малых дозах вводимого препарата (1 мг/кг), а ее увеличение до терапевтичекой дозы, как правило, приводит к снижению количества КОЕс. Оказалось, чем выше уровень КОЕс, тем заметнее будет проявляться их своеобразие - способность
стимулировать иммунную систему и гемопоэз после проведенного лечения. При этом, когда вышеозначенные препараты применяются в терапевтических дозах, то происходит нивелирование цито-токсического действие препарата на организм, без проявлений токсических эффектов. Также важным обстоятельством является то, что некоторые производные в малых дозах тормозят опухолевый рост, что является существенным преимуществом для онкологических больных, в то время, как применение некоторых иммуномодуляторов вызывают прогрессию опухолевого роста. Кроме того, использование препаратов в малых дозах при пероральном применении не проявляет токсичности (1 мг/кг составляем 1/1000 или 1/10000 от их ЛД 50), что в последующем может найти применение как для лечения гемо- и иммунодефицитных состояний, возникающих при общем облучении, так и при проведения лечения опухолей лучевыми методами не только для взрослых, но и в онкопедиатрии.
Т.о.,разрабатываемые в РСНПМЦО МЗ Руз отечественные препараты, изготавливаемые из колхицина, и в, частности К-48[4 ], обладают двояким универсальным действием- как прямым цитотокси-ческим ,так и одновременно протективным, что показывают результаты исследований колониеобра-зующих единиц на селезенке лабораторных животных [5]. При этом, стоимость производства этих соединений значительно меньше, чем синтетических G-CSF. Если ранее было показано воздействие препарата К-48 на снижение побочных эффектов при облучении [6], то в настоящей работе был запланирован эксперимент на животных с солидной опухолью Эрлиха по снижению побочных эффектов известных химиопрепаратов, таких как таксол, этопозид и доксирубицин.
Целью настоящей работы было изучение совместного применения известных цитостатиков с препаратом К-48,
Модели и методы. Объектом исследования был препарат К-48 разрабатываемый в РСНПМЦОиР МЗ РУз , который применяли совместно с таксолом (INTTAXEL, Dabur, Индия), это-позидом (Etoposide phosphate, Bristol-Myers Squibb) и доксирубицином(Доксорубицин-Эбеве,
ЭбевеАрцнаймиттель, Австрия. Для таксола в литературе была найдена МПДю, равная 12,5 мг/кг [7], которую мы повторили и уточнили для беспородных мышей (12 мг/кг), для этопозида была установлена МПД10 15 мг/кг, с которой проводили эксперименты, доксирубицин был применен в дозе 1,4мг/кг. В работе были использована экспериментальная опухоль -солидная опухоль Эрлиха, полученная из Банка РОНЦ РАМН им.Н.Н.Блохина. Перевивку опухолей проводили согласно общепринятым методикам: опухоли прививали подкожно взвесью опухолевых клеток по 30-60 мг в 0,3-0,5 мл питательной среды на мышь [8]. Лечение животных начинали через 10 дней после имплантации опухоли, препараты вводили внутрибрюшинно ежедневно в течение 8 суток в указанных выше дозах,
после чего половине животных 3 -кратно ежедневно в дозе 1 мг/кг перорально вводили К-48. Забой был осуществлен через 7 дней после последнего введения препарата. Сохранение противоопухолевого эффекта в течение срока, превышающего неделю, свидетельствует о получении стабильной ремиссии.
Животные контрольных групп получали физиологический раствор в дни введения препаратов в адекватном объеме. При оценке противоопухолевого эффекта учитывали массу и объем опухоли. Для изучения динамики опухолевого роста у животных леченных и контрольной групп измеряли опухолей в 3-х проекциях в начале опыта и затем каждые 5 дней. Торможение роста опухоли вычисляли по формулам [8] по объему (V) и массе (М) извлеченной опухоли. До введения и в конце опыта определяли массу тела животных, о переносимости лечения судили по гибели мышей, определяли массу селезенки и уровень лейкоцитов.
Статистическую обработку проводили с помощью программы 81я11811са, версия 6.0. За уровень статистической значимости принимали р_<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Изучение противоопухолевой активности таксола, этопозида и доксирубицина +К-48 на штамме СОЭ начали через 10 дней после перевивки опухолей.
На штамме СОЭ таксол (2 группа) в разовой дозе 12 мг/кг, примененный через 10 дней после перевивки, проявил значительную противоопухолевую активность в 88/87%, однако препарат способствовал снижению массы селезенки на 25%, массы тела (на 3,7%) и снижению уровня лейкоцитов (на 23,6%) (табл. 1)
В 3-ей группе после таксола вводился К-48, получены такие результаты: противоопухолевый эффект был больше на 6%, масса тела животных была на 11,8% больше исходной, селезенки на 25% были больше у контрольных и уровень лейкоцитов был выше, чем в группе 2, однако на 6,5% ниже котрольного.
При изучении противоопухолевой активности этопозида на штамме СОЭ (табл. 1.), при 8-кратном введении показана его высокая активность в 89% однако препарат способствовал уменьшению массы тела животных на 9,0%, масса селезенки была ниже, чем в контроле на 25%, масса печени была ниже контроля на 11%, уровень лейкоцитов на 21,5% ниже контрольного. В то время, как в 5 группе при добавлении к этопозиду К-48, увеличилась противоопухолевая активность на 5-6%, было 20% регрессировавших опухолей и все побочные эффекты были пронивелированы: масса тела животных была на 12,5% больше исходной, селезенки и уровень лейкоцитов были на уровне контрольных.
«
Таблица 1.
Противоопухолевая активность препаратов таксола, этопозида и доксирубицина +К-48 на штамме СОЭ
(лечение на 10 день после перевивки опухоли)
л'уппы животных, препарать живот/ Масса животных (г) Объем Масса Масса % торможе- Масса Лейкоциты
Дозы падеж до опыта после опухоли опухоли селезенки ния печени
(мг/кг) опыта (см3) (г) (мг) '/о регресс
1 Одень 15день 28 день
. контроль 6/1 21,0+1,14 26,6+1,09 1,3+0,21 2,8+0,41 6,4+1,17 5,4+1,02 0,3+0,05 1,8+0,33 9,3+1,25
2 Гаксол(12) 5/0 21,8+0,34 21,0+0,44 1,3+0,24 0,8+0,26 0,8+0,25 0,7+0,21 0,3+0,95 88/87 1,9+0,15 7,1+1,45
3. Таксол + К-48 (1x3) 5/0 20,4+1,3 22,8+1,08 0,8+0,23 0,5+0,13 0,4+0,097 0,4+0,096 0,5+0,05 94/93 1,7+0,24 9,0+0,85
4. Этопоз(15) 5/0 21,1+0,91 19,2+0,37 0,9+0,16 0,5+0,12 0,7+0,09 0,6+0,1 0,3+0,04 89/89 1,6+0,1 7,3+0,3
5. Этопоз+ К-48(1x3) 5/0 20,8+0,7 23,4+0,41 0,9+0,22 0,3+0,14 0,3+0,22 0,3+0,18 0,4+0,02 95/94 20 1,6+0,23 9,3+0,45
6 Доксирубицин (1,4) 5/1 20,4+0,5 19,4+0,4 0,8+0,21 0,5+0,15 0,7+0,17 0,7+0,17 0,3+0,03 89/87 1,7+0,09 7,0+0,25
7. Доксирубицин + К-48(1хЗ) 5/0 20,4+1,3 22,8+1,1 0,8+0,21 0,5+0,13 0,1+0,074 0,2+0,07 0,4+0,02 98/96 20 1,7+0,24 8,3+0,45
еа
с=э
@¡>
@¡>
fe)
®
№
©
О
О
т О М
и сл
Примечание : * различия статистически достоверны в сравнении с контролем при Р< 0,05.
В 6 группе доксорубицин в тех же условиях эксперимента проявил противоопухолевую активность в 89/87%, под воздействием препарата была 20% гибель животных, он способствовал снижению массы тела и селезенки, а также более, чем таксол и этопозид снижал уровень лейкоцитов (на 25%).
При добавлении к доксорубицину К-48 заметно (на 9-11%), увеличилась противоопухолевая активность, при этом 20% опухолей регрессировало и все побочные эффекты были меньше: масса тела животных была на 12% больше исходной, селезенки были на уровне контрольных, но количество лейкоцитов было на 10% ниже, чем в контроле.
Таким образом, изучение активности 3-х препаратов на опухолевом штамме СОЭ в позднем периоде после перевивки при внутрибрюшинном 8-кратном введении показало, что все препараты проявляют значительную активность порядка 90%, однако препараты проявляют определенное количество побочных эффектов. Следует отметить, что, как правило, воздействие на развившиеся опухоли снижает активность препаратов в сравнении с воздействием на опухоли в раннем периоде, т.е. при начале лечения на 2-3 день после перевивки. По данным, полученным в других экспериментах при раннем введении на опухолевом штамме СОЭ эффективность использованных препарата была несколько выше [9 ], чем при позднем введении. Как правило, воздействие на опухоли человека в клинике осуществляется на развившиеся опухоли, которые менее поддаются химиотерапевтическому лечению. Тем не менее, отмечено, что у всех препаратов наблюдается высокая активность, которая сохраняется при воздействии на развившиеся опухоли. Сочетание же этих препаратов с К-48 как нивелирует их токсические проявления, так и увеличивает активность.
ВЫВОДЫ
1. Препараты таксол, этопозид и доксируби-цин, проявили значительную противоопухолевую активность при лечении развившихся опухолей, однако вызвали ряд побочных эффектов, таких как гибель животных, снижение массы тела и селезенки, снижение уровня лейкоцитов.
2. Препарат К-48, примененный после лечения вышеназванными препаратами снимает практически все токсические побочные эффекты, вызванные их применением
Литература
1. Crawford J, Dale DC, Lyman GH. Нейтропе-ния, вызванная химиотерапией: риски, последствия и новые направления ее лечения. Рак . 2004; 100 : 228-237.[ PubMed ] [ DOI]
2. Лиман GH. Руководство Национальной комплексной онкологической сети по использованию факторов роста миелоида при химиотерапии рака: обзор фактических данных. J Natl Compr Canc Netw . 2005; 3 : 557-571.[ PubMed ]
3. Лайман Г.Х., Кудерер Н., Грин Дж., Бал-дуччи Л. Экономика фебрильной нейтропении: значение для использования колониестимулирующих факторов. Eur J Рак . 1998; 34 : 1857-1864.[ PubMed ][ DOI ]
4. Еникеева З.М., Ибрагимов А.А. Новый класс цитостатиков со стимуляцией колониеобра-зующих единиц на селезенке (КОЕс). Ташкент, из-во «Fan va texnologiya», 173с
5. Алиева Д.А., Еникеева З.М., Карпышева И.В. Изучение токсичности и биологических свойств нового соединения, воздействующего на антителообразующие клетки. Евразийский онкологический ж.-2017, том 5, № 4, -С 513-517
6. Алиева Д.А., Еникеева З.М., Ибрагимов А.А., Карпышева И.В. Влияние соединений К-48 и К-42 на индукцию КОЕс Республиканская научно-техническая конференция «Современные проблемы генетики, геномики и биотехнологии»18-19 мая 2018г.с 17-19
7. Riodel J., Jatrot M., Picot M., Berieel H., et. al. Therapeutic response to taxol of six human tumors xenografted into nude mice.//Cancer Chemothera. And Pharmacol., 1986, V. 17, №2, Р.137-142
8. Методические указания по изучению противоопухолевой активности фармакологических веществ. Составители Е.М.Трещалина, О.С.Жукова, Г.К.Герасимова, Н.В.Андронова, А.М.Гарин в кн. «Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ». Под общей ред. Р.У.Хабриева. Москва, 2005, с.637-682.
9. Агзамова Н.А., Еникеева З.М., Ибрагимов А.А., Абдирова А.Ч.. Тилляшайхов М.Н. Изучение новых производных колхицина К-26 и К-26-В на Солидной Опухоли Эрлиха, Саркоме 180 и Карци-носаркоме Уокера в сравнении с активностью ряда препаратов Евроазийский онк.ж. ., 2019г,том 7, №2, с. 30-36
