CC BY
21
ЭХО АТЕРОШКОЛ1
О. О. Шахматова
НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава России
Вопрос. Имеет ли смысл создание внутривенной формы введения тикагрелора?
Ответ. Тикагрелор - прямой ингибитор P2Y12 рецепторов тромбоцитов, которому не требуется активации в печени, поэтому этот препарат быстрее и сильнее, чем тиено-пиридины, подавляет функцию тромбоцитов. Пероральный прием нагрузочной дозы тикагрелора (180 мг) приводит к быстрому и сильному ингибированию агрегации тромбоцитов. По данным специально проведенного фарма-кокинетического исследования, у больных стабильной стенокардией (ONSET/OFFSET) после приема тикагрелора в комбинации с 75-100 мг ацетилсалициловой кислоты (АСК) агрегаци-онный ответ на добавление 20 мкг АДФ снижается через 30 мин на 41%, через час на 79%, через 2 ч на 88%. После приема 600 мг клопи-догрела в комбинации с АСК соответствующие показатели составляют соответственно: 8, 23 и 38%, а после приема и АСК и плацебо не более 10-15%.
Однако в 2012 г. была опубликована работа Alexopoulos et al., которая продемонстрировала несколько неожиданные результаты: у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST ни тикагрелор, ни празугрел не обеспечивали достаточного ингибирования агрегации тромбоцитов в течение первых 2 ч после приема нагрузочной дозы per os. Достаточно часто таким пациентам выполняется первичное чрезкожное коронарное вмешательство. Естественно, лечащие врачи стремятся максимально сократить время до эн-доваскулярной процедуры, поэтому пациенты получают нагрузочную дозу тикагрелора за 2030 мин до процедуры. В случае ОКС с подъемом сегмента ST этого может оказаться недостаточно: в момент вмешательства еще не достигается
максимальная степень подавления агрегации тромбоцитов. Авторы цитируемой выше работы предполагают, что фармакокинетика тикагрелора у здоровых добровольцев, стабильных пациентов и больных с ОКС без подъема сегмента ST, с одной стороны, и у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST, с другой стороны, может различаться. В качестве возможного механизма авторы рассматривают нарушение всасывания тикагрелора: интенсивная боль вызывает гиперактивацию симпатической нервной системы, вазоконстрикцию и нарушения перистальтики кишечника.
На сегодняшний момент, безусловно, целесообразным является проведение дополнительных фармакокинетических исследований у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST. В случае подтверждения данных о недостаточном антиагрегантном ответе у самой тяжелой категории пациентов с самым высоким риском тромботических осложнений оправданным шагом будет поиск альтернативной тактики, возможно, с парентеральным введением анти-агрегантов или увеличением нагрузочной дозы тикагрелора.
В настоящее время созданы два препарата, прошедших испытания II фазы: кангрелор (парентеральная форма) и элиногрел (парентеральная и таблетированная форма). При парентеральном введении этих препаратов максимального ответа удается достичь через 15 мин. Однако в исследованиях, изучавших эти препараты (CHAMPION PCI и CHAMPION PLATFORM), не продемонстрировано преимущества от введения кангрелора перед ЧКВ у пациентов с ОКС в сравнении со стандартной терапией. Исследования III фазы с участием элиногрела пока не окончены.
1 О.О. Шахматова также подготовила ответы на вопросы для «Эхо атерошкол» в журнале «Атеротромбоз» №1, 2013-
Вопрос. В чем причины неудачи дабига-трана при наличии протезированных клапанов сердца?
Ответ. Наличие искусственного клапана сердца, особенно митрального, более «тромбо-генная» ситуация, чем неклапанная мерцательная аритмия. Это было известно и ранее, и отражалось в более высоких целевых уровнях МНО на фоне приема варфарина у пациентов с механическим протезом митрального клапана (2,5-3,5).
Возможно, причиной неудачи дабигатра-на является недостаточная для данной клинической ситуации доза препарата либо отличный от варфарина механизм действия.
В исследованиях на животных, в которых дабигатран сравнивался с эноксапарином, было показано, что достаточный антитромботиче-ский эффект в случае наличия искусственного аортального клапана достигался при дозе даби-гатрана 20 мг/кг (!) (при этом АЧТВ увеличивалось в 2-2,5 раза).
Эффективность различных доз даби-гатрана изучалась в исследовании RE-ALIGN, в котором доза дабигатрана у пациентов с протезированными клапанами варьировала от 150 до 300 мг дважды в день (коррекция дозы должна была осуществляться в соответствии с почечной функцией и степенью антикоагуляции по данным прибора Hemoclot). Предполагалось, что исследование будет продолжаться до 2018 г., однако исследование было прекращено досрочно в связи с большим числом тромбоэмболических и геморрагических осложнений в группе дабигатрана. Компания Boehringer Ingelheim - производитель дабигатрана объяснила более высокий риск тромбоэмболических осложнений тем, что использованный в исследовании алгоритм дозирования дабигатрана обеспечивал более низкие, чем предполагалось, концентрации препарата в плазме крови (целевой уровень минимальной концентрации дабигатрана 50 нг/мл был выбран на основании результатов исследования RELY). У пациентов, которым дабигатран назначался сразу после операции, в течение 4 нед.
после рандомизации концентрация дабигатрана была ниже, чем у тех же пациентов впоследствии. Низкая концентрация препарата могла быть причиной раннего образования тромбо-тических масс на клапане. Однако тромбоэмбо-лические события происходили и у пациентов с большей концентрацией дабигатрана, а также у пациентов, которым препарат назначали через 3 и более месяцев после операции, поэтому низкая концентрация препарата не может быть единственным достаточным объяснением этой клинической ситуации.
Есть и другие иллюстрации того, что дальнейшее увеличение дозы дабигатрана не всегда приводит к желаемому результату. Описан, например, клинический случай, когда тромбоз клапана развился на фоне повышенного в 2,5 раза АЧТВ, т. е. «лабораторная» эффективность дабигатрана не привела к желаемому клиническому эффекту. Кроме того, наращивание дозы ограничивает возрастающий риск кровотечений.
Возможно, более дробный прием даби-гатрана (3 раза в день) без увеличения его суточной дозы мог бы привести к повышению минимальной концентрации и снижению пиковой концентрации, что, в свою очередь, могло бы стать основой для снижения частоты ишемических событий без увеличения числа кровотечений. Однако такой подход пока не тестировался.
Также причиной выявленных различий клинической эффективности варфарина и дабигатрана может быть разный механизм действия препаратов. В случае мерцательной аритмии тромб в основном формируется в ушке левого предсердия в условиях низкой скорости кровотока и низкого напряжения сдвига в стенке камеры сердца. Представляется, что в этих условиях генерация тромбина запускается стазом крови и эндотелиальной дисфункцией.
У пациентов с протезированным механическим клапаном выработка тромбина происходит в ответ на высвобождение из повреждаемых во время операции структур тканевого фактора.
Этот механизм частично объясняет высокий риск тромбоза в раннем послеоперационном периоде. Кроме того, происходит контактная активация коагуляции (в ответ на контакт крови с искусственными материалами протеза). Чаще тромбообразование происходит на опорном кольце протеза, которое подвергается эндоте-лизации лишь через несколько недель после имплантации. Поскольку варфарин ингибирует оба пути активации коагуляции - и контактный (путем ингибирования образования фактора IX), и связанный с высвобождением тканевого фактора (путем ингибирования образования фактора VII), а также ингибирует образование тромбина и X фактора, общих для обоих путей свертывания, он, по-видимому, оказывается эффективнее дабигатрана, ингибирующего только тромбин. Если контактная активация интенсивна, локальный уровень тромбина так высок, что концентрация дабигатрана в плазме оказывается недостаточной для предотвращения тромбообразования.
Следует отметить, что решение о досрочном прекращении исследования RE-ALIGN не повлияло на положительный профиль польза/риск дабигатрана по уже одобренным показаниям.
Вопрос. Какова тактика ведения пациента при имеющихся противопоказаниях к приему варфарина (например, перенесенное кровотечение); можно ли заменить этот препарат на низкомолекулярные гепарины?
Ответ. На первом этапе необходимо найти причину кровотечения и по возможности устранить ее. В случае устранения причины геморрагического осложнения пациенту могут быть назначены пероральные антикоагулянты.
Если кровотечение произошло на фоне приема варфарина, необходимо тщательно проанализировать обстоятельства геморрагического осложнения:
• произошло ли оно на фоне повышения МНО?
• достаточно ли регулярно пациент контролировал уровень МНО?
• соблюдал ли он или наблюдающие его врачи все правила приема препарата (отмена на время инвазивных процедур, коррекция дозы при приеме ряда сопутствующих медикаментов или при некоторых клинических состояниях - лихорадке, печеночной недостаточности, гипертиреозе, постоянство диеты, ограничение употребления алкоголя и т. п.).
Если выяснится, что кровотечение было спровоцировано ошибкой со стороны пациента или врача, если есть возможность тщательно обучить пациента правилам приема антикоагулянтов, а также предупредить его о необходимости сообщать всем врачам о приеме этих препаратов, прием варфарина может быть возобновлен.
Иногда значительное колебание МНО и повышение вероятности кровотечения на фоне приема варфарина может быть связано с генетическими особенностями пациента. Выявление носительства некоторых аллельных вариантов генов CYP2C9, CYP4F2, VKORC1 может служить основанием для замены варфарина на другой антикоагулянт.
Другими предикторами нестабильности МНО является сахарный диабет, ХСН и целевой уровень МНО более 3.
Имеются указания, что регулярный прием витамина К 100-200 мкг/сут может способствовать стабилизации МНО.
Если устранить причину кровотечения невозможно либо вы не уверены, что пациент будет выполнять все правила приема АВК, в качестве альтернативных препаратов при фибрилляции предсердий могут быть назначены новые пероральные антикоагулянты (дабига-тран, ривароксабан, апиксабан). Они проще в приеме для пациента, не требуют рутинного лабораторного контроля.
При абсолютных противопоказаниях к приему любых антикоагулянтов могут быть использованы механические устройства для предотвращения тромбоэмболических осложнений: в случае ТЭЛА - кава-фильтры, в случае мерцательной аритмии - окклюзия ушка левого
ЭХО АТЕРОШКОЛ
предсердия (либо его прошивание при проведении операции на открытом сердце по другим показаниям). В случае тяжелой ТЭЛА при противопоказаниях к тромболитикам/антикоагу-лянтам может быть выполнена эмболэктомия.
Наконец, есть состояния, характеризующиеся крайне высоким риском тромбо-эмболических осложнений, когда терапия антикоагулянтами показана практически при любых обстоятельствах (кроме активного кровотечения) - например, имплантация искусственных клапанов сердца. Таким пациентам АВК возобновляют даже после перенесенного геморрагического инсульта.
Решая вопрос о назначении антикоагулянтов, следует тщательно оценивать соотношение рисков кровотечения и тромбоэмболических осложнений (не лишая пациентов с высоким риском инсульта антикоагулянтной защиты после малейшей кровоточивости).
Вопрос. Что известно об устойчивости к «новым» пероральным антикоагулянтам? Следует ли ожидать развития инсульта на фоне их приема?
Ответ. Следует разделять понятия «устойчивости, резистентности» к каким-либо препаратам и «отсутствие абсолютной эффективности» (которую еще называют «клинической резистентностью»). К сожалению, в настоящее время нет ни одного антитромботического препарата, на фоне приема которого гарантированно не развивался бы инсульт. Относится это и к «новым» антикоагулянтам (дабигатрану, риварокса-бану и апиксабану). Они снижают риск развития инсульта у пациентов с неклапанной мерцательной аритмией, но все же остается некоторая вероятность развития этого осложнения даже на фоне их приема (по данным клинических исследований, от 0,92 до 1,34% в год).
Что касается проблемы истинной резистентности к «новым» антикоагулянтам, то на сегодняшний день эта проблема в литературе не обозначена. Можно попробовать провести аналогию с резистентностью к варфарину, опре-
делив резистентность к «новым» антикоагулянтам как состояние отсутствия адекватной гипокоагу-ляции в ответ на назначение препаратов в терапевтических дозах. Наиболее частой причиной такого состояния может являться недостаточная приверженность к лечению или несоблюдение рекомендаций по приему препарата.
Также возможна т. н. фармакокинетическая резистентность, когда в результате нарушения процессов всасывания/распределения/метаболизма/элиминации препарата может снижаться концентрация активного метаболита в крови. Например, известно, что всасывание дабигатра-на в кишечнике зависит от рН и снижается при совместном приеме с ингибиторами протонного насоса, а активность ривароксабана снижается при его приеме натощак, поэтому его следует принимать во время еды. Все три препарата могут удаляться из клеток специальным транспортером (Р-гликопротеином). В результате повышение активности Р-гликопротеина снижает активность «новых» антикоагулянтов. Именно поэтому следует избегать совместного приема дабигатрана, апиксабана, ривароксабана с препаратами, увеличивающими активность этого транспортера (речь идет о карбамазепине, рифампицине, препаратах на основе зверобоя продырявленного).
Нарушать всасывание препаратов могут заболевания ЖКТ - хронический гастроэнтерит, хронический панкреатит, синдром укороченной тонкой кишки, парез кишки (в т. ч., послеоперационный) и проч. Различные диспротеинемии (в т. ч., гипо- и гипераль-буминемия) теоретически тоже могут влиять на концентрацию препаратов в крови (апик-сабан на 87% связывается с белками крови, ри-вароксабан - до 95%). Масса тела более 100 кг ассоциируется со снижением концентрации дабигатрана и ривароксабана на 20%, более 120 кг - со снижением концентрации апикса-бана на 30% (считается, что эти изменения концентрации клинически незначимы).
Метаболизм ривароксабана осуществляется такими ферментами печени, как СУР3А4, CYP2J2, апиксабана - СУР3А4/5, в меньшей
степени - изоферментами СУР1А2, 2 С8, 2 С9, 2 С19 и 2J2. Совместный прием с индукторами цитохрома СУР3А4 (например, фенитоином, фенобарбиталом, карбамазепином или препаратами зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентрации этих препаратов.
По-видимому, возможно развитие и «фар-макодинамической резистентности» - ситуации, когда концентрация активного метаболита в крови нормальная, но препарат недостаточно эффективно блокирует соответствующее звено гемостаза. Например, совместный прием «новых» антикоагулянтов и высоких доз диуретиков может повысить локальную концентрацию факторов гемостаза, когда тромбина или фактора Ха будет значимо больше, чем может быть связано лекарственным препаратом. Другая ситуация с «фармакодинамической резистентностью», по-видимому, имела место при попытке назначать дабигатран у пациентов с искусственными клапанами сердца. Как известно, у этой категории больных дабигатран (в т. ч., в высокой дозе до 300 мг 2 раза в сутки) оказался менее эффективен, чем варфарин. Авторы соответствующего клинического испытания объясняют неэффективность дабигатрана значительным повышением локальной концентрации тромбина за счет активации сразу обоих основных путей запуска свертывания крови - и высвобождения большого количества тканевого фактора, и контактной активации на поверхности протеза. Если контактная активация интенсивна, локальный уровень тромбина так высок, что концентрация дабига-трана в плазме оказывается недостаточной для предотвращения тромбообразования.
Вопрос. Как лечить тромбоз левого желудочка, осложнивший острый инфаркт миокарда?
Ответ. Внутриполостной тромбоз левого желудочка может являться источником системной эмболии, в т. ч. инсульта, особенно в случае негомогенного или флотирующего, склонного к фрагментации тромба. Поэтому требуется
проведение терапии антикоагулянтами. С соответствующими рекомендациями варфарин назначают на 3 мес. До достижения целевых значений МНО (2-3) следует назначить парентеральные антикоагулянты. Терапию варфари-ном продлевают при наличии дополнительных показаний к лечению АВК (ФП, венозные тромбозы). Перед отменой варфарина необходимо провести ЭхоКГ. Исчезновение тромба через три месяца лечения варфарином - дополнительный аргумент для прекращения лечения варфарином. В случаях организации и кальци-фикации небольших плоских тромбов, выстилающих аневризму ЛЖ, дальнейшее лечение варфарином также прекращают.
Вопрос. Можно ли каким-либо образом предсказать риск геморрагических осложнений при применении рекомендованных доз дабигатрана?
Ответ. Для оценки риска геморрагических осложнений на фоне приема любого перораль-ного антикоагулянта у больных ФП может быть использована шкала HAS-BLED, учитывающая такие предикторы кровотечений, как артериальная гипертония, нарушение функции почек или печени, инсульт в анамнезе, кровотечение в анамнезе, возраст старше 65 лет, прием некоторых лекарств и алкоголя. Сумма баллов, равная трем и выше по шкале HAS-BLED, указывает на высокий риск кровотечений, но не является основанием для неназначения перорального антикоагулянта. В этом случае следует выбрать наиболее безопасный в отношении риска кровотечения режим антикоагулянтной терапии. В случае использования дабигатрана - это доза 110 мг два раза в день.
Кроме того, существуют еще 2 валидизи-рованные шкалы, разработанные для пациентов с ФП - HEMORRHAGES (учитывает нарушение функции печени или почек, злоупотребление алкоголем, злокачественные новообразования, возраст старше 75 лет, снижение количества или функциональной активности тромбоцитов, анемия, неконтролируемая артериальная гипертония, генетические факторы, риск паде-
102
№2 2013
ний, инсульт в анамнезе) и ATRIA (анемия, тяжелое нарушение почечной функции (клиренс креатинина менее 30 мл/мин или диализ, возраст 75 лет и старше, кровотечение в анамнезе, артериальная гипертония).
Что касается предикторов кровотечений, выявленных индивидуально для дабигатрана, следует отметить возраст старше 75 лет, клиренс креатинина менее 50 мл/мин и совместный прием ряда лекарственных препаратов. Поскольку 80% дабигатрана этексилат экскретиру-ется почками, нарушение их функции приводит к значительному повышению концентрации препарата в крови. Риск кровотечений усиливается при умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин), при тяжелом нарушении функции почек препарат назначать не следует. Кроме того, повысить концентрацию дабигатрана и, соответственно, увеличить риск кровотечений может совместный прием с ингибиторами гликопротеина Р (транспортной молекулы). Это такие препараты, как азолы (кетоконазол, интраконазол), блокаторы кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем, нифедипин), иммуносупрессан-ты (циклоспорин, такролимус), макролиды, ингибиторы протеазы, а также амиодарон, дипиридамол, гидрокортизон, прогестерон, пропранолол, тамоксифен. Повышается риск кровотечений на фоне совместного приема да-бигатрана с такими препаратами, как антиагре-ганты, другие антикоагулянты, тромболитики (фармакодинамическое взаимодействие).
Учитывая, что на фоне дабигатрана этек-силата чаще возникают желудочно-кишечные кровотечения, чем при приеме варфарина, по-видимому, для оценки риска кровотече-
ния этой локализации следует учитывать эрозивно-язвенное поражение желудка и двенадцатиперстной кишки в настоящий момент и в анамнезе.
Также фактором риска кровотечения на фоне приема дабигатрана считается масса тела менее 50 кг.
Что касается самых опасных кровотечений - интракраниальных, то, согласно результатам исследования RELY, их было достоверно меньше в группах дабигатрана по сравнению с варфарином. У больных, принимавших да-бигатран, на риск всех внутричерепных кровотечений оказывал влияние возраст и величина клиренса креатинина, а на риск субдуральных гематом - еще и величина дозы дабигатрана.
Вопрос. Пациент страдает стабильной стенокардией и фибрилляцией предсердий. Есть ли необходимость добавлять АСК к терапии варфарином?
Ответ. Если на фоне приема варфарина удается поддерживать целевое значение МНО (2-3), такая терапия является по меньшей мере столь же эффективной, как и прием АСК, в отношении профилактики тромботических осложнений коронарного атеросклероза (при сопоставимом риске кровотечений). Добавление АСК к варфарину неизбежно приведет к повышению риска геморрагических осложнений. Дополнительного преимущества в отношении эффективности профилактики сосудистых событий от комбинации АСК с варфарином можно ожидать у больных с мультифокальным атеросклерозом, недавно перенесенным ОКС, а также у больных с часто развивающимися обострениями ИБС на фоне терапии варфарином.
