CC BY
22
УДК 618.36:616-003.215:616-07
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ М. А. АСРИЯНЦ, О. В. АСТАФЬЕВА, В. Г. ЩЕРБИНА
ЭХОГРАФИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ВАСКУЛЯРИЗАЦИИ ХОРИОНА
У БЕРЕМЕННЫХ С ДИАГНОЗОМ ТРОМБОФИЛИЯ В I ТРИМЕСТРЕ МЕТОДОМ ТРЕХМЕРНОЙ РЕКОНСТРУКЦИИ
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, ул. Седина, д. 4, Краснодар, Россия, 350063.
АННОТАЦИЯ
Цель. Определить пороговые значения количественных показателей объемного кровотока хориона у беременных с тромбофилией в I триместре для прогноза невынашивания беременности и оценить эффективность антикоагу-лянтной терапии.
Материалы и методы. Проведено ультразвуковое исследование эмбриона и экстраэмбриональных структур с объемной реконструкцией хориона и определением количественных показателей с помощью программы VOCAL: индекса васкуляризации (VI), индекса потока (FI), индекса перфузии (VFI) у беременных с диагнозом тромбофилия с 7-й по 10-ю недели.
Результаты. Анализ количественных показателей: VI, FI и VFI у беременных в I триместре -показал высокую достоверность (p<0,001) в значении VI и VFI у беременных с тромбофилией без лечения и у беременных группы контроля, а так же у беременных с диагнозом тромбофилия до и после назначения антикоагулянтной терапии. Наибольшую информативность среди показателей оценки васкуляризации хориона при прогнозировании невынашивания беременности имеет VFI<7,80. Показатель VI за счет очень высокой специфичности (SP = 82.6%) более информативен для прогнозирования благоприятного исхода.
Заключение. Использование предложенного метода позволяет выявить группу риска для прогнозирования невынашивания беременности в I триместре, своевременно назначить антикоагулянтную терапию и оценить ее эффективность.
Ключевые слова: трофобласт, невынашивание, тромбофилия, трехмерная реконструкция, Vocal
Для цитирования: Асриянц М.А., Астафьева О.В., Щербина В.Г. Эхографическая оценка васкуляризации хориона у беременных с диагнозом тромбофилия в I триместре методом трехмерной реконструкции. Кубанский научный медицинский вестник. 2018; 25(6): 19-25. DOI: 10.25207 / 1608-6228-2018-25-6-19-25
For citation: Asriyants M.A. Astafieva O.V., Shcherbina V.G. Three-dimensional echographic evaluation of chorion vascularization in 1st trimester of gestation in women witn thrombophilia. Kubanskij nauchnyj medicinskij vestnik. 2018; 25(6): 19-25. (In Russ., English abstract). DOI: 10.25207 / 1608-6228-2018-25-6-19-25
M. A. ASRIYANTS, O. V. ASTAFIEVA, V. G. SHCHERBINA
THREE-DIMENSIONAL ECHOGRAPHIC EVALUATION OF CHORION VASCULARIZATION IN 1st TRIMESTER OF GESTATION IN WOMEN WITN THROMBOFILIA
Federal State Budgetary Educational Institution of Higher Education Kuban State Medical University of the
Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Sedina str., 4, Krasnodar, Russia, 350063.
Aim. Determine the threshold values of quantitative indices of chorionic volume flow in pregnant women with thrombophilia in the first trimester of pregnancy for the prediction of miscarriage and evaluate the effectiveness of anticoagulant therapy. Materials and methods. Ultrasound examination of the embryo and extraembryonic structures with volume reconstruction of the chorion and determination of quantitative indices using VOCAL program - vascularization index (VI), flow index (FI), vascularization flow index (VFI) in women with thrombophilia from 7th to 10th of the week of gestation. Results. The analysis of the quantitative parameters VI, FI and VFI in pregnant women in the first trimester showed high reliability (p<0.001) in the value of VI and VFI in pregnant women with thrombophilia without treatment and in the pregnant control group, as well as in pregnant women with thrombophilia before and after anticoagulant therapy. Among the most informative parameters for assessing the chorion vascularization in predicting miscarriage VFI<7,80 has highest value for
negative outcome. Index VI due to the very high specificity (SP = 82.6%) better more informative for predicting a favorable outcome.
Conclusion. The use of the proposed method allows us to identify a risk group for predicting miscarriage in the first trimester in pregnant women with thrombophilia and promptly prescribe anticoagulant therapy and evaluate its efficiency.
Keywords: trophoblast, miscarriage, thrombophilia, 3D reconstruction, Vocal
Введение
Основной проблемой современной репродук-тологии является невынашивание беременности (НБ). Несмотря на многочисленные и эффективные методы диагностики и лечения, разработанные в последние годы, частота НБ, по данным Всемирной Организации Здравоохранения, на протяжении нескольких лет составляет 15-27 % от всех желанных беременностей [1]. До 85% выкидышей и замерших беременностей приходится на долю I триместра беременности [2, 3]. За последние годы не прослеживается тенденции к снижению процента НБ, что, возможно, связано с существованием множества различных факторов, обусловливающих развитие данной патологии: иммунологических, генетических, эндокринных, инфекционных, тромбофилических, пороки развития матки, миомы матки, аденомиоз [1, 4]. В клинической практике у 45-50% женщин установить истинную причину, из-за которой произошло самопроизвольное прерывание беременности, не удается. Эти пациентки составляют особую группу "необъяснимого" НБ. Данная патология является многофакторным заболеванием, при котором у большинства беременных имеет место сочетание нескольких причин, обследование таких пациенток должно быть комплексным и включать в себя все необходимые современные клинические, инструментальные и лабораторные методы [1, 5, 6]. С практической точки зрения, выяснение причин привычной потери беременности является чрезвычайно важным, так как, зная причины и понимая патогенез прерывания беременности, можно более успешно проводить патогенетическое лечение, иначе оно становится симптоматическим и часто неэффективным. Наиболее распространенными причинами привычного НБ являются иммунологические факторы и нарушения в системе гемостаза [2, 5, 7, 8]. Известно, что в период гестации у женщин происходит перестройка всех систем организма, в том числе и свертывания крови. Физиологически протекающая беременность характеризуется наличием незначительных изменений состояния гемостаза в I триместре и постепенным увеличением коагуляционного потенциала во II и III триместрах. Наследственные тромбофилические дефекты гемостаза усугубляют это состояние. Возникающая патологическая
гиперкоагуляция в I триместре является неблагоприятным прогностическим признаком по развитию невынашивания [6]. По данным литературы, в 63% случаев перечисленное выше состояние является причиной привычного НБ и тромботиче-ских осложнений во время беременности [4]. При исследовании системы гемостаза у беременных женщин с угрозой прерывания беременности и отягощенным акушерским анамнезов по НБ в анамнезе выявлены достоверные гиперкоагуляцион-ные отклонения. Обнаруженные тромбофилические сдвиги могут играть определенную патогенетическую роль в развитии НБ [1, 3, 4, 7]. Вопросы, касающиеся наследственных тромбофилий и их влияния на течение беременности, остаются недостаточно изученными. Всвязи с этим возникает большой интерес к проблеме диагностики тром-бофилий и дальнейшей профилактики тромбозов в акушерской практике.
Вышеизложенное послужило поводом предложить провести данное исследование для дальнейшего определения группы риска по НБ.
Для определения объемного кровотока в сосудах трофобласта проводится трехмерная реконструкция хориона с использованием программы VOCAL. Данные исследования проводятся в соответствии с принципом ALARA (основного принципа безопасного использовании диагностического ультразвука - As Low As Reasonably Achievable, что означает «так низко, как благоразумно достижимо» - потенциальная выгода от использования допплеровской эхографии как в клинической практике, так и в научных исследованиях дает основание поддержать дальнейшее использование метода без заметного риска для плода).
Цель исследования: определить пороговые значения количественных показателей объемного кровотока хориона у беременных с диагнозом тромбофилия в I триместре для прогнозирования НБ и оценить эффективность антикоагулянтной терапии.
Материалы и методы
В исследование были включены 129 беременных женщин в возрасте от 18 до 40 лет на сроке беременности с 7-й по 10-ю недели для проведения первичного УЗИ при постановке на учет.
Пациентки были разделены на IV клинические группы.
I. Беременные с нормальным течением настоящей беременности и благополучным исходом прошлых беременностей (n=33).
II. Беременные с диагнозом тромбофилия, у которых данная беременность наступила на фоне приема антикоагулянтных препаратов (n= 28).
III. Беременные с диагнозом тромбофилия без приема до постановки на учет антикоагулянтной терапии (n=49),
• подгруппа А - до назначения лечения,
• подгруппа В - через 2 недели от начала лечения.
IV. Беременные с диагнозом тромбофилия, которые отказались от назначения антикоагулянт-ной терапии (n=19).
Набор материала осуществлялся с декабря 2017 года по июль 2018 года на базе ГБУЗ ДККБ МЗКК, в структуру которой входит Перинатальный центр. УЗИ эмбриона и экстраэмбриональных структур проводилось, согласно стандартному протоколу, в I триместре трансабдоминальными и трансвагинальными мультичастотными датчиками частотой 3-7 и 4-9 МГц соответственно, на аппаратах Voluson S8 и Voluson E8. При допплерографии использовались стандартные предустановки для исследования в I триместре, что соответствует принципу ALARA: частота допплеровского фильтра (flow Alter) 100 МГц; TI меньше 1,0; MI - 1,0; время исследования не превышало 20 минут. Дополнительно с помощью трехмерной эхографии проводили расчет объема хориона и степень кровоснабжения в полученном объеме в программе VOCAL, определяли индекс васкуляризации (VI), индекс потока (FI), индекс перфузии (VFI) [9]. Все беременные подписывали добровольное информированное согласие для проведения УЗИ с применением допплерометрии, получено разрешение на проведение исследования на заседании этического комитета ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России 27 октября 2017 года, протокол № 55.
Для получения объемных данных осуществляют исследование специальным датчиком, предназначенным для трехмерного сканирования. «Захват» объемных данных начинается с получения 2Д изображения и наложением на него Vol Box (рамки объема) и рамки энергетического допплеровско-го картирования (ЭДК), которая является, в этом случае, рамкой объема. Первоначально 2Д изображение представляет собой центральный срез объемного объекта. Для «захвата» нужного объема сканирование производится от одной границы объекта до другой. Объемная рамка ограничивает трехмерное изображение, которое сохраняется во время проведения развертки. При «захвате» объемных данных датчик должен быть зафиксирован и неподвижен в области сканирования. Время развертки зависит от размера объемной рамки (диапазона, глубины, угла), а так же качества. Изображение в реальном времени получаемых В кадров с дополнительным ЭДК позволяет следить за качеством сканирования. Далее наборы объемных данных обрабатываются с помощью программной опции VOCAL. При обработке данных в программе VOCAL необходимо соблюдать определенные условия для получения истинного объема хориона и определения значений объемного кровотока. Трехмерный объект необходимо расположить в центре вращения, таким образом, чтоб главная ось контура проходила через центр объема. Контуриро-вание проводится в режиме ручной трассировки, что позволяет вручную нарисовать контур хориона с помощью трекбола. В нашем исследовании угол
вращения составляет 15 градусов, что позволяет провести трассировку в 12 плоскостях. Автоматически производится расчет васкуляризации внутри хориона с помощью метода сравнения количества цветных элементов с количеством элементов шкалы серого в объеме хориона. Результат появляется на экране в виде гистограммы с данными количественных показателей: VI, FI, VFI. VI - является отношением числа цветных вокселей к общему числу вокселей, из которых состоит трехмерная эхо-грамма, т.е. он отражает "насыщенность" объекта сосудами. FI представляет собой медиану яркости цветных вокселей: чем выше скорость кровотока, тем ярче энергетические допплеровские сигналы и тем больше значения FI. VFI является соотношением средневзвешенного числа цветных вокселей к общему числу вокселей в трехмерной эхограм-ме. Для определения прогностической значимости различных параметров применялся ROC-анализ (Receiver Operator Characteristic), с помощью которого производился расчет чувствительности и специфичности признаков, отражающих информативность каждого критерия, расчет проводился по методике L.D. Deloe. Определялись пороговые значения показателей для прогнозирования исхода беременности до 14 недель. Статистическое описание клинических признаков представлено средним арифметическим и 95% доверительным интервалом (M±26). Для определения достоверности различий средних значений двух независимых выборок использовался непараметрический критерий проверки статистических гипотез о среднем U-тест Манна-Уитни. Проверка формы распредел-ния производилась с помощью теста Шапиро-Уил-ка. Для сравнения средних показателей ИР в группе III до и после лечения использовался тест Уи-лкоксона. Для определения статистических различий в пропорциях частот качественных признаков был использован z-критерий для разности долей. Критическим уровнем значимости был определен р<0,05. Результаты исследования обрабатывались с использованием программы SPSS Statistics v.23.
Результаты и обсуждение
При сборе анамнеза учитывались данные о детородной функции в клинических группах. У 36 (27,9%) женщин данная наступившая беременность была первая, одну беременность в анамнезе имели 44 (34,0%) пациентки. Две и более беременности имели 49 (38,0%) женщин.
При анализе исходов предыдущих беременностей были выявлены следующие закономерности. Наибольшее количество срочных родов с рождением здорового ребенка произошло у женщин I и III групп в 12,4 % и 12,4 % случаев соответственно. Наибольшее число предыдущих беременностей закончились артифициальными абортами у женщин III группы - 18 (13,9%), самопроизвольные выкидыши в сроках до и после 12 недель произошли у 6 (4,7%) женщины во II группе, у 25 (19,3%)
Таблица 1 / Table 1
Показатели объема хориона и показатели объемного кровотока в полученном объеме во всех клинических группах
The parameters of the chorion volume and indices of the volume blood flow in the received
volume in all clinical groups
группы Показатели
VI FI VFI Объем хориона
I 20,1±1,4 23,3 (13,6-26,3) 43,1±1,1 44,2 (41,9-48,2) 8,9±0,68* 10,7 (6-11,7) 36,7±3,8 32,2 (18,6-52,4)
II 19,1±1,6 24,2 (13-25,8) 43,1±1,3 44,2 (42,6-48,7) 8,7±0,78 10,7 (6,1-11,6) 70,3±9,6 53,0 (33,2-56,8)
III А 11,6±1,3 11,9 (4,3-16,6) 37,2±1,4 40,9 (27,5-45,2) 5,0±0,6* 3,6 (1,3-8,0) 10,8±1,2 8,4 (6,4-12,9)
III В 23,3± 0,99 25,5 (18,4-28,4) 42,7± 1,3 44,5 (43,0-48,5) 10,7± 0,48 11,7 (8,6-12,6) 42,6±1,7 41,6 (34,2-46,6)
IV 9,4±2,2 5,2 (1,0-15,4) 34,1±2,4 32,4 (34,3-44) 3,9±1,0 1,8 (0,4-7,6) 11,7±0,9 12,4 (8,5-13,6)
Cт. достоверность различий средних значений в клинических группах, р**
I vs II 0,783 0,994 0,656 0,005
I vs III A p <0,001 0,001 p <0,001 p <0,001
I vs III B p <0,031 0,465 <0,018 0,024
I vs IV p <0,001 0,002 p <0,001 p <0,001
II vs III А p <0,001 0,003 0,001 p <0,001
II vs III B 0,016 0,793 0,022 0,09
II vs IV p <0,001 0,003 0,001 p <0,001
III A vs IV 0,355 0,266 0,363 0,035
III B vs IV p <0,001 0,002 p <0,001 p <0,001
Примечание: * - данные подчиняются нормальному распределению,** - М±т, Ме (25%-75% квартили); *** - использован непараметрический и-тест Манна-Уитни.
женщин в III группе и у 2 (1,6%) беременных в IV группе, наибольшее количество приходилось на III группу. У 4 (3,1 %) женщин во II и III группах беременность закончилась преждевременными родами. Во II группе в анамнезе были 2 (3,1%) мерт-ворождения, у 47 (36,4%) пациенток во II, III и IV группах была диагностирована неразвивающаяся беременность.
Для изучения кровотоков в сосудах хориона рядом авторов предложено применение объемного сканирования с использованием специальной 3Д программы VOCAL. Крюкова Н.И. и соавторы проводили исследование объемного кровотока хориона с 11-и до 14-и недель у беременных старшего репродуктивного возраста [10]. Средние значения показателей объемного кровотока для беременных молодого возраста составляли: VI - 6,9% и VFI - 2,5%. При исследовании объемного кровотока у беременных старшего репродуктивного возраста, в условиях угрозы прерывания беременности, выявлено снижение показателей васкуля-ризации в полученном объеме в хорионе и значения индексов объемного кровоснабжения равны: VI - 3,6%, VFI - 1,1% [10]. Чайка В.К. и соавторы проводили исследование объемного кровотока у беременных с угрозой невынашивания при повышении продукции провоспалительных цитокинов на фоне гипопрогестеронемии на сроке гестации
10,6±0,8 недель. У беременных с иммунологиче-ски обусловленной угрозой прерывания на фоне гипопрогестеронемии объем хориона достоверно меньше по сравнению с показателями у женщин с благоприятным течением беременности (20±0,96 и 145±0,68 см3 соответственно, р<0,05), такая же закономерность прослеживается при изучении индекса васкуляризации VI хориона (5,2±1,03 и 16,7±0,65 соответственно, р<0,05) [11]. Мы предлагаем изучать объемный кровоток у беременных с диагнозом тромбофилия в период с 7-ой по 10-ю недели гестации, что позволит в более ранние сроки направить беременных группы риска на консультацию гематолога и позволит оценить эффективность антикоагулянтной терапии. Подана заявка к рассмотрению на изобретение № 2018103300 от 29.01.2018.
На основе данных гистограмм, полученных с помощью программы VOCAL, определены количественные показатели - объем хориона, значения VI, FI и VFI в клинических группах. Результаты представлены в таблице 1.
Статистический анализ объемной реконструкции хориона в группах показал, что имеется высокая степень достоверности различия показателей объема хориона и объемного кровотока в хорионе между I и III (А), I и IV, II и III (А), II и IV группами. Объем хориона и значения объемного кровотока у
Рис. 1. Эхограмма кровотока в сосудах трофобласта в режиме ЦДК, полученная у беременной группы контроля и гистограмма у этой же беременной.
Fig. 1. Color doppler echogram and histogram of blood flow in the vessels of trophoblast in the pregnant woman in control group.
Рис. 2. Эхограмма кровотока в сосудах трофобласта в режиме ЦДК, полученная у беременной с тромбофилией без лечения и гистограмма у этой же беременной.
Fig. 2. Color doppler echogram and histogram of blood flow in the vessels of trophoblast in the pregnant woman with thrombophilia without treatment.
беременных с диагнозом тромбофилия до назначенного лечения значительно ниже, чем у беременных на фоне приема антикоагулянтной терапии и в группе сравнения.
Эхограммы и гистограммы полученные при обследовании объемного кровотока у беременных в
1 триместре представлены на рисунках 1, 2.
Беременные III клинической группы были направлены на консультацию гематолога и им была назначена антикоагулянтная терапия, затем через
2 недели было повторно проведено УЗИ с объемной реконструкцией хориона и определением количественных показателей кровотока в полученном объеме. Данные представлены в таблице 2.
Статистический анализ объемной реконструкции хориона у беременных III клинической группы показал, что имеется высокая степень достоверности различия показателей объема хориона и объемного кровотока до и после назначения ан-тикоагулянтной терапии. Данный метод можно ис-
пользовать для оценки эффективности антикоагу-лянтной терапии.
Для определения чувствительности и специфичности показателей объемного кровотока было оценено течение настоящих беременностей до 14 недель. Данные представлены на рисунке 3.
В I и II группах благодаря наступлению беременности на фоне благоприятных условий роды происходили в срок. В III группе снижение перинатальных потерь было обусловлено своевременным применением антикоагулянтной терапии.
Для применения в клинической практике способа определения риска развития самопроизвольного выкидыша и неразвивающейся беременности у пациенток с диагнозом тромбофилия в сроке с 7-ой по 10-ю недели определены чувствительность, специфичность и пороговые значения показателей трехмерной реконструкции хориона, количественных показателей объемного кровотока. Результаты расчетов чувствительности и специ-
Таблица 2 / Table 2 Значения показателей васкуляризации в объеме хориона у беременных III группы до назначения антикоагулянтной терапии и после
Values of chorion volume vascularization in pregnant women of the III group before
anticoagulant therapy and after
Показатель До лечения После лечения Достоверность, р
объем хориона 10,8 ±1,2 42,6± 1,7 <0,001
VI 11,6 ±1,3 23,3 ±0,99 <0,001
FI 37,2± 1,4 42,7± 1,3 0,002
VFI 5,0± 0,6 10,7± 0,48 <0,001
Таблица 3 / Table 3
Диагностическая значимость показателей объемного кровотока (VI, FI, VFI) в клинических группах
Diagnostic significance of volumetric blood flow indices (VI, FI, VFI) in clinical groups
Название индекса AUC ± S.E. (CI, 95%) р Пороговые значения Чувствительность (%) Специфичность (%)
VI 0,773 ± 0,061 (0,653; 0,893) <0,001 <17,2 74,8 82,6
FI 0,706 ± 0,075 (0,559; 0,852) 0,002 <32,2 91,3 56,5
VFI 0,788 ± 0,054 (0,681; 0,895) <0,001 <7,80 77,7 73,9
1 - Спецпф1гчно?ть
Рис. 3. Кривые ROC для значений VI, FI, VFI. Fig. 3. ROC curves for VI, FI, VFI.
фичности показателей объемного кровотока и изображение ROC - кривой представлены в таблице 3 и на рисунке 3.
Наибольшую информативность среди показателей оценки васкуляризации хориона при прогнозировании исхода беременности имеет VFI (AUC=0,788 при р<0,001; SE=77,7%, Sp=73,9%). Негативный исход наиболее вероятен при VFI<7,80. Негативный исход также можно прогнозировать при пороговом значении VI <17,2 (р=0,001; Se=74,8%, Sp=82,6%) и FI<32,2 (р=0,002;
Se=91,3%, Sp=56,5%) (табл. 3, рис. 3). Показатель VI за счет очень высокой специфичности более информативен для прогнозирования благоприятного исхода.
Заключение
Применение объемной реконструкции хориона с определением показателей объемного кровотока у беременных с диагнозом тромбофилия является высоко информативным методом выявления групп риска по НБ и оценке эффективности антикоагулянтной терапии. Полученные пороговые значения показателей объемного кровотока в хорионе имеют высокую степень достоверности для определения риска по НБ среди беременных с диагнозом тромбофилия с 7-й по 10-ю неделю. Пациенткам с высоким риском неблагоприятного течения беременности необходимо рекомендовать консультацию гематолога для назначения лечения, с последующей оценкой эффективности антикоагулянтной терапии.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Кухарчик Ю.В., Гутикова Л.В. Современные методы диагностики невынашивания беременности ранних сроков. Журнал. Гродненского государственного медицинского университета. 2012; 4(40): 23-25. [Kukharchik Yu.V, Gutikova L.V. Modern methods of diagnostics of recurrent early pregnancy loss. Educational Establishment "Grodno State Medical University", Grodno, Belarus. 2012; 4(40): 23-25. (In Russ.)].
2. Зайнетдинова Л.Ф., Куренков Е.Л., Нигаметзянова Г.Р
Сравнительная характеристика анамнестических данных женщин с разными формами неразвивающейся беременности. Человек. Спорт. Медицина. 2015; 2: 52-57. [Zaynetdinova L.F., Kurenkov E.L., Nigametzyanova G.R. Comparison of anamnestic data of women with different forms of non-developing pregnancy. Human. Sport. Medicine. 2015; 2: 52-57. (In Russ). DOI: 10.14529/ ozfk150209].
3. Pfeffer P.L., Pearton D.J. Trophoblast development. Reproduction (cambridge, england). 2012; 143: 231-246.
4. Озолиня Л.А., Лапина И.А., Нестерова А.О. Тромбофи-лия в акушерстве и гинекологии (обзор литературы). Вестник российского государственного медицинского университета. 2014; 4: 80-85. [Ozolinya L.A., Lapina I.A., Nesterova A.O. Thrombophilia in Obstetrics and Gynecology: a Literature Review. Bulletin of RSMU. 2014; 4: 80-85. (In Russ.)].
5. Пестрикова, Т.Ю., Порубова Я.П. Наследственные формы тромбофилий у пациенток с бесплодием, вступающих в программу BPT. Дальневосточный медицинский журнал. 2014; 1: 119-122. [Pestrikova T.Yu., Porubova I.P. Hereditary thrombophilia in women with infertility, join the programme assisted reproductive technology. Far East Medical Journal. 2014; 1: 119-122. (In Russ.)].
6. Канева Ф.М., Фролов А.Л., Ахметова В.Г., Хуснутдинова Э.К., Гильманов А.Ж. Особенности состояния гемостаза у женщин с невынашиванием беременности. Клиническая лабораторная диагностика. 2012; 8: 37-41. [Kaneva F.M., Frolov A.L., Akhmetova V.G., Khusnutdinova E.K., Gilmanov A.Zh. The characteristics of he-mostasis condition in women with non-carrying of pregnancy. Russian clinical laboratory diagnostics. 2012; 8: 37-41. (In Russ.)].
7. Soares M.J., Chakraborty D., Renaud S.J., Kubota K., Bu P., Konno T., Rumi M.A.K. Regulatory pathways controlling the endo-vascular invasive trophoblast cell lineage. Journal of reproduction and development. 2012; 58: 283-287.
8. Cui Y., Wang W., Lou J., Srinivasan D.K., Peng J., Chen S., Wu S., Wu Q., Dong B., Liu M., Fang C., Liu Z., Dong L., Zhou Y., Cheng W., Huang X. Role of corin in trophoblast invasion and uterine spiral artery remodelling in pregnancy. Nature. 2012; 484: 246-250.
9. Фомина М.П. 3D допплерометрия плацентарного кровотока в прогнозировании неразвивающейся беременности. Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2013; 5: 44-50. ^mina M.P. 3d doppler ultrasound of placental blood flow in the prediction of a missed miscarriage. Bulletin of Peoples' Friendship University of Russia. Series medical. 2013; 5: 44-50. (In Russ.)].
10. Крюкова Н.И. Раннее прогнозирование фетоплацентар-ной недостаточности у беременных позднего репродуктивного возраста. Мать и дитя в Кузбассе. 2012; 1: 44-48. [Kryukova, N. I. Early prediction of placental insufficiency in pregnant women of late reproductive age. Mother and Child in Kuzbass. 2012; 1: 44-48. (In Russ.)].
11. Чайка В.К. Особенности объемного кровотока хориона и допплерометрические характеристики кровотока в маточных артериях у беременных с угрозой прерывания в первом триместре на фоне гипопрогестеронемии. Медико-социальные проблемы семьи. 2012; 17(3): 13-22. [Chaika, V.K. Features of the chorion blood volume flow and Doppler blood flow characteristics in the uterine arteries in pregnant women with the threat of interruption in the first trimester against the background of hypoprogesteronemia. Medical and social problems of the family. 2012; 17(3): 13-22. (In Russ.)].
Поступила /Received 06.10.2018 Принята в печать/Accepted 27.11.2018
Авторы заявили об отсутствии конфликта интересов / The authors declare no conflict of interest
Контактная информация: Асриянц Мария Александровна; тел.: +7 (928) 036-66-64; e-mail: mariya.asriyants@gmail.com; Россия, 350000, г. Краснодар, ул. 40-летия Победы, д. 33/9.
Corresponding author: Mаriya A. Asriyants; tel.: +7 (928) 036-66-64; e-mail: mariya.asriyants@gmail.com; 33/9, 40th anniversary of Victory str, Krasnodar, Russia, 350000.
