CC BY
34
УДК (616-073+576.31):612.82]616-053.31:578.825.12
DOI: 10.Ш37/аШс1е_5с89а9е47а4580.34275288
ЭХОСТРУКТУРНАЯ И ПАТОМОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЛИКВОРНЫХ ПУТЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА У ДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ С ВРОЖДЕННОЙ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ
И.Н.Гориков', Л.М.Сомова3, И.А.Андриевская1, Т.В.Заболотских2, НА.Ишутина1,
И.В.Довжикова1, Т.А.Баталова2
1Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания», 675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22 2Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Амурская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации,
675000, г. Благовещенск, ул. Горького, 95 3Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.П.Сомова», 690087, г. Владивосток, ул. Сельская, 1
РЕЗЮМЕ
У 36 доношенных новорожденных, погибших в раннем неонатальном возрасте при различных условиях внутриутробного развития, на 1-2 день жизни проводилось ультразвуковое исследование и морфологическое изучение ликворных путей головного мозга. В первую группу вошли 20 новорожденных в возрасте 38-40 недель, причиной смерти которых на 4-5 день жизни явилась интранаталь-ная и постнатальная гипоксия. Вторая группа была представлена 16 погибшими детьми аналогичного возраста с врожденной цитомегаловирусной инфекцией. Установлено, что у новорожденных второй группы по сравнению с первой при нейросоногра-фическом исследовании чаще диагностировалась незрелость (п=7, р<0,05), псевдокисты сосудистого сплетения боковых желудочков (п=9, p<0,5), а также внутрижелудочковые кровоизлияния I степени (п=8, р<0,05). Только во второй группе встречалась выраженная вентрикуломегалия. При морфологическом исследовании в головном мозге чаще выявлялись выраженный перицеллюлярный и периваскулярный отек, альтеративные изменения нейронов, васкулит (п=7), субэпендимит (п=3), хо-риоэнцефалит (п=3) и энцефалит (п=1) с мелкими кальцификатами, десквамацией эпендимоцитов и лимфоцитарной инфильтрацией, с резко выраженным полнокровием и кровоизлияниями. Во всех случаях не выявлялись специфические клетки «совиный глаз». Обнаруженные ультразвуковые и па-томорфологические изменения ликворных путей при внутриутробной цитомегаловирусной инфекции указывают на возможность прямого цитоде-структивного влияния возбудителя при отсутствии маркеров вирусного метаморфоза, а также на опосредованное воздействие антенатальной гипоксии, эндотоксемии и цитокинемии на головной мозг у новорожденных.
Ключевые слова: новорожденный, внутриутробная цитомегаловирусная инфекция, ликворные пути, головной мозг, нейросонография.
SUMMARY
ECHOSTRUCTURE AND PATHOMORPHOLOGICAL CHARACTERISTICS
OF THE CEREBROSPINAL FLUID SPACE OF THE BRAIN IN NEWBORNS WITH CONGENITAL CYTOMEGALOVIRUS INFECTION
I.N.Gorikov1, L.M.Somova3, I.A.Andrievskaya1, T.V.Zabolotskikh2, NAJshutina1, I.V.Dovzhikova1, T.A.Batalova2
1Far Eastern Scientific Center of Physiology and
Pathology of Respiration, 22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation 2Amur State Medical Academy, 95 Gor/kogo Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation 3Somov Institute of Epidemiology and Microbiology, 1 Selskaya Str., Vladivostok, 690087, Russian Federation
In 36 full-term newborns who died at an early neonatal age under various conditions of intrauterine development, ultrasound examination and morphological study of the brain liquor space was conducted at the 1st-2nd days of life. The first group included 20 newborns aged 38-40 weeks, whose cause of death on the 4th -5th day of life was intranatal and postnatal hypoxia. The second group included 16 dead children of the same age with congenital cytomegalovirus infection. It was found out that immaturity (n=7, p<0.05), pseudo-cysts of the vascular plexus of the lateral ventricles (n=9, p<0.5), as well as intraventricular hemorrhages of I degree (n=8, p<0.05) were more often diagnosed in the second group compared with the first one in neurosonographic study. Only in the second group there was a pronounced ventriculomegaly. A morphological study in the brain often detected a pronounced pericel-lular and perivascular edema, alterative changes of neurons, vasculitis (n=7), subependyma (n=3), chorio-cephalitis (n=3) and encephalitis (n=1) with small calcifications, ependymocyte desquamation and lymphocytic infiltration, with a pronounced hyperemia and hemorrhages. In all cases, specific cells of the "owl's eye" were not detected. The detected ultrasound and pathomorphological changes in the liquor space in
intrauterine cytomegalovirus infection indicate the possibility of direct cytodestructive effect of the pathogen in the absence of markers of viral metamorphosis, as well as the indirect effect of antenatal hypoxia, endo-toxemia and cytokineemia on the brain in newborns.
Key words: newborn, intrauterine cytomegalovirus infection, liquor space, brain, neurosonography.
При врожденной цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции у новорожденных часто диагностируется патология центральной нервной системы [7, 10, 12]. Однако до настоящего времени не изучалась взаимосвязь ультразвуковых и морфологических изменений ликворной системы головного мозга у новорожденных, антенатально инфицированных вирусом цитомегалии.
Цель работы - дать эхоструктурную и патоморфо-логическую характеристику ликворных путей головного мозга у доношенных новорожденных с врожденной ЦМВ инфекцией.
Материалы и методы исследования
Изучалась ультразвуковая картина ликворной системы головного мозга на 1-2 день жизни и её морфологические изменения у 36 доношенных новорожденных с внутриутробным развитием, не-осложненным и осложненным врожденной ЦМВ инфекцией. В первую группу вошли 20 новорожденных с антенатальным анамнезом, неотягощенным инфекционными заболеваниями, среднетяжелой, тяжелой соматической и акушерской патологией, развившейся у их матерей в период гестации. При лабораторном исследовании пуповинной крови у новорожденных отсутствовали клинические признаки, а также серологические и молекулярно-генетические маркеры вирусно-бактериальной, хламидийной и микоплазмен-ной инфекций. Причиной смерти новорожденных на 45 день явилась интранатальная и постнатальная гипоксия на фоне хронической компенсированной (у 17) и субкомпенсированной плацентарной недостаточности (у 3 детей).
Во вторую группу были включены 16 детей аналогичного возраста с врожденной ЦМВ инфекцией, погибших на 4-6 день жизни. У новорожденных внутриутробная инфекция проявлялась церебральной ишемией средней и тяжелой степени с гипертен-зионно-гидроцефальным синдромом. При патоморфо-логическом исследовании выявлялись признаки внутрижелудочкового кровоизлияния I степени, васку-лит, субэпендимит, энцефалит и хориоэнцефалит. Причиной длительной внутриутробной гипоксии являлась хроническая компенсированная (у 1) и субкомпенсиро-ванная плацентарная недостаточность (у 15 детей) с фуникулитом, хориоамнионитом и децидуитом.
Диагностика врожденной ЦМВ инфекции осуществлялась с помощью молекулярно-генетических и серологических методов исследования. ДНК ЦМВ выделялась из пуповинной крови, назофарингеального аспирата и их спинномозговой жидкости. Посредством иммуноферментного анализа определялись антитела
IgM к ЦМВ, регистрировалось увеличение в 4 раза титров антител IgG к ЦМВ в крови из вены пуповины по сравнению с уровнем IgG к ЦМВ у их матерей в родах.
Пуповинную кровь для иммунологических и ПЦР исследований забирали в стандартные вакуумные пробирки с коагулянтом и без него в количестве 5 мл. Выделение мононуклеарных клеток крови проводилось с использованием раствора фиколл-урографина (плотность 1,077 г/мл) (ООО «НПО ДНК-технология», Россия) согласно рекомендациям фирмы-производителя. Мононуклеарные клетки хранились при температуре -20°С в течение 1 месяца.
Исследование уровня антител ^М и IgG к ЦМВ, индекса авидности антител IgG осуществлялось методом иммуноферментного анализа (ИФА) на микропланшетном ридере Stat-Fax 2100 (США) с использованием тест-систем ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск). Выявлялась ДНК ЦМВ методом ПЦР на аппарате ДТ-96 с использованием наборов НПО «ДНК-технология» (Москва). Инфекции, передающиеся половым путём диагностировались с помощью ИФА (ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск), а респираторные вирусные инфекции посредством реакции торможения гемагглютинации и реакции связывания комплемента (тест-системы ООО «Предприятие по производству диагностических препаратов» НИИ гриппа, г. Санкт-Петербург»).
Нейросонографическое исследование головного мозга осуществлялось у детей на 1-2 сутки после рождения с учетом особенностей метода [4] и требований к оформлению протокола ультразвукового анализа [5] на аппарате Sim 5000 Plus (Италия).
При описании ликворных путей головного мозга обращалось внимание на их основные микроскопические изменения: 1) строение нейронов, глиальных клеток и кровеносных сосудов вещества головного мозга в зоне ликворных путей; 2) общий план строения сосудистых сплетений; 3) альтеративные изменения и десквамация эндотелиоцитов капилляров сосудистого сплетения; 4) расширение, степень выраженности полнокровия, пролиферация эндотелия капилляров и лим-фоцитарная инфильтрация сосудистого сплетения; 4) общий план строения эпендимальной выстилки и кровеносных сосудов субэпендимальной зоны боковых желудочков головного мозга; 5) альтеративные изменения и десквамация эпендимоцитов; 6) полнокровие кровеносных сосудов субэпендимальной зоны, геморрагии и скопления лимфоцитов.
Участки сосудистого сплетения, боковых желудочков и вещества мозга в зоне ликворных путей фиксировались в 10% нейтральном формалине, обезвоживались в спиртах и заливались в парафин. Общий план строения анатомических структур изучали на гистологических срезах толщиной 5-7 мкм после их окрашивания гематоксилином и эозином. Сравнение частоты альтернативного распределения признаков проводилось с использованием точного критерия Фишера (рф).
Результаты исследования и их обсуждение
У доношенных новорожденных второй группы по сравнению с первой при ультразвуковом исследовании головного мозга чаще встречалась незрелость (п=7; рф<0,05), псевдокисты сосудистого сплетения (п=9; рф<0,05), а также внутрижелудочковые кровоизлияния I степени (п=8; рф<0,05). Только во второй группе у 10 детей регистрировалось выраженное расширение боковых желудочков головного мозга (табл.). Вышеуказанные изменения согласуются с результатами исследований Н.С.Нагибиной и О.Г.Ширинской [8], обнаруживших частое повышение эхогенности пери-
вентрикулярной зоны головного мозга и формирование псевдокист при внутриутробной ЦМВ инфекции у детей раннего неонатального возраста.
По мнению других исследователей, нейросоногра-фически врожденная ЦМВ инфекция у доношенных новорожденных проявлялась одним или несколькими специфическими признаками: очаговой ишемией, ди-латацией желудочков, расширением субарахноидаль-ного пространства, псевдокистами сосудистых сплетений, субэпендимальными псевдокистами, каль-цификатами в области таламуса или в перивентрику-лярной зоне [7, 12].
Таблица
Нейросонографическая картина головного мозга у доношенных новорожденных в исследуемых группах
Показатели Исследуемые группы рф
Первая Вторая
Перивентрикулярная ишемия 17 16 >0,05
Незрелость мозга 1 7 <0,05
Псевдокисты сосудистого сплетения 1 9 <0,05
Выраженная вентрикуломегалия - 10 -
Внутрижелудочковое кровоизлияние I степени 1 8 <0,05
Во второй группе, чаще, чем в первой, в веществе мозга, окружающем ликворные пути, встречались: выраженный перицеллюлярный и периваскулярный отек; полнокровие и стазы в сосудах; дистрофические изменения нейронов. В 7 случаях диагностировали васку-лит, который проявлялся десквамацией эндотелия, единичными лимфоцитами в просвете и в разволок-ненной стенке кровеносных сосудов (рис. 1). В 1 случае обращало на себя внимание сочетание васкулита и энцефалита (рис. 2). В расширенных капиллярах сосудистого сплетения наблюдалось скопление эритроци-
Рис. 1. Головной мозг доношенного новорожденного 5 дней. На фоне дистрофических изменений нейронов и перицеллюлярного отека отмечается полнокровие, десквамация эндотелия и разволокнение стенки кровеносного сосуда (васкулит). Кровь пуповины: антитела ^М к ЦМВ, ДНК ЦМВ+. Окраска: гематоксилин и эозин. Ок. 10-0б. 40.
тов, а также пролиферация эндотелиоцитов. У 3 новорожденных (рис. 3) регистрировались резко выраженное расширение просвета, эритростаз, диапедезные кровоизлияния, диффузная воспалительная инфильтрация сосудистого сплетения и прилежащего мозгового вещества (хориоэнцефалит), а также мелкие кальцифи-каты и морфологические признаки субэпендимита (у 3 детей) (рис. 4). Однако ни в одном случае не выявлялись типичные для данной вирусной инфекции клетки «совиный глаз».
Рис. 2. Головной мозг доношенного новорожденного 6 дней. Расширение просвета кровеносного сосуда. Десквамация эндотелия и лимфоциты в стенке сосуда и в веществе головного мозга (васкулит, энцефалит). Кровь пуповины: антитела ^М к ЦМВ, ДНК ЦМВ+. Окраска: гематоксилин и эозин. Ок. 10-0б. 40.
Рис. 3. Головной мозг доношенного новорожденного 5 дней. Резко выраженные воспалительные изменения сосудистого сплетения бокового желудочка: расширение просвета сосудов, эритростаз, диапедез-ные кровоизлияния, диффузная воспалительная инфильтрация сосудистого сплетения и прилежащего мозгового вещества (хориоэнцефалит). Кровь пуповины: антитела ^М к ЦМВ, ДНК ЦМВ+. Окраска: гематоксилин и эозин. Ок. 10-Об. 40.
Показано, что ЦМВ представлен наиболее крупной двуспиральной ДНК, упакованной в белки капсида. Снаружи вирион окружен липидным конвертом, в структуре которого определяются гликопротеины возбудителя. Между конвертом и капсидом выявляются белки тегамента, выполняющие многочисленные регу-ляторные функции, в частности обеспечивающие контакт вируса с эндотелиоцитами, в которые он проникает посредством пиноцитоза [2].
Выделение ДНК ЦМВ не только в пуповинной крови (п=16) и назофарингеальном аспирате (п=6), но и в спиномозговой жидкости (п=8) у погибших доношенных новорожденных второй группы, позволило утверждать о наличии частого контакта их головного мозга с возбудителем. Прямое воздействие вируса на структуры мозга отмечалось на фоне изменения строения их вилочковой железы, участвующей в Т-клеточ-ном иммунитете [1]. Как известно, угнетение Т-клеточного иммунного ответа при ЦМВ инфекции сопровождается подавлением активности цитотокси-ческих Т-лимфоцитов и натуральных киллеров [13], контролирующих рост и дифференцировку клеточных элементов тканей, а также глиальных клеток и макрофагов, участвующих в регуляции вирусного метаморфоза. Таким образом, следует учитывать вероятность нарушения иммунных механизмов контроля формирования специфических клеток типа «совиный глаз», а также более крупные размеры ЦМВ [2], ограничивающие его проникновение через гематоэнцефалический барьер.
В развитии церебральной патологии у доношенных новорожденных с внутриутробной ЦМВ инфекцией важная роль отводится длительному влиянию гипоксии на гистогенез сосудистых сплетений и эпенди-мальной выстилки боковых желудочков при дисциркуляторных процессах в системе мать-пла-
Рис. 4. Головной мозг доношенного новорожденного 6 дней. Картина субэпендимита с выраженной десквамацией эпендимоцитов бокового желудочка, диффузной лимфоцитарной инфильтрацией субэпен-димарной зоны с наличием мелкого кальцификата и сетчатым отеком мозгового вещества. Кровь пуповины: антитела ^М к ЦМВ, ДНК ЦМВ+. Окраска: гематоксилин-эозин. Ок. 10-0б. 40.
цента-плод на фоне хронической субкомпенсирован-ной плацентарной недостаточности, которая часто отмечается, в том числе, и при акушерской патологии [6]. В литературе описана роль гипоксии в развитии незрелости структур и в подавлении активности окислительно-восстановительных процессов в эндотелии капилляров сосудистых сплетений боковых желудочков головного мозга у новорожденных [11].
Антенатальный и постнатальный онтогенез человека характеризуется ограниченной проницаемостью гематоэнцефалического барьера для многих инфекционных агентов, макромолекул и иммунокомпетент-ных клеток. При врожденной ЦМВ инфекции головной мозг является основным органом-мишенью для возбудителя [10] в результате нарушения структурно-функционального состояния и проницаемости гематоэнцефалического барьера на фоне гипоксии [3], эндотоксемии и цитокинемии [2].
Выводы
1. У доношенных новорожденных, внутриутробно инфицированных вирусом цитомегалии, по сравнению с новорожденными, не имеющими признаков врожденной вирусной инфекции, часто диагностируются незрелость и псевдокисты сосудистых сплетений боковых желудочков головного мозга, а также внутри-желудочковые кровоизлияния I степени. Лишь при вирусной агрессии наблюдается выраженная вентрикуломегалия. Нейросонографические изменения могут быть связаны с негативным влиянием вируса, гипоксии и продуктов системного воспалительного ответа, поступающих в фетальное кровеносное русло при хронической субкомпенсиро-ванной плацентарной недостаточности из локальных очагов воспаления в виде флебита, хориоамнионита и децидуита.
2. Поражение ликворных путей головного мозга у доношенных новорожденных с внутриутробной ЦМВ инфекцией, в сопоставлении с детьми аналогичного возраста без таковой, характеризуется развитием вас-кулита, субэпендимита, хориоэнцефалита и энцефалита, которые не сопровождаются формированием клеток «совиный глаз», в результате несовершенства общего и локального иммунитета, определяющего нарушение механизмов регуляции вирусного метаморфоза.
ЛИТЕРАТУРА
1. Андриевская И.А., Гориков И.Н., Сомова Л.М, Ишутина Н.А., Дорофиенко Н.Н. Морфологическое строение вилочковой железы у новорожденных с врожденной цитомегаловирусной инфекцией // Бюллетень физиолологии и патологии дыхания. 2018. Вып. 69. С.64-69.
2. Балмасова И.П., Сепиашвили Р.И. Цитомегало-вирус и естественные киллеры: новые подходы к проблеме // Аллергология и иммунология. 2016. Т. 17, №1. С.12-17.
3. Бариков В.А., Тарасенко Э.В. Влияние неблагоприятных факторов в пре- и перинатальный периоды развития на ликворную систему головного мозга новорожденных детей // Акушерство и гинекология. 1996. №3. С.47-49.
4. Ватолин К.В. Ультразвуковая диагностика заболеваний головного мозга у детей. М.: ВИДАР, 1995. 120 с.
5. Володин Н.Н., Митьков В.В., Зубарева Е.А., Ро-гаткин С.О., Потапова О.В., Акбашева Н.Г. Стандартизация протокола ультразвукового исследования головного мозга у новорожденных и детей раннего возраста // Ультразвуковая диагностика. 2001. №4. С.74-77.
6. Кулида Л.В., Панова И.А., Перетятко Л.П. Клиническое значение плацентарных факторов в генезе перинатальной патологии при беременности, осложненной гестозом // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2007. Т.7, №2. С.25-28.
7. Молочникова Е.А. Ультразвуковое исследование сосудов головного мозга у доношенных новорожденных детей с цитомегаловирусной и ассоциированными с ней инфекциями // Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2004. №4. С.42-49.
8. Нагибина Н.С., Ширинская О.Г. Нейросоногра-фия при внутриутробных инфекциях у новорожденных // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1997. №1. С.30-32.
9. Сепиашвили Р.И., Малашхия Ю.А. Мозг - один из центральных органов иммунной системы // Аллергология и иммунология. 2015. Т. 16, №1. С.8-13.
10. Сорокина М.Н., Скрипченко Н.В. Вирусные энцефалиты и менингиты у детей: руководство для врачей. М.: Медицина, 2004. 416 с.
11. Ткачева Н.В., Романов Ю.А., Сентюрова Л.Г., Белопасов В.В. Структурные особенности сосудистых сплетений желудочков головного мозга в онтогенезе
при обычных условиях и гипоксии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2002. Т. 133, №6. С.623-624.
12. Тютюнник В.Л. Эффективность подготовки и планирования беременности у женщин с инфекцией // Акушерство и гинекология. 2004. №4. С.33-37.
13. Duppach J., Fransois S., Joedicke J.J., Dittmer U., Kraft A.R. Expanded regulatory T cells in chronically friend retrovirus-infected mice suppress immunity to a murine cytomegalovirus superinfection // J. Virol. 2014. Vol.88, №23. Р. 13892-13896. doi:10.1128/JVI.01941-14
REFERENCES
1. Andrievskaya I.A., Gorikov I.N., Somova L.M., Ishutina КА., Dorofienko N.N. Morphological structure of the thymus in newborns with congenital cytomegalovirus infection. Bulleten'fiziologii i patologii dy-hania 2018; 69:64-69 (in Russian). doi: 10.12737/article_5b976495bd8670.12380235
2. Balmasova I.P., Sepiashvili R.I. Cytomegaloviruses and natural killer cells: new approaches to the problem. Al-lergologiya i immunologiya 2016; 17(1): 12-17 (in Russian).
3. Barikov V.A., Tarasenko E.V. Influence of adverse factors in the pre- and perinatal periods of development on the cerebrospinal fluid system of the brain of newborns. Akusherstvo i ginekologiya 1996; 3:47-49 (in Russian).
4. Vatolin K.V Ultrasound diagnosis of brain diseases in children. Moscow: VIDAR; 1995 (in Russian).
5. Volodin N.N., Mitkov VV., Zubareva E.A., Rogatkin S.O., Potapova O.V., Akbasheva N.G. Brain Echography Protocol Standardization in Newborns and Early Age Children. Ultrazvukovaya diagnostika 2001; 4:74-77 (in Russian).
6. Kulida L.V, Panova I.A., Peretyatko L.P. The clinical significance of placental factors in the genesis of perinatal pathology during pregnancy, complicated by preeclampsia. Voprosy ginekologii, akusherstva i peri-natilogii 2007; 7(2):25-28 (in Russian).
7. Molochnikova E.A. Ultrasound Investigation of the Brain Vessels in the Full Term Newborns with Cy-tomegalovirus and the Infections Associated with it. Ultra-zvukovaya i funktsionalnaya diagnostika 2004; 4: 42-49 (in Russian).
8. Nagibina N.S., Shirinskaya O.G. Neurosonography with intrauterine infections in newborns. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni 1997; 1:30-32 (in Russian).
9. Sepiashvili R.I., Malashkhia Y.A. Brain as one of the main organs of the immune system. Allergologiya i immunologiya 2015; 16(1):8-13 (in Russian).
10. Sorokina M.N., Skripchenko N.V. Viral encephalitis and meningitis in children: a guide for physicians. Moscow: Meditsina; 2004 (in Russian).
11. Tkacheva N.V, Romanov Yu.A., Sentyurova L.G., Belopasov V V. Structure of vascular plexuses of brain ventricles in ontogeny under normal conditions and in hypoxia. Bulletin of Experimental Biology and Medicine 2002; 133(6):538-539. https://doi.org/10.1023/A: 1020261204244
Kraft A.R. Expanded regulatory T cells in chronically friend retrovirus-infected mice suppress immunity to a murine cytomegalovirus superinfection. J. Virol. 2014; 88(23):13892-13896. doi:10.1128/JVI.01941-14
Поступила 04.02.2019
Контактная информация Игорь Николаевич Гориков кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории механизмов этиопатогенеза и восстановительных процессов дыхательной системы при неспецифических заболеваниях легких,
Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания,
675000, г. Благовещенск, ул. Калинина, 22.
E-mail: dncfpd@dncfpd.ru Correspondence should be addressed to Igor' N. Gorikov,
MD, PhD, Senior staff scientist of Laboratory of Etiopathogenesis Mechanisms and Recovery Processes of the Respiratory System at Non-Specific Lung Diseases, Far Eastern Scientific Center of Physiology and Pathology of Respiration, 22 Kalinina Str., Blagoveshchensk, 675000, Russian Federation.
E-mail: dncfpd@dncfpd.ru
12. Tyutyunik V.L. The effectiveness of the preparation and planning of pregnancy in women with infection. Akusherstvo i ginikologiya 2004; 4:33-37 (in Russian).
13. Duppach J., Fransois S., Joedicke J.J., Dittmer U.,
