CC BY
126
УДК 615.214.31+615.038 САВУСТЬЯНЕНКО A.B.
Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
ЭФФЕКТЫ ЦЕРЕБРОЛИЗИНА И ИХ ЗНАЧЕНИЕ
Резюме. Вот уже несколько десятилетий Церебролизин широко применяется в клинической практике для лечения инсультов, болезни Альцгеймера и травматического повреждения головного мозга. В связи с тем, что препарат интенсивно исследуется (по состоянию на сегодняшний день опубликовано более 170 статей), упоминание его названия стало ассоциироваться с такими терминами, как «нейротрофический», «нейропластичность», «мультимодальное действие», «болезнь-модифицирующая терапия» и т.д. Цель настоящего обзора сводилась к тому, чтобы дать современное определение этих терминов по отношению к эффектам Церебролизина и устранить трудности в их интерпретации. Ключевые слова: Церебролизин, эффекты.
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОПОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL |
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ПРАКТИКУЮЩЕМУ НЕВРОЛОГУ /TO PRACTICING NEUROLOGIST/
Краткая характеристика Церебролизина
Церебролизин является пептидным препаратом, получаемым с помощью стандартизированного ферментативного расщепления обезжиренных белков головного мозга свиней, и состоит из низкомолекулярных пептидов и свободных аминокислот. Пептиды, содержащиеся в Церебролизине, представляют собой фрагменты ряда нейротрофических факторов головного мозга (цилиар-ного нейротрофического фактора (СКТР), глиального нейротрофического фактора (ОБКР), инсулинового фактора роста-1 (ЮР-1) и инсулинового фактора роста-2 (ЮР-2). Было показано, что после внутривенного введения пептиды проникают через гематоэнцефалический барьер и проявляют действие, аналогичное таковому у нейротрофических факторов, — защищают нейроны от повреждений и способствуют их регенерации [1, 2].
По состоянию на сегодняшний день клиническая эффективность Церебролизина подтверждена для лечения ишемического инсульта, деменции (болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция) и травматического повреждения головного мозга [2].
Нейротрофическое действие
Исторически появление термина «нейротрофическое действие» было связано с предположением, что нервная система выделяет специальные «питательные» вещества, от которых были зависимы все остальные органы человека. Несколько позже это определение было дано с точностью до наоборот. Под нейротрофическим действием стали понимать способность иннервируемых
органов выделять специальные вещества, которые избирательно ограничивали гибель нейронов в процессе их развития. Таким образом, основным первоначальным значением термина «нейротрофическое действие» можно считать эффекты, направленные на повышение выживаемости нейронов в ходе их развития [3, 4].
В то же время прогресс научных знаний и появление новых терминов заставляли расширять значение термина «нейротрофическое действие» и отличать его от других нововведенных определений. Например, J. ИишЬе^ег и соавт. так определяют понятия «нейротрофическое действие» и «нейропротекция». Нейротрофическое действие — терапевтическая стратегия, направленная на усиление пролиферации, роста и регенерации нейронов. Нейропротекция — комплекс эффектов, замедляющих или останавливающих прогрессирование атрофии или смерти нейронов после начала развития заболевания или его клинического ухудшения [5].
Хорошо известно, что нейротрофическое действие присуще целому ряд регуляторных веществ нашего организма. К ним относят, например, нейромедиаторы, витамины, гормоны, нейротрофические факторы. Среди них именно нейротрофические факторы являются тем маяком, ориентируясь на который можно судить о том, какие же эффекты должны быть включены в термин «нейротрофическое действие». Некоторые из нейротрофических факторов были упомянуты выше (СКТР, ОБОТ, ЮР-1, ЮР-2).
© Савустьяненко А.В., 2013
© «Международный неврологический журнал», 2013 © Заславский А.Ю., 2013
Таблица 1. Нейротрофическое действие Церебролизина
Нейротрофическая активность
Нейропротекция Защита нейронов от повреждения
Нейрорегенерация Нейропластичность Нейрогенез Восстановление нервной ткани Формирование отростков и синапсов Образование новых нейронов
В исследованиях, выполненных в последние годы, было показано, что нейротрофические факторы проявляют нейропротективное и нейрорегенераторное (усиливают нейропластичность и стимулируют нейрогенез) действие в нервной ткани. Поскольку в состав Церебролизина входят пептиды, являющиеся фрагментами нейротрофических факторов, то данный препарат также проявляет все перечисленные эффекты. Подобная ситуация привела к тому, что исследователи стали пользоваться следующей формулировкой «Церебролизин проявляет эффекты, подобные эффектам нейротрофических факторов» [1].
В последнее время эта формулировка еще больше упростилась. Стали прямо говорить о том, что Церебро-лизин проявляет нейротрофическое действие, которое сводится к нейропротекции и нейрорегенерации (усиливает нейропластичность и стимулирует нейрогенез) [2].
Таким образом, благодаря исследованиям нейро-трофических факторов значение термина «нейротро-фическое действие» было максимально расширено и стало включать в себя как нейропротекцию, так и нейрорегенерацию (нейропластичность, нейрогенез). Именно такое нейротрофическое действие присуще Церебролизину (табл. 1).
Мультимодальное и плейотропное действие
Термин «мультимодальное действие» указывает на то, что Церебролизин проявляет не какой-то один нейро-трофический эффект, а именно все вышеперечисленные эффекты — нейропротекцию и нейрорегенерацию (нейропластичность, нейрогенез). Термин «плейотропное действие» говорит о том, что Церебролизин проявляет все компоненты нейропротективного действия.
Для сравнения, другой ноотропный препарат пи-рацетам — проявляет лишь некоторые из компонентов нейропротективного действия, поэтому о нем не говорят как о плейотропном средстве. Вдобавок он усиливает нейропластичность, однако нет убедительных доказательств того, что этот препарат способен усиливать нейрогенез in vivo. Поэтому его не относят к средствам мультимодального действия [6].
Нейропротекция
Нейропротекция включает в себя защиту нейронов от разнообразных повреждений. Церебролизин проявляет следующие нейропротективные эффекты: антиоксидантный, противовоспалительный, антиапоп-тотический и антиамилоидный.
Антиоксидантное действие
В исследованиях было показано, что Церебролизин уменьшает ферментативную активность супероксид-дисмутазы и каталазы — двух основных ферментов, активирующихся при окислительном (оксидативном) стрессе. Однако делает он это непрямо, за счет уменьшения образования супероксид-аниона и перекиси водорода, являющихся субстратами данных ферментов. Кроме того, была продемонстрирована способность Церебролизина уменьшать образование гидроксильных радикалов [7—9].
Таким образом, антиоксидантные эффекты Церебролизина связаны со способностью препарата уменьшать образование активных форм кислорода.
Противовоспалительное действие
В течение последних двух десятилетий существенно изменились представления о таком патологическом процессе, как воспаление. Длительное время считали, что воспаление сопровождает лишь определенный круг заболеваний, например, инфекционные болезни, системные воспалительные заболевания (такие как ревматоидный артрит) и др. Однако в последние годы было показано, что практически любое заболевание сопровождается развитием воспалительного процесса, хотя его выраженность может быть слабой. К примеру, воспаление развивается даже при таких заболеваниях, как токсикоз беременных (гестоз) и сердечная недостаточность.
Не стала исключением и нервная ткань. Было показано, что развитие патологии сопровождается активацией глиальных клеток (астроцитов) вокруг очагов повреждений, формирующих так называемый глиальный рубец. Его задача — отграничить поврежденную ткань от здоровой и предотвратить дальнейшее прогрессирование повреждений. Несмотря на то, что образование глиального рубца в своей основе носит защитный характер, — чем сильнее оно выражено, тем меньше у организма шансов на хорошее восстановление [2].
Течение воспалительной реакции в нервной ткани и других тканях организма поддерживается специальной группой веществ, называемых провоспалительны-ми цитокинами (например, интерлейкином-ф и др.). В большом количестве их выделяют глиальные клетки и макрофаги. Чем выше уровень провоспалительных цитокинов, тем сильнее выраженность воспаления [7].
В ряде выполненных к сегодняшнему дню экспериментов было показано, что введение Церебролизина со-
М-капьпаин m-кальпаин
■ Церебролизин □ Контроль
Рисунок 1. Церебролизин угнетает активность кальпаина на 60 %, что приводит к уменьшению выраженности апоптоза [2, 16]
Рисунок 2. Антиамилоидные эффекты Церебролизина [2, 17]: А — патофизиология
болезни Альцгеймера: высвобождение р-амилоида во внеклеточный матрикс; Б — Церебролизин снижает количество р-амилоида, высвобождаемого во внеклеточный матрикс
Рисунок 4. У трансгенных мышей с моделью болезни Альцгеймера Церебролизин увеличивал количество синапсов (Б) по сравнению с контролем (А) [2, 19]
Рисунок 3. В клеточных культурах Церебролизин Рисунок 5 У трансгенных мышей с моделью
(Б) стимулирует образование нейронных болезни Альцг^трл Церебролизин усиливает
отростков по сравнению с контролем (А) [2, 18] нейрогенез (внизу) по сравнению с контролем
(вверху) [2, 20]
Рисунок 6. Визуальное представление различий между симптоматической терапией и болезнь-модифицирующей терапией [21]
провождается уменьшением активации глиальных клеток и уменьшением высвобождения провоспалительных цитокинов (в частности, интерлейкина-1Р), что улучшает восстановление нервной системы после ее повреждения. Следовательно, Церебролизин обладает противовоспалительным действием в нервной ткани [10, 11].
Антиапоптотическое действие
Хорошо известно, что в здоровом организме клетки, отработавшие свой срок, подвергаются апоптозу (запрограммированной клеточной смерти) и заменяются на новые. В патологических условиях клетки гибнут как по причине некроза (индуцированная клеточная смерть), так путем апоптоза. При этом течение апоптоза приобретает неконтролируемый характер, что приводит к гибели большого количества клеток.
Развитие апоптоза начинается с поступления в клетку большого количества ионов Ca2+, что, в свою очередь, приводит к активации особой группы внутриклеточных ферментов — кальпаинов. Патологически гиперактивированный кальпаин разрушает белки цитоскелета, такие как МАР-2 (белок, ассоциированный с микро-трубочками-2), а также ряд других белков. В результате развивается апоптоз, и клетки гибнут [7, 12—15].
В исследованиях, выполненных in vitro и in vivo, было показано, что Церебролизин уменьшает активность кальпаина примерно на 60 %, что существенно уменьшает апоптотическую гибель нейронов при повреждении нервной ткани (рис. 1) [2].
Об антиапоптотическом действии Церебролизина свидетельствует и тот факт, что данный препарат угнетает активность каспазы-3 (представитель семейства цистеин-зависимых аспартатспецифических протеаз), которая играет важную роль в развитии эффекторной фазы апоптоза [2].
На поздних стадиях развития апоптоза наблюдается фрагментация ДНК, что независимо указывает на про-грессирование дегенерации нейронов. В выполненных исследованиях было показано, что введение Церебро-лизина приводит к уменьшению количества подобных апоптотических ядер [2].
Вышеописанные результаты свидетельствуют о том, что Церебролизин уменьшает выраженность апоптоза, воздействуя на различные его компоненты, что увеличивает выживаемость нейронов при развитии повреждений в нервной ткани.
Антиамилоидное действие
Болезнь Альцгеймера является одним из нейродеге-неративных заболеваний, возникающих в пожилом возрасте и приводящих к развитию слабоумия. Характерным патологическим признаком заболевания является накопление внеклеточных депозитов Р-амилоида (AP) и внутриклеточных TAU-клубков, что ведет к повреждению и гибели нейронов.
Выполненные исследования пролили свет на механизм развития данных патологических изменений. После того как на ДНК образуется белок — предшественник Р-амилоида (APP), он подвергается фосфорилированию и в таком виде с помощью аксо-нального транспорта доставляется к синапсам. Здесь он превращается в АР, который высвобождается во внеклеточное пространство и образует депозиты (скопления). Кроме того, происходит фосфорилиро-вание tau-белка, ассоциированного с микротрубочками, что приводит к накоплению внутриклеточных клубков [7].
Интересным оказался тот факт, что фосфорилиро-вание APP и tau-белка осуществляется одними и теми же ферментами — GSK3P и CDK5 (соответственно, циклин-зависимая киназа-5 и киназа-3р гликогенсин-тазы) [2].
Было показано, что на фоне введения Церебролизина уменьшается активность GSK3P и CDK5, а также снижается содержание р35 и р25, являющихся активаторами CDK5. Поскольку интенсивность фосфорилирования снижается, уменьшается образование депозитов AP (рис. 2) и tau-клубков. Эти наблюдения подтверждают тот факт, что Церебролизин проявляет антиамилоидное действие [2, 7].
Нейрорегенерация
Нейропластичность
Нейропластичность (также известная как пластичность мозга, или кортикальная пластичность) отражает фундаментальное свойство головного мозга менять свою организацию под влиянием пережитого опыта (учеба, стрессы и т.д.). Нейропластичность зависит от двух основных составляющих: способности нервных клеток образовывать отростки и вступать в синаптические соединения с другими нейронами. Как правило, при повреждении нервной ткани нейропластичность снижается или полностью утрачивается.
В экспериментах in vitro и in vivo было показано, что Церебролизин усиливает образование нервных отростков и вовлечение их в синаптические контакты (рис. 3, 4). Следовательно, Церебролизин увеличивает нейропластичность головного мозга [2].
Нейрогенез
Длительное время в науке существовало мнение, что у взрослых организмов образование новых нейронов не происходит. Предполагалось, что в течение жизни присутствует стабильный набор нейронов, который может лишь утрачиваться при различных повреждениях нервной ткани (отсюда хорошо известная фраза «нервные клетки не восстанавливаются»).
Однако исследования, выполненные в последние десятилетия, показали, что образование новых нейронов (нейрогенез) происходит и во взрослом возрасте.
Пока хорошо идентифицировано две области головного мозга, где образуются новые клетки: субвентрикулярная зона (SVZ; простирается вдоль боковых желудочков) и субгранулярная зона (SGZ; часть зубчатой извилины гиппокампа). Отсюда новые нейроны могут мигрировать в другие участки головного мозга.
В ходе экспериментов было показано, что Церебро-лизин усиливает нейрогенез как в здоровом мозге, так и при его патологическом повреждении (например, при болезни Альцгеймера (рис. 5)). Таким образом, было выявлено положительное влияние Церебролизина на нейрогенез [2, 7].
Болезнь-модифицирующая терапия
Сегодня при лечении хронических нейродегенера-тивных заболеваний (таких как болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз) клиницисты различают два принципиально разных подхода: симптоматическую терапию и болезнь-модифицирующую терапию.
Симптоматическая терапия, как следует из названия, призвана устранить исключительно имеющиеся симптомы заболевания. При этом она лишь ненамного задерживает развитие болезни: вскоре больной достигает выраженных стадий инвалидизации, после чего наступает смерть (рис. 6) [21].
Болезнь-модифицирующая терапия направлена на улучшение долговременного прогноза при нейроде-генеративных заболеваниях [22]. Для нее характерны следующие признаки:
— снижение частоты и тяжести клинических рецидивов заболевания;
— уменьшение накапливаемых повреждений внутри головного мозга;
— замедление нарастания инвалидизации на длительное время.
Таким образом, болезнь-модифицирующая терапия на длительное время улучшает качество жизни больных и значительно отсрочивает развитие выраженной инва-лидизации (рис. 6) [21].
Выполненные к сегодняшнему дню исследования свидетельствуют о том, что назначение Церебролизина может носить болезнь-модифицирующий характер при лечении болезни Альцгеймера.
Выводы
Церебролизин представляет собой полипептидный препарат, имитирующий действие природных нейро-трофических факторов на нервную ткань головного мозга. В ходе исследований in vitro и in vivo было показано, что Церебролизин оказывает мультимодальное (нейропротективное и нейрорегенераторное) действие на нейроны, что значительно улучшает восстановление головного мозга после острых и хронических повреждений. При болезни Альцгеймера лечение Церебролизином может носить болезнь-модифици-рующий характер.
Список литературы
1. Bornstein N, Poon W.S. Accelerated recovery from acute brain injuries: clinical efficacy of neurotrophic treatment in stroke and traumatic brain injuries // Drugs Today (Barc). — 2012. —
V 48 (Suppl. A). — P. 43-61.
2. Cerebrolysin — product monograph // EVER Neuro Pharma. — 2010. — 84p.
3. Prion protein: orchestrating neurotrophic activities / Martins V.R.., Beraldo F.H., Hajj G.N. et al. //Curr. Issues Mol. Biol. — 2010. — V. 12, № 2. — P. 63-86.
4. Korsching S. The neurotrophic factor concept: a reexamination // J. Neurosci. — 1993. — V 13, № 7. — P. 2739-2748.
5. The neurotrophic and neuroprotective effects of psychotropic agents/Hunsberger J., Austin D.R., Henter I.D., Chen G. //Dialogues Clin. Neurosci. — 2009. — V. 11, № 3. — P. 333-348.
6. Neuroplasticity and Rehabilitation / Editor S.A. Raskin // The Guilford Press. — 2011. — 351 p.
7. Masliah E., Diez-Tejedor E. The pharmacology of neurotrophic treatment with Cerebrolysin: brain protection and repair to counteract pathologies of acute and chronic neurological disorders// Drugs Today (Barc.). — 2012. — V. 48 (Suppl. A). — P. 3-24.
8. GonzalezM.E., FrancisL., Castellano O. Antioxidant systemic effect of short-term Cerebrolysin administration //J. Neural. Transm. Suppl. — 1998. — V. 53. — P. 333-341.
9. Protective effect of FPF1070 (cerebrolysin) on delayed neuronal death in the gerbil-detection of hydroxyl radicals with salicylic acid/Sugita Y., Kondo T., Kanazawa A. et al. //No To Shinkei. — 1993. — V. 45, № 4. — P. 325-331.
10. Cerebrolysin reduces microglial activation in vivo and in vitro: a potential mechanism of neuroprotection / Alvarez, X.A., Lombardi V.R., Fernandez-Novoa L. et al. // J. Neural Transm. Suppl. — 2000. — V. 59. — P. 281-292.
11. Effects of Cerebrolysin on in vitro primary microglial and astrocyte rat cell cultures/Lombardi V.R., Windisch M., Garcia M., Cacabelos R. // Methods Find. Exp. Clin. Pharmacol. — 1999. —
V 21, № 5. — P. 331-338.
12. Hutter-Paier, B., Eggenreich, U., Windisch, M. Effects of two protein-free peptide derivatives on passive avoidance behavior of 24-month-old rats // Arzneimittelforschung. — 1996. — V. 46, № 3. — P. 237-241.
13. Further evidence that Cerebrolysin protects cortical neurons from neurodegeneration in vitro / Hutter-Paier B., Grygar E., Fruhwirth M. et al. // J. Neural Transm. Suppl. — 1998. — V. 53. — P. 363-372.
14. Hutter-Paier, B., Steiner, E., Windisch, M. Cerebrolysin protects isolated cortical neurons from neurodegeneration after brief histotoxic hypoxia// J. Neural. Transm. Suppl. — 1998. — V. 53. — P. 351-361.
15. Effects of Cerebrolysin on cytoskeletal proteins after focal ischemia in rats / Schwab M., Antonow-Schlorke I., Durer U., Bauer R. // J. Neural Transm. Suppl. — 1996. — V. 47. — P. 279.
16. Inhibitory effect of a brain derived peptide preparation on the Ca++-dependent protease, calpain / Wronski R., Tompa P., Hutter-Paier B. et al. // J. Neural. Transm. — 2000. — V. 107, № 2. — P. 145-157.
17. Cerebrolysin decreases amyloid-beta production by regulating amyloid protein precursor maturation in a transgenic model of Alzheimer's disease / Rockenstein E., Torrance M.,
Mante M. et al. // J. Neurosci. Res. — 2006. — V. 83, № 7. — P. 1252-1261.
18. Antiapoptotic effects of the peptidergic drug cerebrolysin on primary cultures of embryonic chick cortical neurons/Hartbauer M, Hutter-Paier B, Skofitsch G, Windisch M. //J. Neural Transm. — 2001. — V. 108, № 4. — P. 459-473.
19. The neuroprotective effects of Cerebrolysin trade mark in a transgenic model of Alzheimer's disease are associated with improved behavioral performance / Rockenstein E, Adame A., Mante M.
et al. // J. Neural Transm. - 2003. - V 110, № 11. - P. 13131327.
20. Effects of Cerebrolysin on neurogenesis in an APP transgenic model of Alzheimer's disease / Rockenstein E., Mante M., Adame A. et al. //Acta Neuropathol. - 2007. — V. 113, № 3. - P. 265-275.
21. Products: XPro1595// http://fprtbio.com
22. The MS Disease-Modifying Medications: General information // www.nationalmssociety.org
Получено 01.03.13 □
Савустьяненко A.B.
Аонецький нацональний медичний унверситет iм. М. Горького
ЕФЕКТИ ЦЕРЕБРОЛ13ИНУ ТА IX ЗНАЧЕНИЯ
Резюме. Вже декщька десятир1ч Цереброл1зин широко засто-совуеться в клтчнш практищ для лжування шсультш, хвороби Альцгеймера та травматичного ушкодження головного мозку. У зв'язку з тим, що препарат штенсивно дослщжуеться (станом на сьогодш опублжовано бшьше нгж 170 статей), згадування його назви стало асоцтватися з такими термшами, як «нейротро-ф1чний», «нейропластичшсть», «мультимодальна дш», «хворо-бо-модиф1куюча терашя» та ш. Мета цього обзору зводилася до того, щоб дати сучасне визначення цих термшв щодо ефект1в Цереброл1зину та усунути труднощ1 в ix штерпретацп.
Ключовi слова: Цереброл1зин, ефекти.
Savustyanenko A.V.
Donetsk National Medical University named after M. Gorky, Donetsk, Ukraine
EFFECTS OF CEREBROLYSIN AND ITS SIGNIFICANCE
Summary. For some decades Cerebrolysin is widely used drug in clinical practice to treat stroke, Alzheimer disease and traumatic brain injury. Due to intensive research work (until today was published more than 170 articles) its name became associated with such terms as «neurotrophic», «neuroplasticity», «multimodal effect», «disease-modifyng therapy» etc. The purpose of this review was to describe the current definition of these terms according to the effects of Cerebrolysin and remove any difficulties in its interpretation.
Key words: Cerebrolysin, effects.
