Эхо атерошкол Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ЭХО АТЕРОШКОЛ

ЭХО АТЕРОШКОЛ

О.О. Шахматова, Е.П. Панченко

НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава России

Вопрос. Что нового известно о применении варфарина у больных фибрилляцией предсердий, переживших инфаркт миокарда?

Ответ. Согласно действующим рекомендациям есть три варианта антитромботической терапии у пациентов с ФП и перенесенным ИМ:

- при низком риске тромбоэмболических осложнений и высоком риске неблагоприятного исхода ОКС пациент может получать двойную антитромбоцитарную терапию без варфарина;

- в случае выбора консервативной стратегии лечения пациент может получать монотерапию варфарином с МНО 2,5-3,5 или комбинацию варфарина (МНО 2,0-2,5) и аспирина 75-100 мг/сут;

- в случае выполнения ЧКВ тройная терапия варфарин + аспирин + клопидогрел должна быть назначена как минимум на 1-6 мес. в зависимости от типа стента, дальнейшее применение тройной терапии зависит от риска кровотечения; далее до 12 мес. необходимо принимать варфарин и антиагрегантный препарат (клопи-догрел 75 мг или аспирин 75-100 мг). У пациентов с низким риском неблагоприятного исхода ОКС по прошествии периода 1-6 мес. может быть назначена монотерапия варфарином.

До последнего момента эффективность варфарина у пациентов с ОКС и ФП оценивалась лишь в небольших обсервационных исследованиях. Однако результаты наблюдения за десятками тысяч пациентов в рамках реальной клинической практики (Датский регистр, Шведский регистр SWEDEHEART) продемонстриро-

вали, что варфарин эффективно предотвращает тромботические осложнения у таких пациентов.

Дополнительный анализ данных Датского регистра, а также результаты исследования ^ОЕБТ показали, что тройная антитромботиче-ская терапия может быть заменена на комбинацию варфарин + клопидогрел у пациентов после ОКС и/или ЧКВ, что приводит к значительному снижению риска кровотечений без увеличения частоты тромботических осложнений.

Вопрос. Всем ли больным, получающим тройную антитромботическую терапию (аспирин + клопидогрел + пероральный антикоагулянт), нужно назначать «защиту желудка»? Какова ее длительность? Как часто нужно повторять ЭГДС?

Ответ. Прием тройной антитромбо-тической терапии ассоциируется со значительным повышением риска кровотечений, в т. ч. желудочно-кишечных, поэтому всем больным, получающим такое лечение, показано профилактическое назначение ингибиторов протонной помпы. Препараты следует назначать на весь срок приема тройной антитромботической терапии; обычно достаточно однократного приема препарата ИПП на ночь.

Есть ряд нюансов медикаментозной профилактики ЖКК, о которых следует помнить: • Ингибиторы протонной помпы эффективнее Н2-гистаминовых блокаторов в профилактике и лечении аспирин-индуцированных гастроэнтеропатий.

ЭХО АТЕРОШКОЛ

• Хотя четких доказательств снижения эффективности клопидогрела на фоне сопутствующего приема ингибиторов протонной помпы нет, предпочтительно использовать пантопразол как препарат с наименьшим фармакокинетиче-ским взаимодействием с клопидогрелом.

• У «острых» пациентов целесообразно использование парентеральных форм ИПП или фамотидина.

• Применение кишечно-растворимых и буферных форм аспирина не снижает риск ЖКК.

• Длительная терапия ИПП может приводить к гипомагнезиемии (особенно на фоне сопутствующего приема петлевых или тиазидных диуретиков).

• Сочетанное применение варфарина и ИПП увеличивает риск развития остеопороза и, соответственно, переломов костей. Пациенты с факторами риска остеопороза должны получать адекватную терапию витамином Д и препаратами кальция.

Четких указаний об оптимальной кратности проведения ЭГДС в литературе нет. Мы рекомендуем проводить ЭГДС:

• перед плановыми эндоваскулярными вмешательствами;

• через месяц после начала тройной анти-тромботической терапии, поскольку эрозивное поражение верхних отделов ЖКТ, как правило, возникает в ранние сроки терапии аспирином и клопидогрелом и часто склонно к спонтанной ремиссии (т. н. феномен «адаптации слизистой»);

• далее 1 раз в 6 мес. (в периоды сезонных обострений эрозивно-язвенного поражения верхних отделов ЖКТ - весной и осенью);

• при появлении симптомов диспепсии.

Вопрос. Как часто в РФ встречаются пациенты, имеющие повышенную чувствительность к варфарину, и чем она обусловлена?

Ответ. Крайне выраженная вариабельность антикоагулянтного ответа на прием одной и той же дозы варфарина обусловлена особенностями механизма действия и фарма-кокинетики этого препарата.

Варфарин ингибирует 1-ю субъединицу фермента витамин-К-эпоксидредуктазы (VKORC1), участвующего в карбоксилировании четырех витамин-К-зависимых факторов системы свертывания крови (II, VII, IX и X), а также протеина С и протеина 8. При терапии варфари-ном образующиеся в печени факторы свертывания содержат сниженное количество остатков аминокислоты g-карбоксиглутамина. Такие факторы хуже активируются в кальций-зависимых реакциях системы свертывания, что и приводит к развитию состояния гипокоагуляции.

После всасывания в тощей кишке часть варфарина связывается с плазменным альбумином, экскретируясь с мочой (не более 1% препарата). Молекулы свободного варфарина метаболизируются в печени путем гидрокси-лирования при участии ряда изоферментов цитохрома Р-450 с образованием неактивных метаболитов. Варфарин представляет собой рацемическую смесь 8- и R-энантиомеров, которые метаболизируются различными изоферментами цитохрома Р-450 и существенно отличаются по антикоагулянтной активности (8-варфарин в 5 раз активнее R-варфарина). 8-энантиомер метаболизируется в основном изоферментом CYP2C9, R-энантиомер - СУР1А1, CYP2C19, CYP1A2. Таким образом, любые состояния организма, влияющие на всасывание, метаболиза-цию, выведение варфарина, а также на исходную активность молекулы-мишени (VKORC1), концентрацию витамина К и другие процессы синтеза винтамин-К-зависимых факторов свертывания, могут влиять на эффект варфарина.

Согласно произведенным расчетам различные клинические факторы на 17% определяют дозу варфарина. Среди них наибольшее значение имеют такие параметры, как:

- пол, возраст (у пациентов старше 70 лет чувствительность к варфарину выше);

- заболевания печени, в т. ч. ее поражение на фоне ХСН (нарушение синтетической функции печени приводит к повышению степени гипокоагуляции за счет снижения исходной концентрации факторов свертывания);

ЭХО АТЕРОШКОЛ

- почечная дисфункция (нарушение экскреции варфарина, его накопление и, соответственно, усиление гипокоагуляции);

- заболевания, сопровождающиеся нарушением всасывания витамина К (исходный дефицит витамина К определяет снижение концентрации полноценных факторов свертывания);

- снижение массы тела менее 60 кг, снижение уровня белка в плазме (повышение концентрации варфарина у таких больных);

- ранний послеоперационный период (кровопотеря);

- различные лекарственные и пищевые взаимодействия (ряд лекарственных препаратов конкурентно ингибирует цитохромы, приводя к накоплению варфарина в крови; такой же эффект вызывает прием алкоголя); наибольшее значение имеет сопутствующий прием амиода-рона, статинов и т. н. азолов. Усиливает действие варфарина одновременный прием в пищу (в т. ч. в виде БАДов) чеснока, шалфея, папайи, гинкго, а также тонизирующих напитков, содержащих хинин.

Однако в наибольшей степени доза варфа-рина определяется генетическими особенностями пациента (суммация известных на сегодняшний день клинических и генетических факторов на 56% детерминирует дозу варфарина).

Самым значимым генетическим фактором на сегодняшний день считается полиморфизм промоторной зоны гена, кодирующего витамин-К-эпоксидредуктазу (VKORC-1) - молекулу-мишень варфарина. В промоторной зоне этого гена было выявлено около 10 полиморфизмов, разделенных на 5 основных гаплоти-пов. (Промотор - регуляторная, не кодирующая область гена, которая участвует в регуляции экспрессии гена, т. е. от промотора зависит, сколько в конечном итоге образуется соответствующего белкового продукта.) К группе А относятся га-плотипы, которые ассоциированы с повышенной чувствительностью к варфарину. Промотор такого гена обусловливает меньшую активность экспрессии гена и, соответственно, меньшее количество фермента. Следовательно, и полно-

ценных факторов свертывания образуется меньше. Группа В объединяет гаплотипы «низкой чувствительности к варфарину», нуклео-тидная последовательность промоторной зоны которых обусловливает синтез большего количества фермента. По результатам проведенных исследований поддерживающая доза варфари-на у гомозиготных носителей этих гаплотипов (АА и ВВ) различается более чем вдвое.

Однако в последнее время было показано, что наибольшую клиническую значимость имеет носительство полиморфного аллеля гена VKORC1, в котором в промоторной области в позиции 1639 нуклеотид G заменен на А. По результатам российского многоцентрового исследования ВАРФАГЕН в европейской части РФ частота генотипа АА составляет 15,9%, GA - 44,9% (всего полиморфный аллель встречается у 60,9% пациентов, получающих варфарин).

Еще одним значимым генетическим фактором, определяющим дозу варфарина, является носительство того или иного полиморфного ал-леля гена CYP2C9. Носительство полиморфных аллелей СУР2С9*2 и СУР2С9*3 приводит к синтезу фермента со сниженной функциональной активностью (причем у носителей аллеля СУР2С9*3 функция страдает наиболее сильно). Следовательно, носители аллелей СУР2С9*2 и СУР2С9*3 являются «медленными метаболи-заторами» варфарина, препарат накапливается в организме и развивается более выраженная гипокоагуляция. По данным исследования ВАР-ФАГЕН, 31,8% пациентов, получающих вар-фарин, являются носителями хотя бы одного аллеля медленного метаболизма варфарина.

Безусловно, один и тот же человек может быть носителем полиморфизмов обоих описанных генов. Так, в исследовании ВАРФАГЕН частота комбинаций генотипов с наибольшей чувствительностью к варфарину (АА VKORC1 + СУР2С9*2/*2 + СУР2С9*3/*3 + СУР2С9*2/*3) составила 19,4%.

Цитохром CYP4F2, по-видимому, функционирует как оксидаза витамина К, что опосредо-

ЭХО АТЕРОШКОЛ

ванно влияет на синтез факторов свертывания. Носительство дикого генотипа по полиморфизму CYP4F2 V433M (rs2108622 C>T) ассоциируется с большей чувствительностью к варфарину. Данные о распространенности этого полиморфизма в РФ нет; среди европейской и азиатской популяций аллель Т встречается у 30% людей (соответственно «дикий тип» у 70%).

Напомним, что одним из ключевых процессов активации ряда факторов свертывания является карбоксилирование остатков гамма-глутаминовой кислоты в полипептидных цепях этих белков. Эту функцию выполняет гамма-глутамил карбоксилаза (GGCX), мембранный белок эндоплазматического ретикулума и аппарата Гольджи, а VKORC лишь обеспечивает этот процесс восстановленной формой кофактора. Полиморфизм в гене GGCX rs1l676382 C>G ассоциируется с повышением чувствительности к варфарину. В популяции, на 78% состоящей из европейцев, его распространенность составила 14%; распространенность этого полиморфизма у жителей РФ не оценивалась.

Вопрос. Какую пользу пациенту приносит подбор терапевтической дозы варфарина на основе исследования его фармакогенетики? Кому из пациентов рекомендуется это исследование?

Ответ. Подбор терапевтической дозы варфарина на основе фармакогенетического исследования позволяет:

- снизить время до достижения целевого значения МНО;

- снизить время до достижения устойчивого значения МНО в пределах целевого диапазона (соответственно, если подбор дозы проводится в стационаре, уменьшить длительность госпитализации);

- уменьшить количество коррекций дозы варфарина;

- увеличить время пребывания пациента в терапевтическом диапазоне МНО в течение первых 6-8 нед. лечения (в дальнейшем эти показатели выравниваются независимо от способа подбора дозы варфарина);

- снизить вероятность избыточной гипоко-агуляции (в первую очередь бессимптомного повышения МНО более 4). Известно, что геморрагические осложнения на фоне терапии варфа-рином чаще всего происходят в начале лечения, когда больше всего вероятность передозировать варфарин. В некоторых исследованиях было показано, что использование фармакогенетиче-ского подхода позволяет снизить частоту развития кровотечений, в т. ч. больших.

Выявление носительства аллелей, ассоциированных с повышенной чувствительностью к варфарину, должно приводить не только к снижению стартовой дозы варфарина, но и к более осторожному наращиванию дозы в процессе ее титрации.

Важно, что в большей степени перечисленные преимущества проявляются не в общей популяции, а у пациентов-носителей генотипов, ассоциированных с повышенной чувствительностью к варфарину. Именно эти больные получают наибольшие преимущества при использовании фармакогенетического метода подбора дозы варфарина.

Данных о снижении частоты тромбоэм-болических осложнений при использовании фармакогенетического подхода до настоящего момента не получено.

Известно, что носительство полиморфизмов «повышенной чувствительности к варфарину» приводит не только к снижению терапевтической дозы варфарина, но и к значительным колебаниям МНО за пределы целевого диапазона. Возможно, у таких больных в ряде ситуаций стоит предпочесть использование т. н. новых антикоагулянтов, фармакоди-намика и фармакокинетика которых не имеет такой зависимости от генетических факторов.

Рутинное проведение генотипирования перед началом приема варфарина у пациентов, которые его ранее не получали («наивных»), пока не рекомендовано кардиологическими ассоциациями (хотя такая ситуация может измениться в связи с публикациями результатов ряда рандомизированных исследований при срав-

АТЭР®ТР®МВ®З №0 2004

101

ЭХО АТЕРОШКОЛ

нении стандартного и фармакогенетического подходов к подбору дозы варфарина в конце 2013 г.). Однако безусловная значимость носи-тельства полиморфных аллелей генов CYP2C9 и VKORC1 заставила FDA рекомендовать производителям внести в инструкцию комментарий о том, что результаты фармакогенетического исследования может быть полезно при подборе дозы варфарина.

Поскольку основные преимущества фар-макогенетического подхода проявляются на начальном этапе терапии варфарином, его использование целесообразно в том случае, если результаты могут быть получены в течение первых нескольких дней от начала лечения. Теоретически, наибольшую пользу от скорейшего достижения целевых значений МНО должны получать пациенты с максимальным риском геморрагических и/или тромбоэмболических осложнений, однако это предположение пока не доказано в рандомизированных исследованиях.

Вопрос. Можно ли использовать шкалу HAS-BLED для оценки риска кровотечений у больных с острым коронарным синдромом?

Ответ. Шкала HAS-BLED была разработана для пациентов, принимающих антикоагулянты по поводу фибрилляции предсердий. В общем случае у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST рекомендуют использовать шкалу CRUSADE (www.crusadebleedingscore.org).

Однако шкала HAS-BLED может быть использована в случае необходимости длительного приема тройной или двойной антитромботиче-ской терапии, одним из компонентов которой является варфарин. Эта ситуация возможна у пациентов с ФП, перенесших ОКС или плановое стентирование коронарных артерий. Это допущение основано как на мнении экспертов, так и на результатах нескольких обсервационных исследований, продемонстрировавших высокую предсказательную ценность индекса HAS-BLED в отношении развития больших кровотечений у пациентов с ФП и ОКС, получающих тройную антитромботическую терапию.

Таблица 1

Шкала оценки риска кровотечений HAS-BLED

Клиническая характеристика Число баллов

H Артериальная гипертония (САД > 160 мм рт. ст.) 1

A Нарушение функции печени (хроническое заболевание - например, цирроз; или признаки серьезного нарушения функции печени в виде двухкратного повышения билирубина в сочетании с трехкратным повышением трансаминаз/ЩФ) или почек (диализ, трансплантация почек или креатинин более 200 мкмоль/л) По 1 баллу (максимум 2)

S Инсульт (особенно лакунарный) 1

B Кровотечение (или предрасположенность к кровотечению - анемия, геморрагический диатез) 1

L Лабильное МНО (нестабильное/ высокое МНО либо время пребывания МНО в целевом диапазоне менее 60% времени) 1

E Возраст старше 65 лет 1

D Прием некоторых лекарств (антитромбоцитарных препаратов, НПВС) или злоупотребление алкоголем (8 и более стандартных порций спиртного в неделю) По 1 баллу (максимум 2)

Максимум 9 баллов

Примечание. Риск геморрагических осложнений считают высоким при сумме баллов > 3.

Оценив риск кровотечений по шкале HAS-BLED, в ряде ситуаций можно выбрать оптимальную тактику в отношении эндоваскуляр-ного вмешательства вообще и сопутствующей антитромботической терапии в частности. • У пациентов с высоким риском кровотечений (сумма баллов по шкале HAS-BLED >3) и показаниями к длительной антикоагулятной терапии в случае выполнения стентирования оптимальной стратегией является выбор голометалли-ческого стента, что позволяет сократить срок приема тройной антитромботической терапии до 1 мес. Если все же был имплантирован стент с лекарственным покрытием, тройную терапию следует использовать в течение >3 мес., если стент покрыт сиролимусом, эверолимусом или

www.warrarin.ru ®

Калькулятор CHA2DS2-VASc On-line Калькулятор HAS-BLED On-line

Калькулятор расчёта дозы Варфарина On-line ^^^тН

lu.

Вопросы-ответы специалиста

Памятка для пациентов, принимающих антикоагулянтную терапию

Анонсы Антитромботических школ компании «Такеда»

Сокращавши мфореицвя по тлщжнпцг цишвмвм:

Показами с пршммнс лечение и профилактика тромбоаов и амболий кровеносных сосудо«: острый инмшй тромбов и эмболия легочной артерии; вторичиая профилактика инфаркта миокард* и профилактика тромбаамбопических осложнений пост инфаркта миокарда; чюфилакткатронбовмболическмх осложнений у пациент» с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца; печение и профилактика преходящих ишемичвсхих атак и инсультов, профилактика послеоперационных тромбозов. П^атинишчг повышенная чувствительность к компонентам препарата, острое кровотечение, беременность (первый триместр и последние 4 недели беременности}, тяжйлые заболевания печени ила почек, остры! ДВО-синдром, дефицит белков С и S, тромбоцитвпения, пациенты с вьюжим риском кровотечений, включая пациентов с геморрагическими расстройствами, варикозным расширением вен гищеводв, аневризмой артерий, люмбальной пункцией, ямжой бопезныо желтке и 12-ларсгаой кишки, о тяжёлыми ранами (вклочая операционные), бактериальным ендокардитом, злокнеивежой типертвнзиея, геморрагическим инсультом, внутричерепнъни кровоизлиянием. Способ врвмвнвниа ■ доме варфарин назначается 1 раз в сутки желательно в одно и то же время. Продолжительность лечения и доаы препарата определялся врачом в соответствии с показаниями к применению. Особые muni в случаях алкоголизма, лихорадки, гипертиреоза, некомпенсированной сердечной недостаточности, умеренной печеночной недостаточности, мутации гена, кодирующего фермент CVP2G9, наследственной недостаточности антитромбического прагежа С или Б действие варфарина может усилиться или ослабевать. Контроль и время яочеик перед нпалом терапии определяют международное нормализовании отношение (MHO). В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4-8 недель, побе «о» дейвпмс кровоточивость; анемия, рвота, боль в животе, тошнота, диарея; редко: эозинофишя, повышение активности ферментов печени, желтуха, сыпь, крапивница, зуд, эвема, некроз юга, васкртвпы, выпадение волос, нефрит, уралита, тубулярный некроз. Псивая »форшря но фаворит ивдаршити в шетруври м мдвцптцг праам

ООО «Такеда Фармасьютикалс»: 119048, Москва, ул. №ач9ва, 2, стр. 1, т.: (495) 933 5511, ф.: (435) 502 1625, www.takeda.coffl.nl,www.wartartn.ni.

Варфарин Никомвд: per. уд, Гк П Ж)13463ЛИ. Информация для специалистов здравоохранения, дата выпуска рекламы: апрель 2014, Ч^Ж^д^вДдвеД*^

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. НЕОБХОДИМО ПРОКОНСУЛЬТИРОВАТЬСЯ СО СПЕЦИАЛИСТОМ.

ЭХО АТЕРОШКОЛ

такролимусом, либо > 6 мес., если стент покрыт паклитакселом.

• Если ЧКВ выполнена пациенту с ФП, ОКС и низким риском неблагоприятного исхода (сумма баллов по шкале GRACE менее 118 баллов), в дальнейшем пациент может быть переведен на монотерапию варфарином.

• При многососудистом поражении коронарного русла предпочтительнее выполнять АКШ, дабы избежать длительной тройной терапии.

• У пациентов со стабильной стенокардией и высоким риском кровотечений следует оценить целесообразность проведения процедуры и, возможно, предпочесть консервативное лечение.

Вопрос. Можно ли использовать «новые» пероральные антикоагулянты (дабигатран, ривароксабан, апиксабан) у пациентов с фибрилляцией предсердий вместе с двойной антитромбоцитарной терапией у больных, переживших ОКС и ЧКВ с установкой стента?

Ответ. На настоящий момент единственным антикоагулянтом, для которого существует доказательная база о возможности комбинированного назначения с аспирином и клопидогрелом при ФП, является варфарин.

Результаты проведенных клинических испытаний «новых антикоагулянтов» свидетельствуют о том, что:

- у пациентов с ФП на фоне приема варфарина риск ИМ снижается, дабигатрана - c тенденцией к увеличению по сравнению с варфарином, апиксабана и ривароксабана - не меняется;

- прием «новых» антикоагулянтов в адекватных ФП дозах (дабигатрана 110 мг 2 раза в день и 150 мг 2 раза в день в исследовании RE-DEEM, апиксабана 5 мг 2 раза в день в исследовании APPRAISE-2) у пациентов с ОКС в составе тройной терапии приводил к недопустимому в клинической практике повышению риска кровотечений без значимого уменьшения частоты тромботических осложнений; в исследовании ATLAS ACS 2-TIMI 51, продемонстрировавшем

снижение общей смертности при добавлении к терапии аспирином и клопидогрелом ри-вароксабана 2,5 мг 2 раза в сутки у пациентов с ОКС используемая доза ривароксабана была значительно ниже той, которая исследовалась у пациентов с ФП (15 или 20 мг).

В рекомендациях AHH/ACC/HRS 2014 г. по лечению ФП указано, что у пациентов с ОКС и ФП следует использовать варфарин. В европейских рекомендациях 2012 г. возможность комбинированного применения НОАК и двойной антитромбоцитарной терапии имеет класс рекомендаций IIb.

Назначение тройной терапии аспирин + клопидогрел + варфарин оправданно у пациентов с ОКС или у больных со стабильной ИБС, перенесших ЧКВ, только в случае наличия показаний к длительной терапии пероральными антикоагулянтами:

• при фибрилляции предсердий и высоком риске тромбоэмболических осложений (CHA2DS2-VASc >2),

• при ТЭЛА/тромбозе глубоких вен,

• при тромбозе полости ЛЖ,

• при наличии искусственных клапанов сердца.

Принимая во внимание существенное повышение риска кровотечений на фоне такого лечения, следует соблюдать следующие условия:

• в случае проведения ЧКВ на фоне варфарина использовать лучевой доступ;

• применять тройную терапию максимально короткое время (длительность терапии определяется типом имплантированного стента и риском кровотечений);

• использовать минимальные эффективные дозы аспирина (75-80 мг/сут);

• поддерживать МНО на нижней границе терапевтического диапазона (2,0-2,5), чаще контролировать МНО;

• назначать гастропротекторы.

Важно помнить, что празугрел и тика-грелор не изучены в комбинации ни с варфа-рином, ни с «новыми» антикоагулянтами. Этих комбинаций разумнее избегать.