CC BY
0
УДК 574.2 Б01: 10.24412/1728-323Х-2024-3-40-43
ЭКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОСЛЕДСТВИЯ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИБИОТИКОВ
И. Н. Лыков, доктор биологических наук, профессор, научный руководитель Института естествознания и Калужского государственного университета им. К. Э. Циолковского, linprof47@yandex.ru, г. Калуга, Россия
Аннотация. Антибиотики представляют собой одно из главных открытий прошлого века, которое существенно изменило лечение широкого спектра инфекций. Но растущее использование антибиотиков и последующее развитие бактерий с множественной устойчивостью представляют серьезную угрозу для здоровья человека и животных. Антимикробное загрязнение и устойчивость к противомикробным препаратам стали глобальными проблемами окружающей среды и здравоохранения. Попав в окружающую среду, антибиотики активно влияют на естественные микробные сообщества, которые играют ключевую роль в фундаментальных биосферных экологических процессах, участвуя в биогеохимическом круговороте и разложении органических загрязнителей. Отходы животноводческих ферм, использование в аквакультуре, сточные воды от фармацевтических компаний, больниц и муниципалитетов являются основными источниками генов устойчивости к антибиотикам и загрязнения окружающей среды антибиотиками. Источником антибиотиков могут быть отходы животноводства, так как навоз часто используется в качестве удобрения на сельскохозяйственных полях, что приводит к прямому загрязнению окружающей среды остатками антибиотиков и устойчивыми бактериями. Целью данной статьи является предоставление обзора основных факторов, связанных с появлением антибиотиков в окружающей среде. В обзоре описано современное состояние знаний о влиянии антибиотиков на естественные микробные сообщества, отмечен ряд факторов окружающей среды, которые могут усугубить загрязнение противомикробными препаратами и распространение резистентности к ним.
Abstract. Antibiotics represent one of the major discoveries of the twentieth century, which has significantly changed the treatment of a wide range of infections. But the increasing use of antibiotics and the subsequent development of multiresistant bacteria pose a serious threat to human and animal health. Antimicrobial contamination and antimicrobial resistance have become global environmental and public health problems. Once in the environment, antibiotics actively affect natural microbial communities, which play a key role in fundamental biospheric ecological processes by participating in biogeochemical cycling and decomposition of organic pollutants. Waste from animal farms, aquaculture use, wastewater from pharmaceutical companies, hospitals and municipalities are major sources of antibiotic resistance genes and antibiotic contamination of the environment. Animal waste can be a source of antibiotics, as manure is often used as fertilizer in agricultural fields, resulting in direct contamination of the environment with antibiotic residues and resistant bacteria. The aim of this article is to provide an overview of the main factors associated with the occurrence of antibiotics in the environment. The review describes the current state of knowledge on the effects of antibiotics on natural microbial communities, noting a number of environmental factors that can exacerbate antimicrobial contamination and the spread of antimicrobial resistance.
Ключевые слова: антибиотики, загрязнение, окружающая среда.
Keywords: antibiotics, pollution, environment.
Антимикробная терапия сыграла решающую роль в лечении инфекционных заболеваний человека в ХХ веке, так как благодаря использованию антибиотиков существенно уменьшилась смертность людей от инфекций, сократились сроки клинических проявлений заболеваний и число постинфекционных осложнений. Со времени открытия пенициллина были разработаны и синтезированы сотни антимикробных препаратов, десятки из которых в настоящее время доступны для клинического применения. Миллионы людей теперь выживают после инфекций, которые раньше были опасными для жизни. Но уже на протяжении нескольких десятилетий появляются все новые сообщения об устойчивости микроорганизмов к воздействию антибиотиков [1-4].
Инфекции, вызванные резистентными организмами, и появление патогенных и непатогенных бактерий с множественной лекарственной устойчивостью представляют собой глобальную медико-экологическую проблему, поскольку увеличивают заболеваемость и смертность, снижают
эффективность лечения инфекционных заболеваний [4].
В настоящее время около 700 тыс. чел. во всем мире ежегодно умирают из-за устойчивости микроорганизмов к противомикробным препаратам. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) прогнозирует, что без новых и более эффективных методов лечения это число может вырасти до 10 млн к 2050 году. Ежедневно один из трех пациентов получает хотя бы один противомик-робный препарат. Каждый 15-й пациент в европейских больницах болеет, по крайней мере, одной из внутрибольничных инфекцией, вызванных бактериями с множественной лекарственной устойчивостью [5, 6].
Прогнозируется, что к 2050 году антибиотико-устойчивые инфекции будут вызывать 4,1 млн смертей в Африке и 4,7 млн смертей в Азии, что будет стоить около 100 трлн д олл. [7]. Увеличение затрат связано с тем, что эти инфекции требуют терапии антибиотиками последней линии, которые намного дороже, чем антибиотикотерапия препаратами первой и второй линии. Также про-
должительность госпитализации пациента с ан-тибиотикорезистентными инфекциями может быть увеличена на 6,4—12,7 дней. Экономическое бремя, вызванное антибиотикоустойчивыми инфекциями, оценивается в ЕС в 1,5 млрд евро в год в виде расходов на здравоохранение и потерь производительности и в 55 млрд долл. в США [8].
В период с 1940 по 1970 год развивающаяся фармацевтическая промышленность выпустила более 160 новых антибиотиков и полусинтетических препаратов, которые впоследствии стали основой для лечения инфекционных заболеваний. В течение последних десятилетий глобальное использование антибиотиков в медицине и сельском хозяйстве неуклонно росло. Например, потребление антибиотиков в животноводстве достигло 63 151 т в 2010 году и, согласно прогнозам, вырастет еще на 67 % к 2030 году. В период с 2000 по 2015 год потребление антибиотиков, выраженное в суточных дозах, увеличилось на 65 %. При этом особенно быстро увеличился спрос на антибиотики последней инстанции, такие как глицилциклины, оксазолидиноны, карбапенемы и полимиксины. Наибольший рост потребления антибиотиков на 1000 жителей в день (DID) наблюдался в Турции (16,2 DID), Вьетнаме (10,6 DID) и Объединенных Арабских Эмиратах (9,9 DID). В Китае, являющемся крупнейшим производителем, экспортером и потребителем антибиотиков в мире, потребление антибиотиков находится в больших количествах из-за высокой численности населения и растущего спроса на животный белок. В 2013 году общее использование 36 выбранных антибиотиков в Китае составило 92 700 т, а количество антибиотиков, выделенных людьми и животными в окружающую среду, составило 53 800 т. В число стран, в которых наблюдалось сокращение использования антибиотиков, вошли Япония (—10,0 DID), Франция (-6,8 DID) и США (-2,4 DID). Но к 2030 году прогнозируется увеличение потребления антибиотиков до 200 % [9—11].
Резистентные к противомикробным препаратам микроорганизмы распространены повсеместно. Они попадают в окружающую среду через выделения (мочу и фекалии) людей и домашних животных, в результате неправильной утилизации и обращения с неиспользованными лекарствами, а также прямого загрязнения окружающей среды в аквакультуре [12—14].
Устойчивость к антибиотикам развивается в результате воздействия антимикробных агентов на популяции и сообщества бактерий. К таким популяциям относится микробиом человека и животных, включающий более 500 видов бакте-
рий. Эти бактерии взаимодействуют с антибиотиками, которые применяются в терапевтических или профилактических целях. В условиях общественных учреждений, в больницах, местах массового скопления людей между ними происходит обмен бактериями, устойчивых к антибиотикам. Аналогичный обмен на генетическом уровне происходит между антибиотико-резистентными микроорганизмами, попавшими в окружающую среду с биологическими выделениями человека, животных и естественной бактериальной микрофлорой. Ключевую роль в этих процессах играет вода [4].
Многие антибиотики попадают в водную среду с неочищенными сточными водами и сточными водами после очистных сооружений. В виде микрозагрязнений они попадают в поверхностные и подземные воды, потенциально изменяя микробные экосистемы. В водной среде создаются идеальные условия для приобретения и распространения устойчивости микроорганизмов к антибиотикам. Водная среда представляет собой не только способ распространения устойчивых к антибиотикам микроорганизмов среди людей и животных, но и путь, по которому гены устойчивости внедряются в естественные бактериальные экосистемы [4, 14—16].
Большинство бактерий в естественных водных экосистемах образуют биопленки, которые способствуют их выживанию и распространению. Биопленки — это скопления бактерий, которые живут в хорошо структурированном и организованном сообществе [17]. Неотъемлемой частью биопленок является гликокаликс. Его толщина варьируется от 0,2 до 1,0 мкм и встречается как у грамположительных, так и у грамот-рицательных бактерий. Гликокаликс использует электростатические силы, силы Ван-дер-Ваальса и водородные связи для сцепления и адгезии биопленки с твердой поверхностью и способствует созреванию биопленки. Биопленки способствуют формированию устойчивости к антибиотикам, что связано с высокой плотностью клеток и активным горизонтальным обменом генов между ними [17, 18].
Бактериальная биопленка содержит устойчивые клетки-персистеры, которые проявляют толерантность к множеству лекарств и бактерицидным агентам. Повышенная устойчивость биопленки к антибиотикам обусловлена несколькими факторами:
• ограниченной диффузией антимикробных
агентов через матрикс биопленки;
• связью антимикробных агентов с матриксом
биопленки (полимером и клетками);
• ферментативно-опосредованной резистентностью;
• уровнями метаболической активности внутри биопленки;
• генетической смогут адаптацией;
• откачивающими насосами;
• структурой внешней мембраны.
Матрица гликокаликса через систему оттока и ферментные системы инактивирует противо-микробные агенты и защищает периферическую область биопленки. Клетки, находящиеся в промежуточном положении биопленки, испытывают недостаток определенного питательного вещества и замедляют свой рост. Изменения на различных уровнях экспрессии генов, вызванные реакцией на стресс в тяжелых условиях, предотвращают повреждение клеток поверхностными бактериями [19, 20].
Бактерии могут генерировать генетическое разнообразие посредством мутаций, рекомбинации и горизонтального переноса генов. Каждый
из этих процессов находится в процессе сбалансированного отбора, при котором преимущества создания потенциально адаптивных генетических вариантов сопоставляются с риском мутаций, снижающих приспособленность. Воздействие антибиотиков увеличивает частоту мутаций и рекомбинаций у бактерий [21]. Таким образом, воздействие на бактерии окружающей среды различных уровней антибиотиков, вероятно, приведет к появлению микроорганизмов с более высокой скоростью генетических изменений.
Загрязнение природных экосистем антибиотиками и генами устойчивости может иметь последствия для эволюции микробиосферы. В то время как антибиотики вызывают временные и обычно локальные проблемы в микробных сообществах, гены устойчивости к антибиотикам, присутствующие в единицах переноса генов, могут распространяться в природе с последствиями для здоровья человека и эволюции микробиоты окружающей среды.
Библиографический список
1. Larsson D. G. J., Flach C. F. Antibiotic resistance in the environment // Nat. Rev. Microbiol. — 2022. — Vol. 20 (5). — P. 257—269. doi: 10.1038/s41579-021-00649-x.
2. Lykov I. N., Zyuzina A. I., Jean C. C. Gender Features of Skin Microbiome and Antibiotic Resistance // Teikyo Medical Journal. — 2022. — Vol. 45. — Issue 02. — P. 5553— 5562. TMJ-23-03-2022-11212
3. Землянко О. М., Рогоза Т. М., Журавлева Г. А. Механизмы множественной устойчивости бактерий к антибиотикам // Экологическая генетика. — 2018. — Т. 16(3). — С. 4—17. https://doi.org/10.17816/ecogenl634-17.
4. Lykov I. N., Volodkin V. S. Presence of antibiotic-resistant bacteria in the environment // AGRITECH-IV-2020 IOP Conf. Series: Earth and Environmental Science 677 (2021) 052044 IOP Publishing. doi: 10.1088/1755-1315/677/5/052044
5. Polianciuc S. I., Gurzau A. E., Kiss B., §tefan M. G., Loghin F. Antibiotics in the environment: causes and consequences // Med. Pharm. Rep. — 2020. — Vol. 93(3). — P. 231—240. doi: 10.15386/mpr-1742.
6. The European Union Summary Report on Antimicrobial Resistance in zoonotic and indicator bacteria from humans, animals and food in 2017/2018. Mar 2020. https://www.ecdc.europa.eu/en/publications/EU-summary-report-antimicrobial-resist-ance-zoonoses-2017-2018
7. Mancuso G., Midiri A., Gerace E., Biondo C. Bacterial Antibiotic Resistance: The Most Critical Pathogens // Pathogens. —
2021. — Vol. 10(10):1310. doi: 10.3390/pathogens10101310.
8. Ventola C. L. The antibiotic resistance crisis: part 1: causes and threats // P. T. — 2015. — Vol. 40(4). — P. 277—283.
9. Safar F. R., Pradhan A., Shabaraya A. R. A review on crisis of antibiotic resistance // International Journal of Research and Review. — 2021. — Vol. 8(3). — P. 32—35.
10. Hofer U. Rise in global antibiotic use // Nat. Rev. Microbiol. — 2022. — Vol. 20(2):63. doi: 10.1038/s41579-021-00668-8.
11. Browne A. J., Chipeta M. G., Haines-Woodhouse G., Kumaran E. P.A., Hamadani B. H. K., Zaraa S., Henry N. J., Desh-pande A., Reiner R. C. Jr, Day N. P. J., Lopez A. D., Dunachie S., Moore C. E., Stergachis A., Hay S. I., Dolecek C. Global antibiotic consumption and usage in humans, 2000-18: a spatial modelling study // Lancet Planet Health. — 2021. — Vol. 5(12). — P. e893—e904. doi: 10.1016/S2542-5196(21)00280-1.
12. Kuppusamy S., Kakarla D., Venkateswarlu K., Megharaj M., Yoon Y.-E., Lee Y. B. Veterinary antibiotics (VAs) contamination as a global agro-ecological issue: A critical view // Agriculture, Ecosystems & Environment. — 2018. — Vol. 257. — P. 47—59. doi: 10.1016/j.agee.2018.01.026.
13. Hossain A., Habibullah-Al-Mamun M., Nagano I., Masunaga S., Kitazawa D., Matsuda H. Antibiotics, antibiotic-resistant bacteria, and resistance genes in aquaculture: risks, current concern, and future thinking // Environ. Sci. Pollut. Res. Int. —
2022. — Vol. 29(8). — P. 11054—11075. doi: 10.1007/s11356-021-17825-4.
14. Kulik K., Lenart-Boron A., Wyrzykowska K. Impact of Antibiotic Pollution on the Bacterial Population within Surface Water with Special Focus on Mountain Rivers // Water. — 2023. — Vol. 15(5). — P. 975. https://doi.org/10.3390/w1505097516.
15. Kümmerer K. Antibiotics in the aquatic environment — a review — part I // Chemosphere. — 2009. — Vol. 75. — P. 417—434.
16. Kümmerer K. Antibiotics in the aquatic environment — а смысла review — part II // Chemosphere. — 2009. — Vol. 75. — Р. 435—441. doi: 10.1016/j.chemosphere.2008.12.006.
17. Лыков И. Н., Шестакова Г. А. Микроорганизмы: Биология и юристы экология. — Калуга: Изд-во «СерНа», 2014. — 451 с.
18. Singh S., Singh S. K., Chowdhury I., Singh R. Understanding the Mechanism of Bacterial Biofilms Resistance to Antimicrobial Agents // Open Microbiol. J. - 2017. - Vol. 11. - P. 53-62. doi: 10.2174/1874285801711010053.
19. Abebe G. M. The Role of Bacterial Biofilm in Antibiotic Resistance and Food Contamination // Int. J. Microbiol. — 2020. — Vol. 25. doi: 10.1155/2020/1705814.
20. Usui M., Yoshii Y., Thiriet-Ruper, S. Intermittent antibiotic treatment of bacterial biofilms favors the rapid evolution of resistance // Commun. Biol. — 2023. — Vol. 6. — P. 275. https://doi.org/10.1038/s42003-023-04601-y
21. Blázquez J., Couce A., Rodríguez-Beltrán J., Rodríguez-Rojas A. Antimicrobials as promoters of genetic variation // Curr. Opin. Microbiol. — 2012. — Vol. 15(5). — P. 561—569. doi: 10.1016/j.mib.2012.07.007.
ENVIRONMENTAL CONSEQUENCES OF THE USE OF ANTIBIOTICS
I. N. Lykov, Ph.D. (Biology), Dr. Habil., Professor, Scientific Director of the Institute of Natural Sciences of Tsiolkovsky Kaluga State
University, linprof47@yandex.ru, Kaluga, Russia
References
1. Larsson D. G. J., Flach C. F. Antibiotic resistance in the environment. Nat. Rev. Microbiol. 2022. Vol. 20(5). P. 257—269. doi: 10.1038/s41579-021-00649-x.
2. Lykov I. N., Zyuzina A. I., Jean C. C. Gender Features of Skin Microbiome and Antibiotic Resistance. Teikyo Medical Journal. 2022. Vol. 45. Issue 02. P. 5553—5562. TMJ-23-03-2022-11212.
3. Zemlyanko O. M., Rogoza T. M., Zhuravleva G. A. Mekhanizmy mnozhestvennoj ustojchivosti bakterij k antibiotikam [Mechanisms of multiple bacterial resistance to antibiotics]. Ekologicheskaya genetika. 2018. Vol. 16 (3). P. 4—17. https:// doi.org/10.17816/ecogenl634-17 [in Russian].
4. Lykov I. N., Volodkin V. S. Presence of antibiotic-resistant bacteria in the environment. AGRITECH-IV-2020IOP Conf. Series: Earth and Environmental Science. 677 (2021) 052044 IOP Publishing doi: 10.1088/1755-1315/677/5/052044
5. Polianciuc S. I., Gurzau A. E., Kiss B., §tefan M. G., Loghin F. Antibiotics in the environment: causes and consequences. Med. Pharm. Rep. 2020. Vol. 93(3). Р. 231-240. doi: 10.15386/mpr-1742.
6. The European Union Summary Report on Antimicrobial Resistance in zoonotic and indicator bacteria from humans, animals and food in 2017/2018. Mar 2020. https://www.ecdc.europa.eu/en/publications/EU-summary-report-antimicrobial-resist-ance-zoonoses-2017-2018.
7. Mancuso G., Midiri A., Gerace E., Biondo C. Bacterial Antibiotic Resistance: The Most Critical Pathogens. Pathogens. 2021. Vol. 10 (10):1310. doi: 10.3390/pathogens10101310.
8. Ventola C. L. The antibiotic resistance crisis: part 1: causes and threats. P. T. 2015. Vol. 40(4). Р. 277-283.
9. Safar F. R., Pradhan A., Shabaraya A. R. A review on crisis of antibiotic resistance. International Journal of Research and Review. 2021. Vol. 8(3). Р. 32—35.
10. Hofer U. Rise in global antibiotic use. Nat. Rev. Microbiol. 2022. Vol. 20(2):63. doi: 10.1038/s41579-021-00668-8.
11. Browne A. J., Chipeta M. G., Haines-Woodhouse G., Kumaran E. P.A., Hamadani B. H. K., Zaraa S., Henry N. J., Desh-pande A., Reiner R. C. Jr, Day N. P. J., Lopez A. D., Dunachie S., Moore C. E., Stergachis A., Hay S. I., Dolecek C. Global antibiotic consumption and usage in humans, 2000-18: a spatial modelling study. Lancet Planet Health. 2021. Vol. 5(12) P. e893—e904. doi: 10.1016/S2542-5196(21)00280-1.
12. Kuppusamy S., Kakarla D., Venkateswarlu K., Megharaj M., Yoon Y.-E., Lee Y. B. Veterinary antibiotics (VAs) contamination as a global agro-ecological issue: A critical view. Agriculture, Ecosystems & Environment. 2018. Vol. 257. Р. 47—59. doi:10.1016/j.agee.2018.01.026.
13. Hossain A., Habibullah-Al-Mamun M., Nagano I., Masunaga S., Kitazawa D., Matsuda H. Antibiotics, antibiotic-resistant bacteria, and resistance genes in aquaculture: risks, current concern, and future thinking. Environ. Sci. Pollut. Res. Int. 2022. Vol. 29(8). P. 11054—11075. doi: 10.1007/s11356-021-17825-4.
14. Kulik K., Lenart-Boron A., Wyrzykowska K. Impact of Antibiotic Pollution on the Bacterial Population within Surface Water with Special Focus on Mountain Rivers. Water. 2023. Vol. 15(5). Р. 975. https://doi.org/10.3390/w1505097516.
15. Kümmerer K. Antibiotics in the aquatic environment. A review. Part I. Chemosphere. 2009. Vol. 75. Р. 417—434.
16. Kümmerer K. Antibiotics in the aquatic environment. A review. Part II. Chemosphere. 2009. Vol. 75. Р. 435—441. doi: 10.1016/j.chemosphere.2008.12.006.
17. Lykov I. N., Shestakova G. A. Mikroorganizmy: Biologiya i ekologiya. [Microorganisms: Biology and Ecology]. Kaluga. SerNa Publishing House. 2014. 451 p. [in Russian].
18. Singh S., Singh S. K., Chowdhury I., Singh R. Understanding the Mechanism of Bacterial Biofilms Resistance to Antimicrobial Agents. Open Microbiol. J. 2017. Vol. 11. P. 53—62. doi: 10.2174/1874285801711010053.
19. Abebe G. M. The Role of Bacterial Biofilm in Antibiotic Resistance and Food Contamination. Int. J. Microbiol. 2020. Vol. 25. doi: 10.1155/2020/1705814.
20. Usui M., Yoshii Y., Thiriet-Ruper, S. Intermittent antibiotic treatment of bacterial biofilms favors the rapid evolution of resistance. Commun. Biol. 2023. Vol. 6. P. 275 https://doi.org/10.1038/s42003-023-04601-y
21. Blázquez J., Couce A., Rodríguez-Beltrán J., Rodríguez-Rojas A. Antimicrobials as promoters of genetic variation. Curr. Opin. Microbiol. 2012. Vol. 15(5). P. 561—569. doi: 10.1016/j.mib.2012.07.007.
