CC BY
50
Е. Н. Лебедева, кандидат биологических наук, доцент кафедры биохимии,
ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Минздрава России»
e-mail: [email protected]
С. И. Красиков, доктор медицинских наук, заведующий кафедрой химии и фармацевтической химии, ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия Минздрава России»
Е. Г. Ревкова, кандидат педагогических наук, доцент, начальник управления научных исследований, ФГБО У ВПО «Оренбургский государственный институт менеджмента» e-mail: [email protected]
ЭКОЛОГИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ.
ОБ АКТУАЛЬНОСТИ ИССЛЕДОВАНИЯ АДИПОЗОПАТИИ ПРИЧИН РАЗВИТИЯ, МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ
Статья представляет собой часть продолжающихся публикаций, посвященных причинам, методам лечения и профилактики экологически обусловленных заболеваний. Серию публикаций открывает статья, в которой дана характеристика адипозопатии как дисфункционального нарушения жировой ткани. В статье проводится характеристика веществ - эндокринных дизрапторов, оказывающих обесогенное действие, т.е. изменяющее функциональную активность жировой ткани. Показана приоритетная роль в загрязнении воды, почвы и воздуха в Оренбургской области веществами именно такого действия. Приводятся результаты работ оренбургских ученых,выполненных в рамках федеральных программ, в том числе по защите населения от воздействия приоритетных поллютантов. А также обосновывается необходимость проведения массовых скрининговых исследований для выявления воздействия эндокринных дизрапторов и обесогенов, в том числе и для дальнейшей разработки методов лечения адипозапатии и, в первую очередь, профилактических методов, снижающих риск развития заболевания.
Ключевые слова: экологически обусловленные заболевания, химические загрязнители, техногенная нагрузка и развитие заболеваний, адипозопатия, федеральные целевые программы.
Экологическая катастрофа (повсеместное ухудшение экологической ситуации) стала проблемой всего мирового сообщества. С загрязненным воздухом и водой токсические вещества разносятся в самые отдаленные места земного шара. Окружающая среда становится насыщенной радиоактивными отходами, загрязнителями и химикатами. Становится невозможным избежать воздействия токсических веществ, пестицидов, медикаментов, а также химических веществ, поступающих в организм человека с пищей, водой, воздухом. Медикаменты и химические вещества, их остатки годами накапливаются в организме человека и животных, что приводит к негативным последствиям.
В последние годы было проведено огромное количество исследований возможного токсического воздействия веществ, используемых в различных процессах, которые могут попадать в организм. Например, промышленные химикаты. В эту категория могут попадать множество веществ,
используемых в производстве (конечно, не все они токсичны). Однако люди могут подвергаться в течение длительного времени воздействию токсических материалов, работая на предприятиях, где производятся и применяются пестициды, нефтепродукты, пластмассы, моющие и чистящие средства, консерванты, лекарства, асбестовые изделия, удобрения, краски и красители, любые радиоактивные вещества и т.д. Безусловно, потребитель, используя такую продукцию, может подвергаться воздействию остаточного количества этих химикатов.
Сельскохозяйственные химикаты - в том числе пестициды, являются самыми очевидными из токсических веществ, воздействию которых могут подвергаться сельскохозяйственные рабочие. К пестицидам можно отнести инсектициды (химикаты, уничтожающие насекомых), гербициды (химикаты, уничтожающие нежелательную растительность), а также искусственные удобрения.
В состав некоторых гербицидов входит диоксин - органическое вещество, являющееся высокотоксичным даже в малых дозах, которые почти невозможно обнаружить в организме. Химикаты могут находиться в растениях, на поверхности листьев и плодов и таким образом попадать в организм человека при приеме пищи; могут переноситься ветром и проникать при дыхании в легкие человека, живущего или работающего в сельской местности; или попадать в источники питьевой воды.
Добавки и консерванты пищевых продуктов используются, чтобы улучшить их вкус, цвет, запах, а также, чтобы предотвратить пищу от порчи, многие из них довольно токсичны.
Этот список могут продолжить радиоактивные отходы, часть фармакопрепаратов, используемых в медицине, ароматизаторы и др.
В настоящее время в природной среде предположительно находится 7-8 млн химических веществ, причем их арсенал ежегодно пополняется еще на 250 тыс. новых соединений. Любое из химических веществ (при тех или иных условиях) может вызвать повреждение или гибель живых организмов. Многие химические вещества обладают канцерогенными, тератогенными и мутагенными свойствами [1, 22].
Среди загрязняющих веществ в последнее время внимание ученых привлекают вещества различной химической природы, оказывающие гормоноподобное действие и тем самым нарушающие естественную регуляцию обмена веществ. С 1993 г. эти вещества стали обозначать как «эндокринные дизрапторы»(е^осппе disrupters). К числу «эндокринных дизрапторов» относят различные классы химических веществ антропогенного происхождения: пестициды - дихлордифе-нилтрихлорметилметан (ДДТ) и его метаболиты, полихлорированные бифенилы, бисфенол А, по-либромированные дифениловые эфиры, фтала-ты, оловоорганические соединения и др. [20].
Дизрапторы широко распространены и длительно сохраняются в окружающей среде, поступают из воды и почвы в растительные продукты, а с ними в организмы животных и человека. Липофильные эндокринные дизрапторы (ДДТ и его метаболиты, диоксины) являются очень устойчивыми к разложению, способны накапливаться в тканях, осбенно в жировой, и оказывают действие не только на гормональный статус организма животного и человека, но и на другие его системы - репродуктивную, нервную, иммунную и др.
Учитывая сложившееся мнение, что эндокринные дизрапторы являются агонистами и антагонистами естественных гормонов, особую актуальность приобретают исследования химических взаимодействий дизрапторов различных хими-
ческих классов и суммарного эффекта оказываемого ими и их метаболитами на все звенья регулирующих и интегрирующих систем животных и человека [20, 25]. Особенно чувствительны к их действию дети и подростки.
Суммарный вклад экологических факторов в смертность населения России оценивается на уровне 4-5% и занимает третье место после общих и социальных факторов.
К критериям оценки относительной опасности распространения в окружающей среде различных загрязнений относят предельно допустимую концентрацию (ПДК), стресс-индекс и др.
Стресс-индекс учитывает объем вредных веществ, поступающих в окружающую среду, т.е. степень контакта с человеком, степень их вредного воздействия на природу, человека и объекты его хозяйственной деятельности. Это величина, обозначающая сравнительную степень опасности загрязняющих веществ в соответствии с силой их воздействия на организм человека и животного (табл. 1).
На первом месте и втором месте по стресс-индексу (индексы Ф. Корте-Дубинина) среди всех загрязняющих веществ стоят пестициды и тяжелые металлы, которые таким образом являются приоритетными поллютантами.
Хлорорганические пестициды химически высоко устойчивы к разложению под влиянием факторов внешней среды, их относят к группе высокостабильных и сверхвысокостабильных пестицидов. Так, в почве ДДТ сохраняется 12 и более лет, линдан и кельтан - до одного года. Высокая устойчивость данных соединений создает предпосылки для их кумуляции и передачи по пищевой цепи, причем их содержание возрастает почти на порядок в каждом последующем звене. Однако не все препараты обладают одинаковой персистентностью и кумулятивными свойствами, идут процессы их постепенного разложения в гидросфере и организме до соответствующих метаболитов, которые практически постоянно там присутствуют. Также довольно близкой по физиологическому действию пестицидов на организм группой соединений являются полихлорированные бифенилы, применяемые в промышленности.
Другими опасными экотоксикантами являются летучие алифатические хлорированные углеводороды, образующиеся на стадии обеззараживания воды среди широкого перечня хлорорганических соединений. Общим свойством ароматических и хлорорганических соединений, формальдегида при поступлении в организм является образование токсичных метаболитов в процессе биотрансформации, активизирующих перекисное окисление липидов клеточных мембран.
Рассмотрим несколько молекулярных механизмов, связанных с ответом на воздействие хло-
рорганическими пестицидами. Зачастую такие ответы являются адаптивными, но возможны и токсические эффекты. К таким эффектам относятся:
1. Эндокринные нарушения, осуществляемые на различных уровнях, таких как вмешательство в гормон-рецепторное взаимодействие, изменение метаболизма циркулирующих гормонов путем увеличения или уменьшения их синтеза, биотрансформации в органах;
2. Окислительно-опосредованный ответ, связанный с увеличением выработки активных форм кислорода и азота в клетке. Результатом увеличения их концентраций может быть окислительная деструкция, изменение концентрации антиоксидантов, а также ряд других процессов.
Известно, что многие органические соединения, в том числе пестициды, являются важным фактором в развитии нарушений липидного обмена, гормональной регуляции, сопровождающихся развитием ожирения [22, 24].
Тяжелые металлы - это в основном поли-тропные яды, которые с относительно небольшой избирательностью накапливаются в разных органах и тканях дают широкий спектр патологических симптомов, варианты которых обусловлены сочетанием с действием других токсикантов.
В рамках ФЦП «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы, было проведено исследование «Разработка и оценка методов защиты человека от воздействия приоритетных поллютантов» (авторы статьи являлись исполнителями данной НИР, на результаты исследования одобрена заявка на изобретение). Поллютанты (химические загрязнители) - виды загрязнителей, которые нахо-
Стресс-индексы за
дятся в объекте окружающей природной среды в количествах, превышающих фоновые значения и вызывающие тем самым химическое загрязнение, но и выраженный биологический эффект. Среди большого количества поллютантов особое место занимает группа металлов переменной валентности: железо, медь, цинк, хром, марганец, кобальт и никель. Эти металлы выполняют роль кофакторов ряда важнейших ферментов - оксидаз, катализирующих окислительно-восстановительные реакции в организме человека. Однако при избыточном поступлении указанных поллютантов в организм человека они способны проявлять токсичность за счет участия в процессах образования свободных радикалов и, как следствие, приводить к развитию окислительного стресса. Окислительный стресс многие исследователи рассматривают как одно из основных патогенетических звеньев большинства неинфекционных заболеваний человека. Поллютанты (соединения 3d-металлов) характеризуются, во-первых, стойкостью, во-вторых, способностью к высокой степени накопления в объектах биосферы, и, наконец, в-третьих, легкостью включения в основные пищевые цепи жизнеобеспечения человека, что в свою очередь определяет высокий риск накопления 3d-металлов в организме в больших количествах.
Колоссальное число химических соединений, распространенных в окружающей среде, разнообразных по своей химической структуре и источникам происхождения, условно можно разделить на следующие группы.
Группа I - продукты полного и частичного сгорания органического топлива - угля, природного газа, нефтепродуктов (бензин, мазут), дре-
Таблица 1
иняющих веществ
Загрязняющие факторы Стресс-индекс
Пестициды 140
Тяжелые металлы 135
Транспортируемые отходы АЭС 120
Твердые токсичные отходы 120
Взвешенные металлы в металлургии 90
Неочищенные сточные воды 85
Диоксид серы 72
Разливы нефти 72
Химические удобрения 63
Органические бытовые отходы 48
Оксиды азота 42
Хранилища радиоактивных отходов 40
Городской мусор 40
Фотохимические оксиданты 18
Летучие углеводороды в воздухе 18
Городские шумы 15
Оксид углерода 12
весины, а также простые продукты окисления
- токсичные радикалы кислорода и пероксиды, оксиды азота, сернистый газ, оксид углерода (II), СО, сложные полициклические соединения, образующиеся при неполном сгорании углеводородов: бензапирены, бензантрацены, холантрены.
Группа II — продукты переработки химической промышленности: бензол, фенолы, ксилол, аммиак, формальдегид, отходы производства пластмасс, резиновой, лакокрасочной индустрии, нефтеперерабатывающей промышленности.
Группа III — продукты бытовой и сельскохозяйственной химии. Это различные пестициды, детергенты — моющие средства, синтетические ткани и краски, органические растворители для химической чистки. Это добавки, применяемые для консервации, окраски продуктов питания или для придания им необходимых вкусовых качеств, и косметические средства.
Группа IV — тяжелые металлы (хром, свинец, ртуть, кобальт, марганец, ванадий, мышьяк и др.), поступающие в биосферу при сгорании органического топлива или с заводов, выплавляющих эти металлы из руд.
Группа V — неорганическая пыль (силикаты, асбест, частицы углерода).
Группа VI — биологические поллютанты, растительные аллергены, микроскопические грибы, микробы, вирусы, а также микотоксины.
Особую группу составляют радионуклиды.
Согласно рекомендациям гигиенистов, ксенобиотики распределены по классам опасности в зависимости от степени их влияния на состояние здоровья человека (и животных).
Класс 1 — очень высокотоксичные: кадмий, ртуть, свинец и их соединения, диоксины, поли-циклические хлорированные, ароматические углеводороды, токсичные радикалы кислорода, серы, азота.
Класс 2 — соединения высокой токсичности: мышьяк, стронций, цинк, фенол, хлор, фосген, сероводород и сероуглерод, цианиды и др.
Класс 3 - опасные соединения и вещества: уксусная и некоторые другие органические кислоты; спирты: метиловый, бутиловый, пропило-вый; селен, табак, этилен, пыль.
Класс 4 - умеренно или малотоксичные вещества: аммиак, нафталин, этиловый спирт, бензин, оксид углерода (II), бутан, нитраты.
Согласно классификации Агентства по охране окружающей среды США (US EPA) список веществ-канцерогенов в порядке убывания приоритетности представлен: хром (VI), мышьяк, никель, бензол, кадмий, акрилонитрил, бенз(а)пи-рен, свинец, формальдегид, углерод 4-хлористый, дихлорэтан.
Вещества — неканцерогены также проранжи-рованы, в результате составлен список 15 приоритетных веществ: марганец, диоксид серы, никель, окислы азота, хром (VI), свинец, сероводород, диметиламин, мышьяк, ванадия пятиокись, фенол, меди оксид, оксид углерода, акролеин, кобальт.
Доказаны последствия воздействия на организм человека вредных веществ, содержащихся в выхлопных газах автомобилей, весьма серьезны и имеют широчайший диапазон действия: от кашля до летального исхода (табл. 2).
Напряженная санитарно-гигиеническая ситуация определяется неудовлетворительным состоянием почвы [11, 16]. Один из наиболее мощных загрязнителей почвы — промышленные отходы, опасные как для окружающей среды, так и для здоровья человека [22]. Минеральные удобрения, пестициды являются дополнительным источником эмиссии в окружающую среду микроэлементов, в частности кадмия, никеля, свинца, мышьяка, цинка, меди, бора [1]. Почва обладает способностью накапливать весьма опасные для здоровья чело-
Таблица 2
Влияние выхлопных газов автомобилей на здоровье человека
Вредные вещества Последствия воздействия на организм человека
Оксид углерода Препятствует абсорбированию кровью кислорода, что ослабляет мыслительные способности, замедляет рефлексы, вызывает сонливость и может быть причиной потери сознания и смерти
Вредные вещества Последствия воздействия на организм человека
Свинец Влияет на кровеносную, нервную и мочеполовую системы; вызывает, вероятно, снижение умственных способностей у детей, откладывается в костях и других тканях, поэтому опасен в течение длительного времени
Оксиды азота Могут увеличивать восприимчивость организма к вирусным заболеваниям (типа гриппа), раздражают легкие, вызывают бронхит и пневмонию
Озон Раздражает слизистую оболочку органов дыхания, вызывает кашель, нарушает работу легких; снижает сопротивляемость к простудным заболеваниям; может обострять хронические заболевания сердца, а также вызывать астму, бронхит
Токсичные выбросы (тяжелые металлы) Вызывают рак, нарушение функций половой системы и дефекты у новорожденных
века загрязняющие вещества, например тяжелые металлы (табл. 3).
На этапе НИР «Определение приоритетных поллютантов, оказывающих наиболее выраженное негативное влияние на состояние здоровья человека, и разработка методов защиты человека от их воздействия» были проведены мониторинговые исследования техногенного и экологического состояния Оренбургской, Челябинской и Самарской областях и Республики Башкортостан.
Было установлено, что наибольшая техногенная нагрузка приходится на атмосферный воздух (в результате выбросов промышленных предприятий и автотранспорта) и депонирующие среды (вода, почва). Так, в Самарской области основными загрязнителями выступают вещества органической природы: диоксины и фураны. В то время как в Челябинской, Оренбургской областях наибольший удельный вес приходится на неорганические вещества: газообразные продукты (оксиды азота, серы, углерода), тяжелые металлы и металлы переменной валентности (цинк, никель, марганец, железо, кадмий, кобальт, свинец и хром). В Республике Башкортостан общее загрязнение определяется как органическими веществами (полихлорированные бифенилы, диоксины и др.), так и неорганическими - в том числе 3d-металлами.
В рамках ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 20072012 годы» по теме «Разработка метода и создание макета установки для немедикоментозной профилактики ранних поражений печени лиц, работающих в условиях вредного химического производства» (результаты интеллектуальной собственности запатентованы) одним из направлений НИР было влияние неблагоприятных химических факторов на состояние детоксикацион-ных функций печени у лиц, занятых во вредном химическом производстве.
В результате проведения работы обследования 294 человек, занятых во вредном химическом производстве в Оренбургской и Челябинской областях, на основе сравнительной оценки общесоматического состояния рабочих и сопоставления ее с показателями лабораторного исследования уровня органоспецифической для печени гиперфермен-темии Фруктозо-1фосфатальдолазы, а также хе-молюминисцентных характеристик сыворотки крови и мочи, связанных с активацией свободнорадикальных процессов в организме человека при химическом поражении была выявлена активация процессов свободно-радикального окисления и снижение антиокислительной активности с одной стороны, и проявление гепатоспецифической ги-перферментемии с другой стороны.
В процессе многолетних исследований авторов статьи, научных сотрудников научно-образовательного центра, научно-исследовательской части Оренбургского государственного института менеджмента и ученых Оренбургской государственной медицинской академии была выявлена прямая зависимость между развитием ряда заболеваний и экологическими, техногенными и социально-экономическими рисками. При этом особую тревогу вызывает динамика заболеваний, в т.ч. экологически обусловленных, среди подрастающего и молодого поколения (школьники, студенты), увеличение уровня заболеваний среди людей, проживающих в экологически неблагоприятных зонах, как правило, это агропромышленные регионы и моногорода, где содержание вредных веществ в окружающей среде может превышать уровень ПДК. Также наблюдается рост заболеваемости среди работающего населения, чья профессиональная деятельность осуществляется в условиях каждодневной техногенной нагрузки.
Влияние антропогенных факторов на формирование состояния здоровья населения может составлять от 10 до 56% [17].
Таблица 3
ли почвы
Элементы Последствия воздействия элементов Источники
Повышенные концентрации
Ртуть (Щ) Нервные расстройства (болезнь Минамата); нарушение функций желудочно-кишечного тракта, почек; изменение в хромосомах Загрязненные почвы, поверхностные и подземные воды
Мышьяк (As) Раковые заболевания кожи, интоксикация, периферические невриты Загрязненные почвы, протравленное зерно
Свинец(РЬ) Разрушение костных тканей, задержка синтеза протеина в крови, нарушение нервной системы и почек Загрязненные почвы, поверхностные и подземные воды
Медь (Си) Органические изменения в тканях, распад костной ткани, гепатит Загрязненные почвы, поверхностные и подземные воды
Кадмий (Сф Цирроз печени, нарушение функций почек, протеинурия Загрязненные почвы
Хозяйственная и производственная деятельность человека по мере своего развития и совершенствования постепенно привела к усилению антропогенного воздействия на природную среду и отдельные ее компоненты. С развитием индустриализации количество выбросов в различные объекты окружающей среды металлов-микроэлементов увеличилось [1, 3].
Тяжелые металлы (ртуть, свинец, кадмий и др.) содержатся во всех компонентах биосферы. Живые организмы - как растительные, так и животные — на протяжении длительной эволюции адаптировались к природной концентрации этих элементов, активно их поглощают и содержат в своих тканях и органах. Загрязнение воздуха, природных вод, почв отрицательно действует на биоту и создает опасность для человека. Поэтому и свинец, и кадмий являются металлами, контролируемыми во многих государствах в качестве приоритетных загрязнителей [1].
Среди экологически обусловленных заболеваний присутствуют практически все основные нозологии, однако, развитию патологий жировой ткани (ЖТ), вызванных техногенной нагрузкой на организм человека, на наш взгляд, уделяется недостаточное внимание (можно даже сказать практически не уделяется) в российской науке. Хотя специалисты и ученые констатирует факт, что жировая ткань является «хранилищем» ряда химических веществ, в т.ч. относящихся к группе риска, способствующих развитию ряда заболеваний.
В клинической практике нередко недооценивается отрицательное влияние ожирения на возникновение, течение и эффективность лечения заболеваний, развившихся на фоне избыточного веса. Больные с осложненным ожирением, как правило, получают медицинскую помощь только по поводу уже имеющейся сопутствующей патологии, им не проводится лечение, направленное на снижение массы тела и тем самым на предупреждение осложнений [2; 15].
Проблема ожирения в настоящее время, по данным экспертов ВОЗ (всемирная организация здравоохранения), приобрела характер эпидемии и охватывает в разных странах от 20 до 50% всего населения и при сохранении существующих темпов роста уровень растет на 8% в год [26]. В 2010 году около 30% взрослых американцев страдали ожирением и 65% имели избыточную массу тела, в Англии каждые 10 лет количество людей, страдающих ожирением, возрастает примерно на 10% (рис. 1).
В России избыточную массу тела имеют в среднем 25—30%, а ожирение — 15—25% лиц трудоспособного возраста.
В возрасте старше 40 лет избыточная масса и ожирение у 50—60% людей.
Эпидемиологические исследования показали, что ожирение связано с ростом заболеваемости сахарным диабетом (СД) 2 типа, болезней сердца, артериальной гипертензии, дислипидемии, бронхиальной астмы, артритов, некоторых видов рака, венозных тромбоэмболий [15].
1 - США 2 - Англия 3 - Австралия 4 - Испания 5 - Канада 6 - Австрия 7 - Италия 8 - Франция 9 - Корея
Года
Рис. 1. Увеличение количества лиц с избыточной массой тела за период 1970—2005 гг. и прогноз
до 2020 г. в ведущих странах мира [26]
Ожирение может быть как первичным, так и вторичным, являясь симптомом других заболеваний. Недаром ожирение называют «болезнью болезней»; эта патология значительно повышает риск развития многих заболеваний, каждое из которых значительно увеличивает смертность [8].
В США медицинские расходы и стоимость потери работоспособности, связанной с ожирением, составляют более чем 100 миллиардов долларов в год. Суммарные экономические затраты, связанные с ожирением, превышают таковые при сравнении с онкологическими заболеваниями. Затраты здравоохранения на одного человека с ожирением примерно на 36% выше, в основном из-за высокой стоимости лечения и связанных с ним расходов [24].
В 2011 году Национальный институт здоровья (NIH, США) начал финансирование научных исследований по изучению роли воздействия химических веществ на развитие ожирения [24].
Японские ученые одним из приоритетных направлений в науке выделяют исследования по выявлению степени риска при использовании вредных химикатов (тяжелых металлов, веществ на основе изучения результатов длительного воздействия на людей и животных, на сельскохозяйственные культуры и на экосистему в целом.
За последние десятилетия накоплен большой фактический материал о серьезном вкладе нарушений метаболизма и функционирования ЖТ в развитие многих хронических неинфекционных заболеваний. Дисфункцию или развитие патологических процессов (вялотекущее воспаление) в ЖТ предложено называть адипозопатией (adiposopathy: от англ. «adipose»-жир + от греч. pathos - страдание, болезнь) по аналогии с известной медицинской терминологией — энцефалопатия, нейропатия, нефропатия и др. Ади-позопатия включает гипертрофию адипоцитов, аккумуляцию висцерального и отложение эктопического жира.
Адипозопатия — это патологическая дисфункция ЖТ, которая может развиваться у генетически предрасположенных индивидуумов и выражается в увеличении жировых депо за счет увеличения в них резервных липидов (adiposity) либо носит вторичный характер (избыточное высококалорийное питание, недостаточная двигательная активность). Как метаболическому заболеванию адипозопатии обычно сопутствуют увеличение концентрации свободных жирных кислот, аномальный характер секреции ее специфических регуляторных молекул — адипокинов и провоспа-лительных цитокинов; анатомически это проявляется как в виде гипертрофии адипоцитов, так и гиперплазии ЖТ [8, 9, 13]. При этом ткань может активно накапливать липиды и растворенные в них липофильные поллютанты.
Между тем, данные о распространенности ожирения в РФ недостаточно полны и неоднородны. В связи с чем эта проблема недооценивается, мало изучена и не полностью осознается как государственная проблема, имеющая значительные экономические последствия. В связи с этим существует важная и острая задача реальной оценки распространенности ожирения и выявления причинно-следственных связей у населения различных регионов России и разработки технологий, способствующих снижению уровня развития заболевания и прежде всего профилактического направления, способствующего поддержанию нормальной массы тела [15].
Данные обстоятельства определяют высокую социальную значимость ожирения и ставят вопросы его профилактики и лечения в современном здравоохранении в разряд приоритетных. Для эффективной реализации профилактических программ необходима точная информация о распространенности патологии в конкретном регионе и группах населения. Это свидетельствует о необходимости своевременного выявления лиц с избыточной массой тела и активного их оздоровления, что особенно актуально в условиях всеобщей диспансеризации населения.
При ожирении меняется метаболическая активность жировой ткани, которая не только участвует в метаболизме липидов, но и является важнейшим эндокринным органом, продуцирующим более 90 различных биологически активных веществ. Жировая ткань, участвуя в метаболизме стероидов, вырабатывает эстрогены. Но в основном, данная ткань секретирует вещества пептидной природы. К ним относятся цитокины, в частности, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-а), лептин, адипсин, адипонектин, резистин, интерлейкин-6; компоненты систем фибринолиза (ингибитор активатора плазминогена-1 - РА1-1), комплемента; а также молекулы, регулирующие артериальное давление (АД), - ангиотензиноген, ангиотензин I и II, ренин и другие [11, 13].
Среди группы поллютантов значительная часть имеет выраженные эффекты на адипогенез и метаболизм жировой ткани [26], где они большей частью и депонируются. Это действие носит с одной стороны, прооксидантный характер, вызывая в клетках оксидативный стресс, а с другой, обесогенный эффект, проявляющийся в экспансии жировой ткани. Эта группа веществ была названа «обесогенами» [22, 25, 26] и их изучение активно проводится во многих лабораториях мира (табл. 4).
Как уже отмечалось выше, исследование степени воздействия техногенной нагрузки, в т.ч. выявление причинно-следственных связей распространения заболевания, на наш взгляд, должна осуществляться с учетом зоны проживания и профессиональной деятельности человека. Т.к.
каждый регион имеет свои экологические особенности и различную степень выраженности техногенного воздействия на организм.
Возьмем, к примеру, один из крупнейших агропромышленных субъектов России Оренбургскую область.
Негативное влияние на состояние здоровья населения этих техногенных факторов неоднократ-
но подтверждено работами ученых Оренбургской медицинской академии. Но патология ЖТ и развитие адипозопатий как экологически обусловленной патологии изучается впервые.
Как представлено на рис. 2, территория Оренбургской области относится к I и II классу опасности по загрязнению тяжелыми металлами. Кроме того, преобладающими промышленными
Таблица 4
Список наиболее хорошо изученных химических веществ-обесогенов [26]
Химические вещества Коммерческое использование Обесогенная активность
Оловоорганические соединения (трибутилолово) Пестицид Активация адипогенеза, увеличение липидов в жировой ткани
Фталаты пластификаторы Активация адипогенеза, нарушения липидного обмена
ПХБ (полихлорированные бифенилы) Используется в электронной промышленно сти Эстрогенный эффект, стимулирование пролиферации адипоцитов
Бисфенол А и его эфиры Входит в состав пластиков и поликарбонатов В присутствии инсулина активирует адипогенез (через ЕR); в культуре ткани ингибирует синтез адипонектина
Гексахлорбензол (диоксиноподобный токсикант) Инсектицид-фунгицид, При внутриутробном воздействии увеличивает ИМТ
Диэтилстильбэстрол Искусственный эстроген (входит в состав фармацевтических препаратов) Перинатальное воздействие приводит к ожирению, увеличивает ИМТ у молодых
Генистеин Входит в состав соевых продуктов Перинатальное воздействие приводит к ожирению
Никотин Компонент табачных изделий Нарушает развитие поджелудочной железы, жировой ткани, размер адипоцитов
ДДЕ(дихлордифенилдихлорэтилен) Метаболит ДДТ Действуя внутриутробно, увеличивают вес у детей в последующей жизни
/ класса опасности на коренных породах 0 умеренно опасное
или II класса опасности на рыхлых отложениях — опасное
| I класса опасности на рыхлых отложениях в чрезвычайно опасное
Рис. 2. Загрязнение почв в РФ тяжелыми металлами
поллютантами в нашем регионе являются металлы переменной валентности (МПВ), действие которых усиливается со стороны аграрного сектора различными средствами химзащиты (с преобладанием пестицидов).
На протяжении последних лет исследовано влияние МПВ на развитие окислительного стресса и развитие нарушений липидного обмена [1,3— 7], в то время как роль химических факторов со стороны сельскохозяйственных предприятий в этом плане изучена недостаточно.
Оренбургская область входит в число наиболее развитых сельскохозяйственных регионов Российской Федерации, агропромышленный комплекс которого располагает 10945,5 тыс. га земель, из них на долю пашенных угодий приходится 6035,1 тыс. га. За последние годы на территории области обрабатывалось пестицидами около 800 тыс. га, при этом ежегодный ввоз пестицидов составлял порядка 1000 т. Наиболее высокие объемы вносимых средств химической защиты растений приходятся на долю Адамовского района, а также Кваркенско-го, Г айского и Светлинского районов, расположенных в Восточной территориально-экономической зоне Оренбуржья, в Центральной зоне лидируют Оренбургский, Саракташский, Октябрьский и Бе-ляевский районы, в Западной зоне - Новосерги-евский, Бугурусланский, Первомайский, Матвеевский районы.
Сложная ситуация сложилась с утилизацией пришедших в негодность пестицидов, срок хра-
нения которых насчитывает 30-40 лет. В некоторых хозяйствах имеются разрушенные склады, залежи и бесхозные места хранения средств химической защиты растений. В период с 2005 по 2011 гг. сотрудниками Управления Россельхознад-зора Оренбургской области выявлено 524,816 т запрещенных препаратов, проводится работа по их сбору, утилизации и вывозу (рис. 2). Проблема остается не решенной, поскольку выявляются новые места несанкционированных захоронений агрохимикатов. Особые опасения вызывают 3 несанкционированных хранилища, расположенных на территории Переволоцкого района (с. Роднич-ный Дол), Первомайского района (с. Мирошкино) и Бузулукского района (с. Жилинка). В местах хранения обнаружены неидентифицированные соединения, а также пестициды 1-го класса опасности для человека: хлорорганическое соединение «ГЦХГ и его изомеры», ртутьсодержащее органическое соединение «Гранозан», применение которых запрещено на территории РФ.
Также в ряде хозяйств хранятся накопленные за предыдущие годы запрещенные и непригодные препараты, большая часть которых находится в условиях, не соответствующих природоохранным требованиям [16].
Следует отметить, что среди пестицидов, используемых в хозяйствах региона, большую часть приходится на долю гербицидов, значительное количество которых составляют производные фенок-сиуксусной кислоты (2,4-Д), триазина (атразин),
Рис. 3. Количество запрещенных к применению пестицидов на территории Оренбургской области [16]
ацетанилида (алохлор, ацетохлор, метолахлор) и другие. Доминирующим среди фосфорорганиче-ских пестицидов (ФОП) является диметоат, хло-рорганических (ХОП) — байтан, карбаматных — карбофуран, синтетических пиретроидов - децис и циперметрин. Некоторые пестициды являются глобальными загрязнителями окружающей среды (ДДТ, ГХЦГ, 2,4-Д, атразин и другие) [16].
Анализ экологического, техногенного состояния Оренбургской области установил, что степень патологического воздействия на организм человека определяется абсолютной величиной суммарной природно-антропогенной нагрузки в Оренбургской области, которая складывается из загрязнения атмосферного воздуха населенных мест (19,82%), питьевой воды (12,2%), почвы (10,37%), пищевых продуктов (57,57%) [6].
Определено, что промышленные города Оренбургской области можно подразделить на три группы: I группа — города с высоким индексом загрязнения атмосферы (ИЗА) (Оренбург, Ново-троицк); II группа — города с повышенным ИЗА (Медногорск, Кувандык, Орск); III группа — города с низким ИЗА (Г ай).
Приоритетными поллютантами атмосферного воздуха являются аммиак, формальдегид, фенол, пыль, диоксид азота, бенз(а)пирен, а также группы суммации формальдегид + сероводород и, особенно, диоксид азота + диоксид серы. При определении приоритетных источников по сумме рангов выделена геохимическая провинция с высоким содержанием металлов в почве на территории двух районов — Кувандыкского и Гайского. В качестве наиболее благоприятных районов были выделены Абдулинский, Адамовский, Понома-ревский районы.
В целом анализ показал высокое содержание металлов в почве некоторых сельских районов при отсутствии значимых техногенных источников. Это позволяет предположить наличие других возможных механизмов загрязнения, установлено, что применение минеральных удобрений и пестицидов является дополнительным источником эмиссии в окружающую среду металлов, в частности кадмия, никеля, свинца, мышьяка, цинка, меди, бора. Приоритетными районами являются Асекеевский, Бузулукский, Бугурусланский, Гра-чевский, Ясненский.
Результаты исследования снегового покрова свидетельствуют о высокой концентрации токсичных и потенциально токсичных микроэлементов в Восточной зоне. Приоритетными загрязнителями являются никель, кобальт, медь, цинк, свинец, мышьяк, бенз[а]пирен. В Центральной зоне отмечаются высокие концентрации бария, кобальта, марганца, серебра, свинца. В Западной зоне выше фонового района концентрации бария и бериллия.
В питьевой воде городов наблюдаются более высокие концентрации кобальта, марганца, бора, никеля и нефтепродуктов, а в питьевой воде сельской местности — меди, цинка, фтора, мышьяка, свинца, алюминия, окисляемости, аммиака, нитритов, нитратов, сухого остатка, жесткости, сульфатов, полифосфатов (р<0,05). Приоритетными территориями с неблагоприятными органолептическими показателями питьевой воды являются Соль-Илецкий, Адамовский, Первомайский, Пере-волоцкий, Курманаевский, Ясненский, Светлин-ский, Кваркенский, Тоцкий районы и г. Орск. По токсикологическим показателям питьевой воды выделены Переволоцкий, Новосергеевский, Матвеевский, Беляевский, Октябрьский, Ташлинский, Новоорский, Илекский, Асекеевский районы и г. Кувандык.
Установлено, что пищевые продукты Восточной зоны Оренбургской области характеризуются относительно высоким содержанием меди, железа, цинка, марганца, никеля, стронция и относительно низким содержанием хрома и кобальта; в Западной зоне отмечались повышенные концентрации хрома, кобальта, свинца, кадмия и относительно низкие — меди, железа, марганца и никеля; в Центральной зоне относительно высокое содержание металлов наблюдалось по меди, железу, цинку, никелю, хрому, свинцу, кадмию, стронцию, алюминию и низкое — по марганцу.
Известно, что многие органические соединения, в том числе пестициды, являются важным фактором в развитии нарушений липидного обмена, гормональной регуляции, сопровождающихся развитием ожирения. Неблагоприятная экологическая ситуация в Оренбургской области, характеризующаяся накоплением поллютантов обесогенного и прооксидантного действия, может приводить к нарушениям эндокринной регуляции метаболических процессов в адипо-цитах, выражающихся в нарушении контроля массы тела и развитии адипозопатий [11, 12, 23].
Представляет интерес изучение сочетанного влияния 2-х химических факторов — органического и неорганического, поскольку известно, что поступление их в организм даже в дозах существенно ниже предельно допустимых концентраций (ПДК) способно существенно потенцировать друг друга.
Исследования последних лет однозначно свидетельствуют о важной роли в развитии ожирения и дислипидемий нарушений адипокинового обмена. Ранее нами было показано имеющееся у жителей Оренбургской области состояние леп-тинемии [11], что является фактором риска (ФР) ожирения и, возможно, сердечно-сосудистой патологии. В связи с этим изучение действия каждого из вышеперечисленных факторов и их ком-
бинации является актуальным для населения Оренбургской области.
Одним из первых адипокинов в 1994 г. был открыт лептин. Концентрация лептина в крови возрастает прямо пропорционально увеличению массы жировой ткани в организме, а также растет с увеличением размеров адипоцитов, поэтому в крови людей, страдающих ожирением, лептина в 2-7 раз больше, чем у людей с нормальной массой тела. Лептин, проникая через гематоэнце-фалический барьер, взаимодействует со специфическими рецепторами в гипоталамусе. Это приводит к снижению чувства голода и к ограничению потребления пищи.
Другим важнейшим адипокином, синтезируемым адипоцитами, является адипонектин, аутокринный регулятор функции адипоцитов. Адипонектин уменьшает секрецию адипоцитами интерлейкина-6 (ИЛ-6) и интерлейкина 8, хемо-таксического белка МСР-1, других провоспали-тельных факторов, тканевых ингибиторов протеи-наз, играющих важную роль в ремоделировании внеклеточного матрикса жировой ткани и в ади-погенезе. Так, при воздействии на тканевые ингибиторы протеиназ адипонектин уменьшает гипертрофию адипоцитов, накопление в них жира и тем самым вызывает ремоделирование жировой ткани с образованием адипоцитов меньшего размера.
При развитии ожирения наблюдается уменьшение синтеза адипоцитами адипонектина, коррелирующее с развитием состояния инсулино-резистентности (ИР). Таким образом, снижение концентрации адипонектина рассматривают не только в качестве маркера увеличения объема жировой ткани, но и как одно из наиболее ранних звеньев патогенеза синдрома ИР
Немаловажная роль в регуляции углеводного метаболизма принадлежит другому представителю семейства адипокинов - ИЛ-6. Концентрация его в центральной нервной системе обратно пропорциональна массе жировой ткани, в то время как в ней самой количество ИЛ-6 положительно коррелирует с развитием ИР Важно отметить и способность жировой ткани наравне с почками синтезировать пептиды ренин-ангиотензиновой системы. В адипоцитах образуются ренин, ангио-тензиноген, ангиотензины I и II, ангиотензинпрев-ращающий фермент и другие протеазы. Синтезируя вышеперечисленные факторы, жировая ткань участвует в поддержании водно-электролитного баланса, а также в регуляции сосудистого тонуса, что при ожирении может являться одним из звеньев развития АГ в рамках МС.
Адипозопатия, как метаболическая дисфункция жировой ткани [9, 23], проявляющаяся гипер-лептинемией и увеличением ангиотензина II, на фоне снижения адипонектина, а также гиперин-сулинемией и резким повышением тонуса сим-
патической нервной системы, принимают непосредственное участие в развитии артериальной гипертензии (АГ), а также нарушений липидного и углеводного метаболизма, то есть всех составляющих метаболического сердечно-сосудистого синдрома [8, 9, 15, 23].
Недостаточная изученность экологической роли антропогенных токсикантов, особенно относящихся к группе «эндокринных дизрапторов», отсутствие единой терминологии и разработанной концепции в области их взаимодействия с организмами на уровне клеточного метаболизма определяют актуальность данной проблемы. Взаимодействие экзогенного вещества и организма - это проблема химико-биологических взаимодействий, которая имеет и экологические и молекулярные аспекты. Необходимо отметить, что, несмотря на наличие биохимического аппарата детоксикации и биотрансформации, с помощью которого живая клетка защищается от поллютантов, его возможности ограничены, что создает дополнительные серьезные экотоксикологические проблемы [20].
В отличие от органических соединений, подверженных в той или иной мере деструкции и биотрансформации, соединения ТМ не способны к подобным превращениям, а лишь перераспределяются между отдельными компонентами экосистемы. Они постоянно присутствуют в ней, т. е. способны сохранять свою токсичность бесконечно.
С экотоксикологической точки зрения, ионы ТМ не исчезают из биологического круговорота, их токсичность не уменьшается, а наоборот, по мере увеличения концентрации возрастает. Они обладают высокой кумулятивной способностью, поэтому их опасность заключается в возможных отдаленных последствиях, которые могут быть инициированы или спровоцированы опосредованным влиянием накопления металлов [1, 5].
Рациональное природопользование, науки о жизни стали приоритетными направления развития науки, технологий и техники ряда ведущих государств, в т.ч. и России.
Правительством Российской Федерации разработан в 2009-2011 годах ряд мер, направленных на развитие фармацевтической и медицинской промышленности, включая:
- разработку и начало реализации федеральной целевой программы «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу», утвержденной постановлением Правительства Российской Федерации от 17 февраля 2011 г. № 91;
- стимулирование создания высокотехнологических отраслевых региональных кластеров как принципиально нового механизма научно-производственной и образовательной кооперации.
Проблемы развития фармацевтической и медицинской промышленности решаются в рамках:
- федеральной целевой программы «Национальная система химической и биологической безопасности Российской Федерации (2009-2014 годы)», утвержденной постановлением Правительства Российской Федерации от 27 октября 2008 г. № 791;
- федеральной целевой программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России 2007-2013 годы», утвержденной постановлением Правительства Российской Федерации от 17 октября 2006 г. № 613;
- программы фундаментальных исследований Президиума Российской академии наук «Молекулярная и клеточная биология»;
- программы фундаментальных исследований Президиума Российской академии наук «Фундаментальные науки - медицине».
Указанные программы в основном направлены на генерацию знаний и разработку технологий. В ряде случаев при их реализации получены прикладные результаты уровня, не уступающего мировому, а также расширилось международное сотрудничество отечественных организаций с иностранными партнерами. Активизация государственной политики в области фармацевтической и медицинской промышленности уже отражается на объеме и структуре производства, однако в силу длительности научно-производственного цикла от разработки до выведения на рынок новых медицинских изделий и фармацевтической продукции
значимые результаты могут быть получены через 5-7 лет.
Федеральная целевая программа «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» призвана устранить разрыв между достижениями науки и производством. Ее целью является обеспечение перехода фармацевтической и медицинской промышленности на инновационную модель развития, в том числе через поддержку проектов по разработке и производству воспроизведенных и инновационных лекарственных средств и медицинских изделий. В рамках реализации указанной федеральной целевой программы предусмотрены мероприятия по подготовке кадров, а также технологическому перевооружению производственных мощностей предприятий, государственных учреждений науки и образования на базе технологических инноваций. Это призвано одновременно стимулировать в Российской Федерации разработку и производство наукоемкой фармацевтической и медицинской продукции, поднятие уровня отечественной фармацевтической и медицинской промышленности до мирового с целью обеспечения справедливой конкуренции с зарубежными производителями на внутреннем и внешнем рынках.
Таким образом, исследования причинно-следственных связей развития экообусловленных заболеваний, в т.ч. адизопатии, разработка инновационных методов лечения и в первую очередь, по мнению авторов статьи, профилактических методов являются весьма актуальными.
Литература
1. Боев, В. М. Микроэлементы и доказательная медицина / В. М. Боев. - М. : Медицина, 2005.
- 208 с.
2. Вознесенская, Т. Г. Причины неэффективности лечения ожирения и способы ее преодоления / Т. Г. Вознесенская // Проблемы эндокринологии. - 2006. - № 6. - С. 51-54.
3. Krasikov, S. I. Relationship between Intensity of Oxidative Stress and Levels of Metals in Hair among Workers of the Orenburg Gas Chemical Complex / S. I. Krasikov et al // Central European Journal of Occupational and Environmental Medicine. - 2009. - Volume 15. - Number 4. - РР. 325-332.
4. Красиков, С. И. Оценка состояния метаболического статуса работающего населения, проживающего в условиях промышленного города / С. И. Красиков, Е. Н. Лебедева, Н. В. Шарапова и др. // Интеллект. Инновации. Инвестиции. - 2010. - № 1. - С. 85-91.
5. Красиков, С. И. Влияние металлов в организме на выраженность свободно-радикальных процессов и липопротеиновый спектр работников газовой промышленности / С. И. Красиков и др. // Вопр. биол. мед. и фарм. химии. - 2011. - № 1. - С. 51-55.
6. Красиков, С. И. О взаимосвязи химического состава питьевой воды и обесогенных эффектов в агропромышленном регионе (на примере Оренбургской области) / С. И. Красиков, Е. Н. Лебедева, Н.
B. Шарапова // Микроэлементы в медицине. - 2011. - № 3-4. - С. 73-74.
7. Красиков, С. И. Реакция воспаления как проявление влияния химических факторов окружающей среды / С. И. Красиков, Е. Н. Лебедева, Е. В. Попова // Санитария и гигиена. - 2012. - № 3. - С. 21-23.
8. Красильникова, Е. И. Ожирение / Е. И. Красильникова, Е. Остроухова // Врач. - 2009. - № 11. -
C. 33-36.
9. Красильникова, Е. И. Адипозопатия - ключевое звено развития состояния инсулинорезистент-ности / Е. И. Красильникова, Я. В. Благосклонная, А. А. Быстрова, Е. И. Баранова и др. // Арт. гиперт.
- 2012. - Т. 18. - № 2. - С. 164-176.
10. Лебедева, Е. Н. Оценка эффективности программы оздоровления работающего населения, проживающего в условиях промышленного города, методом профилактической витаминизации и адаптации к нормобарической гипоксии / Е. Н. Лебедева, В. Р. Махмутов, Е. Г. Ревкова, Н. В. Шарапова // Интеллект. Инновации. Инвестиции. - 2010. - № 4. - С. 176-182.
11. Лебедева, Е. Н. К вопросу о региональном значении уровня лептина - возможного раннего маркера нарушений метаболизма / Е. Н. Лебедева, С. И. Красиков // Окружающая среда и здоровье : сборник статей VII Международной научно-практической конференции. - Пенза : РИО ПГСХА, 2010.
- С. 69-72.
12. Лебедева, Е. Н. Изменение адипокиновой регуляции под влиянием химических факторов окружающей среды / Е. Н. Лебедева, С. И. Красиков // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2012. - № 2(39). - С. 118-119.
13. Лебедева, Е. Н. Адипокиновый профиль - маркер дисфункции жировой ткани при ожирении / Е. Н. Лебедева, С. И. Красиков, Е. Л. Борщук, А. И. Верещагин // Профилактическая и клиническая медицина. - 2012. - № 3. - С. 25-27.
14. Лебедева, Е. Н. Металлы переменной валентности и адипокиновая регуляция / Е. Н. Лебедева,
С. И. Красиков // Интеллект. Инновации. Инвестиции. - 2012. - № 4. - С. 246-252.
15. Лобыкина, Е. Н. Организация профилактики и лечения ожирения и избыточной массы тела взрослого населения крупного промышленного центра [Электронный ресурс] / Е. Н. Лобыкина // Междун. эндокринол. - 2011. - №7(39). - URL: http://www.mif-ua.com/archive/article_print/22984.
16. Маслов, М. Г. Доклад на заседании экологического совета при Правительстве Оренбургской области: «Обращение с отходами производства и потребления на территории Оренбургской области. Утилизация запрещенных и непригодных к применению химических средств защиты растений с территории области» [Электронный ресурс] / М. Г. Маслов. - Оренбург, 2011. - URL: http://www.oren-rshn.ru/sobitia.htm.
17. Ревкова, Е. Г. Экологические, техногенные и социально-экономические риски региона и их взаимосвязь с развитием заболеваний обучающихся / Е. Г. Ревкова, З. А. Ветеркова // Интеллект. Инновации. Инвестиции. - 2010. - № 4. - С. 183-190.
18. Свиридов, О. А. Разработка метода комбинированного воздействия гипобарической и нормобарической гипоксической тренировки для профилактики и снижения степени поражения печени у лиц, занятых в химическом производстве / О. А. Свиридов, С. И. Красиков, В. П. Твердохлиб, Е. Г. Ревкова, Е. Н. Лебедева и др. // Научн. вестник ОГИМ. - 2008. - С. 170-174.
19. Ситуация в области неинфекционных болезней в странах на 2011 г. Глобальный доклад ВОЗ [Электронный ресурс]. - URL: http: // www.who.int/nmh/publications /ncd_profiles2011/ru/index.html.
20. Яглова, Н. В. Эндокринные дизрапторы - новое направление исследований в эндокринологии / Н. В. Яглова, В. В. Яглов // Вестник Российской Академии медицинских наук. - 2012. - № 3. - С. 56-61.
21. Чеснокова, Л. А. Мониторинг качества питьевой воды и воздуха в промышленном центре / Л. А. Чеснокова, Т. А. Мирошниченко, С. И. Красиков, Н. В. Шарапова // Санитария и гигиена. - 2012.
- № 3. - С. 13-15.
22. Baillie-Hamilton, P. F. Chemical toxins: a hypothesis to explain the global obesity epidemic. J Altern Complement Med 2002. - 8(2):185-92.
23. Bays, H. Is adiposopathy (sick fat) an endocrine disease? / H. Bays, J. Gomzalez-Campoy, K. Henry Bays et al. // J. Complitation Int Illin Pract. - 2008; 62 (10):1474 -1483.
24. Holtcamp, W. Obesogens: An Environmental Link to Obesity / W. Holtcamp // Environment. Health Persp. - 2012. - V. 120. - № 2-A-63-A 68.
25. Grün, F. Perturbed nuclear receptor signaling by environmental obesogens as emerging factors in the obesity crisis / F. Grün, B. Blumberg // Rev Endocr Metab Disord. - 2007. - 8:161-171.
26. State of the science of endocrine disrupting chemicals - 2012 / edited by Ake Bergman, Jerrold J. Heindel, Susan Jobling, Karen A. Kidd and R. Thomas Zoeller // United Nations Environment Programme and the World Health Organization, 2013. - 289 p.
