CC BY
36
УДК 547.464
А. Ш. Сунагатуллина (к.х.н., преп.), Н. В. Емышаева (магистрант)
_ _ _ _ «_»___ _ __ «_»
ЭФФЕКТИВНЫМ СТЕРЕОНАПРАВЛЕННЫИ СИНТЕЗ ИЗОМЕРОВ ЭТИЛОВОГО ЭФИРА 5-ХЛОРПЕНТ-4-ЕНОВОЙ КИСЛОТЫ
Уфимский государственный нефтяной технический университет, кафедра биохимии и технологии микробиологических производств 450062, г. Уфа, ул. Космонавтов, 1; e-mail: biochem@rusoil.net
A. Sh. Sunagatullina, N. V. Emyshaeva
AN EFFECTIVE STEREODIRECTED SYNTHESIS OF ETHYL 5-CHLOROPENT-4-EN-5-OATE ISOMERS
Ufa State Petroleum Technological University 1, Kosmonavtov Str., 450062, Ufa, Russia; e-mail: biochem@rusoil.net
Разработан эффективный метод синтеза этиловых эфиров (Е)- и (7)-5-хлорпент-4-еновых кислот на основе С-алкилирования малонового эфира индивидуальными изомерами 1,3-ди-хлорпропена с последующим декарбалкоксили-рованием образующихся монозамещенных хлорвинильных производных. При использовании в качестве растворителя Ы-метилпирроли-дона и введении в реакцию избытка ЫС1 (3 экв.) декарбалкоксилирование протекает за 1—2 ч. с образованием стереохимически чистых этиловых эфиров (Е)- и (7)-5-хлорпент-4-еновых кислот с выходами 80 и 76 % соответственно.
Ключевые слова: биологически активные вещества; винилхлориды; декарбалкоксилирова-ние; 1,3-дихлорпропен; 5-хлорпент-4-еновые кислоты.
The developed protocol of ethyl (4E)- and ethyl (4Z)-5-chloropent-4-enoates synthesis is based on the alkylation of malonic ester with individual 1,3-dichloropropene isomers to obtain mono-substituted vinyl chlorides derivatives and its subsequent Krapcho decarbethoxylation. Using N-methylpyrrolidone as a solvent and adding an excess of LiCl (3 eqv.) to reaction mixture gives corresponding stereochemically pure ethyl (4E)-and ethyl (4Z)-5-chloropent-4-enoates in 80 and 76 % yields during 1-2 h.
Key words: biologically active compounds; 5-chloropent-4-enoic acids; decarbalkoxylation; 1,3-dichloropropene; vinylchlorides.
Одним из наиболее эффективных методов создания углерод-углеродной связи являются различные реакции кросс-сочетания на основе винилгалогенидов, протекающие с сохранением конфигурации двойной связи (реакции Су-зуки, Стилле, Негиши, Соногашира, Хека) 1-3. В синтезе природных соединений, лекарственных препаратов и других биологически активных веществ в основном используются винил-иодиды 4-8 или винилбромиды 9, применение более дешевых винилхлоридов ограничено их значительно меньшей способностью вступать в реакцию окислительного присоединения и отсутствием эффективных общих методов их получения с приемлемой стереохимической чистотой .
Дата поступления 23.05.14
В настоящей работе нами разработан эффективный стереонаправленный метод синтеза этиловых эфиров (Е)- и ^)-5-хлорпент-4-ено-вых кислот (1 и 2), ключевых предшественников в синтезе биологически активных веществ 13-15, на основе индивидуальных изомеров 1,3-дихлорпропена 16. Особенностью стерео-изомеров 1,3-дихлорпропена — крупнотоннажного побочного продукта производства ал-лилхлорида, является высокая разница в температурах кипения, позволяющая эффективно разделять транс- и цис-изомеры ректификацией. Индивидуальные стереоизомеры 1,3-дихлорпропена, имеющие в своей структуре аллильный и винильный атомы хлора с различной реакционной способностью, обладают уникальным синтетическим потенциалом. Стратегия, основанная на функционализации изомеров 1,3-дихлорпропена по аллильному
о о
-АЛг
5
(Е)-3 или (¿)-4
18-Краун-6, К2С03
CH.CN
оо
+
С1
оо
/ н
С1 С1
(Е)-6 или (Т)-1
(Е)-8 или (Т)-9
Схема 1.
о о
ЫС1, н2о
NMP, 140-150 0С
С1 С1
(Е)-6 или (2)-7
Схема 2.
о
о
С1
(Е)-1 или (2)-2
положению с участием, например, Ы- и С-нук-леофилов, с последующим стереоселективным кросс-сочетанием по винильному положению является весьма перспективной для создания стереохимически чистых непредельных соединений 17,18,
При взаимодействии (Е)- или ^)-1,3-ди-хлорпропенов (3 и 4) с малоновым эфиром 5 в условиях межфазного катализа в присутствии неорганического основания образуются соответствующие (Е)- или ^)-изомеры ди-этил(3-хлорпроп-2-ен-1-ил)пропандиоата (6 и 7) и дизамещенных продуктов 8 и 9 (схема 1) 19. Для нивелирования конкурирующей реакции повторного алкилирования монозамещенных производных 6 и 7 нами проведены исследования по оптимизации условий реакции (растворитель, основание, межфазный катализатор, температура). Максимальные выходы соединений 6 и 7 получены при алкилировании малонового эфира в кипящем ацетонитриле под действием К2С03 в присутствии каталитических количеств 18-краун-6. Реакция протекает стереоспецифично с полным сохранением конфигурации заместителей при двойной связи.
Проведение декарбалкоксилирования ди-этил(3-хлорпроп-2-ен-1-ил)пропандиоатов (6 и 7) в стандартных условиях Крапчо (ДМСО, 2 экв. ЫС1, 2 экв. Н20) 20 требует длительного времени проведения реакции и сопровождается заметным осмолением реакционной смеси. Однако при использовании в качестве растворителя Ы-метилпирролидона и введении в реакцию избытка ЫС1 (3 экв.) декарбалкоксили-рование эфиров 6 и 7 протекает за 1—2 ч с образованием соответствующих стереохимически чистых этиловых эфиров (Е)- и ^)-5-хлор-пент-4-еновых кислот (1 и 2) с выходами 80 и 76 % соответственно (схема 2).
Структура, стереохимическая индивидуальность и конфигурация заместителей ви-нильной группировки полученных соединений были подтверждены ГЖХ-анализом, данными ИК-, ЯМР-спектроскопии и масс-спектромет-рии. Надежным доказательством пространственной конфигурации заместителей при двойной связи служит КССВ винильных атомов водорода, составляющая 13.3 и 7.0 Гц у (Е)- 1 и ^)-изомеров 2 соответственно.
Кроме того, в спектре ЯМР 13С транс-винил-хлорида 1 аллильному С3-атому соответствует сигнал при 8 26.07 м.д., тогда как в спектре его цис-аналога 2 он смещен на ~ 4 м.д. в более сильное поле (22.42 м.д.).
Экспериментальная часть
ИК спектры записаны в тонком слое на ИК Фурье-спектрофотометре ШРгев^е-21 Shimadzu. Спектры ЯМР 1Н и 13С записаны в СЭС13 на приборе Вгикег АМ-300 (рабочая частота 300 и 75.47 МГц соответственно), внутренний стандарт — ТМС. Хромато-масс-спектральный анализ проводили на приборе GCMS-QP2010S Shimadzu (электронная ионизация при 70 эВ, диапазон детектируемых масс 33—300 Да). Использовали капиллярную колонку HP-1MS (30 м х 0.25 мм х 0.25 мкм), температура испарителя 280 оС, температура ионизационной камеры 200 оС. Анализ проводили в режиме программирования температуры от 50 до 280 оС со скоростью 10 оС/мин, газ-носитель — гелий (1.1 мл/мин). (Е)- или ^)-изомеры диэтил(3-хлорпроп-2-ен-1-ил)-
пропандиоата (6 и 7) были получены по извест-19
ной методике 19.
Этиловый эфир (4Е)-5-хлорпент-4-ено-вой кислоты (1). Смесь 2.35 г (0.01 моль) ди-этил[(2Е)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]пропандиоата (6), 0.36 г (0.02 моль) Н2О, 1.27 г (0.03 моль) ЫС1 в 8 мл ^-метилпирролидона перемешива-
ли при 130—140 оС в течение 1—2 ч до полной конверсии субстрата (контроль методом ГЖХ). Объединенные органические слои концентрировали, остаток очищали методом колоночной хроматографии. Выход 1.30 г (80%). ИК спектр, v, см-1: 2982, 2932, 1732, 1634, 1445, 1373, 1300, 1240, 1192, 1161, 1036, 935. Спектр ЯМР *И, 8, м. д.: 1.26 т (3Н, СН3, J 7 Гц), 2.34-2.44 м (4Н, С2Н2, С3Н2), 4.11 к (2Н, СН2О, J 7.1 Гц), 5.86-5.95 м (1Н, С4Н), 6.03 д (1Н, С5Н, J^c 13.3 Гц). Спектр ЯМР 13С, 8С, м.д.: 14.04 (СН3), 26.07 (С3), 33.34 (С2), 60.39 (СН2О), 118.30 (С5), 131.67 (С4), 172.27 (С1). Масс-спектр, m/z (!отн, %): 127(86), 117 (27), 99(100), 91(24), 89(40), 88(31), 75(27), 53(46), 43(15).
Этиловый эфир (4&)-5-хлорпент-4-ено-вой кислоты (2). Получали из диэтил[(27)-3-хлорпроп-2-ен-1-ил]пропандиоата (7) аналогично (1). Выход 1.23 г (76%). ИК спектр, v, см-1: 2984, 2940, 1730, 1630, 1447, 1373, 1304, 1258, 1184, 1161, 1032, 735. Спектр ЯМР !И, 8, м. д.: 1.26 т (3Н, СН3, J 7 Гц), 2.42 т (2Н, С2Н2, J 7.3 Гц), 2.54 к (2Н, С3Н2, J 7.3 Гц), 4.14 к (2Н, СН2О, J 7 Гц), 5.80 к (1Н, С4Н, J4UC 7 Гц), 6.07 д (1Н, С5Н, J4UC 7 Гц). Спектр ЯМР 13С, 8С, м.д.: 14.08 (СН3), 22.42 (С3), 32.77 (С2), 60.42 (СН2О), 119.27 (С5), 129.60 (С4), 172.59 (С1). Масс-спектр, m/z йотн, %): 127(67), 117(27), 99(91), 91(25), 89(47), 88(33), 75(20), 54(20), 53(100), 51(24), 43(32), 42(21).
Литература
1. A. de Meijere, F. Diederich. Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions.— N.-Y.: Wiley-VCH, 2004.- 916 p.
2. Шахмаев Р. Н., Ишбаева А. У., Зорин В. В. // ЖОрХ.- 2012.- Т.48, №7.- С.913.
3. Сунагатуллина А. Ш., Шахмаев Р. Н., Зорин В. В. // ЖОХ.- 2012.- T.82, №7.- C.1216.
4. Handbook of organopalladium chemistry for organic synthesis./ Ed. E. Negishi.- N.- Y.: Wiley interscince, 2002.- 3424 p.
5. Шахмаев Р. Н., Ишбаева А. У., Сунагатуллина А. Ш., Зорин В. В. // ЖОХ.- 2011.-Т.81, №9.- С.1578.
6. Изибаева А. У., Шахмаев Р. Н., Спирихин Л. В., Зорин В. В. // Баш. хим. ж.- 2009.- Т.16, №1.- С.30.
7. Yamanaka H., Sato K., Sato H., Iida M., Oishi T., Chida N. // Tetrahedron.- 2009.- V.65.-P. 9188.
8. Ишбаева А. У., Сунагатуллина А. Ш., Шахмаев Р. Н., Зорин В. В. // Баш. хим. ж.- 2010.-Т.17, №3.- С.53.
References
1. A. de Meijere, F. Diederich. Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions. N.-Y., Wiley-VCH, 2004, 916 p.
2. Shakhmaev R. N., Ishbaeva A. U., Zorin V. V. [Stereoselective synthesis of natural (2E,4E)-dienamides and their synthetic analogs]. Russian Journal of Organic Chemistry, 2012, vol. 48, no. 7, p. 908. doi: 10.1134/S1070428012070032
3. Sunagatullina A. Sh., Shakhmaev R. N., Zorin V. V. [Pd-catalyzed coupling of vinyl iodides with alkynes in water]. Russian Journal of General Chemistry, 2012, vol. 82, no. 7, p. 1313. doi: 10.1134/S1070363212070249
4. [Handbook of organopalladium chemistry for organic synthesis]. Ed. E. Negishi. N.-Y., Wiley interscince, 2002, 3424 p.
5. Shakhmaev R. N., Ishbaeva A. U., Sunagatulli-na A. Sh., Zorin V. V. [Stereoselective synthesis of sarmentine]. Russian Journal of General Chemistry, 2011, vol. 81, no. 9, p. 1915. doi: 10.1134/S1070363211090337
6. Ishbaeva A. U., Shakhmaev R. N., Spirikhin L. V., Zorin V. V. Sintez metilovogo efira 2(E), 4(E)-dodekadienovoi kisloty na osnove reaktsii
9. Ишбаева А. У., Шахмаев Р. Н., Зорин В. В. // ЖОрХ.- 2010.- Т.46, №2.- С.183.
10. Тахаутдинова А. У., Ишбаева А. У., Сунагатул-лина А. Ш., Шахмаев Р. Н., Зорин В. В. // Баш. хим. ж.- 2010.- Т.17, №3.- С.39.
11. Тахаутдинова А. У., Миндиярова Э. Р., Шахмаев Р. Н., Зорин В. В. // ЖПХ.- 2011.-Т.84, №3.- С.513.
12. Takai K., Nitta K., Utimoto K. // J. Am. Chem. Soc.- 1986.- V.108.- P.7408.
13. Сунагатуллина А. Ш., Шахмаев Р. Н., Зорин В. В. // ЖОХ.- 2013.- Т.83, №1.-С.156.
14. Шахмаев Р. Н., Сунагатуллина А. Ш., Зорин В. В. // ЖОХ.- 2013.- T.83, №11.-C.1819.
15. Шахмаев Р. Н., Сунагатуллина А. Ш., Зорин В. В. // ЖОрХ.- 2013.- T.49, №5.-C. 687.
16. Magnus P., Gallagher T., Brown P., Huffman J. C. // J. Am. Chem. Soc.- 1984.- V.106.- P.2105.
17. Шахмаев Р. Н., Сунагатуллина А. Ш., Зорин В. В. // ЖОрХ.- 2014.- T.50, №3.-C.334.
18. Сунагатуллина А. Ш., Шахмаев Р. Н., Зорин В. В. // ЖОрХ.- 2013.- T.49, №5.-C.747.
19. Сунагатуллина А. Ш., Шахмаев Р. Н., Зорин В. В. // Баш. хим. ж.- 2012.- T.19, №2.-C.5.
20. Krapcho A. P. // Synthesis.- 1982.- V.10.-P.805.
Kheka [Synthesis of methyl ester 2^), 4^)-dodecadienoic acid based on Heck reaction]. Bashkirskii khimicheskii zhurnal [Bashkir Chemical Journal], 2009, vol. 16, no. 1, p. 30.
7. Yamanaka H., Sato K., Sato H., Iida M., Oishi T., Chida N. [Total synthesis of mycestericin A and its 14-epimer]. Tetrahedron, 2009, vol. 65, p. 9188. doi: 10.1016/j.tet.2009.09.012
8. Ishbaeva A. U., Shakhmaev R. N., Sunagatulli-na A. Sh., Zorin V. V. Stereonapravlennyi sintez 1-[(2E,4E)-deka-2,4-dienoil]piperidina [Stereoselective synthesis of 1-[(2E,4E)-deca-2,4-dienoyl]piperidine]. Bashkirskii khimicheskii zhurnal [Bashkir Chemical Journal], 2010, vol. 17, no. 3, p. 53.
9. Ishbaeva A. U., Shakhmaev R. N., Zorin V. V. [Synthesis of (2E,4E)-dodeca-2,4-dien-1-yl isovalerate, the main component of rootstock oil of Echinacea purpurea]. Russian Journal of Organic Chemistry, 2010, vol. 46, no.2, p. 174. doi: 10.1134/S1070428010020041
10. Takhautdinova A. U., Ishbaeva A. U., Suna-gatullina A. Sh., Shakhmaev R. N., Zorin V. V. Reaktsii nukleofil'nogo zamescheniya s uchastiem (E)- i (Z)-1,3-dikhlorpropena [Reactions of nucleophilic substitution of (E)- and (Z)-1,3-dichloropropene]. Bashkirskii khimicheskii zhurnal [Bashkir Chemical Journal], 2010, vol. 17, no.3, p.39.
11. Takhautdinova A. U., Mindiyarova E. R., Shakhmaev R. N., Zorin V. V. [Reactions of (E)-and (Z)-1,3-dichloropropenes with secondary amines]. Russian Journal of Applied Chemistry, 2011, vol. 84, no. 3, p. 504. doi: 10.1134/ S1070427211030293
12. Takai K., Nitta K., Utimoto K. [Simple and selective method for aldehydes (RCHO) .fwdarw. (E)-haloalkenes (RCH:CHX) conversion by means of a haloform-chromous chloride system]. Journal of American Chemical Society, 1986, vol. 108, p. 7408. doi: 10.1021/ja00283a046
13. Sunagatullina A. Sh., Shakhmaev R. N., Zorin V. V. [Synthesis of ethyl (4E)-tridec-4-ene-6-ynoate]. Russian Journal of General Chemistry, 2013, vol. 83, no. 1, p. 148. doi: 10.1134/ S1070363213010313
14. Shakhmaev R. N., Sunagatullina A. Sh., Zorin V. V. [A new approach to the synthesis of ethyl (4E)-alkenoates]. Russian Journal of General Chemistry, 2013, vol. 83, no. 11, p. 2018. doi: 10.1134/S1070363213110078
15. Shakhmaev R. N., Sunagatullina A. Sh., Zorin V. V. [Fe-catalyzed synthesis of (4E)-tridec-4-en-1-yl acetate, sex pheromone of tomato pinworm (Keiferia lycopersicella)]. Russian Journal of Organic Chemistry, 2013, vol. 49, no. 5, p. 669. doi: 10.1134/S1070428013050059
16. Magnus P., Gallagher T., Brown P., Huffman J.C. [Synthesis of (.+-.)-10,22-dioxokopsane and (.+-.)-kopsanone, heptacyclic indole alkaloids. Synthetic and mechanistic studies]. Journal of American Chemical Society, 1984, vol.106, p. 2105. doi: 10.1021/ja00319a034
17. Shakhmaev R. N., Sunagatullina A. Sh., Zorin V. V. [Stereoselective synthesis of allylamines by iron-catalyzed cross-coupling of 3-chloroprop-2-en-1-amines with grignard reagents. Synthesis of
naftifine]. Russian Journal of Organic Chemistry, 2014, vol. 50, no. 3, p. 322. doi: 10.1134/S1070428014030038
18. Sunagatullina A. Sh., Shakhmaev R. N., Zorin V. V. [Pd-Cu-catalyzed synthesis of N-(2E,4)- and N-(2Z,4)-enyne cyclic amines]. Russian Journal of Organic Chemistry, 2013, vol. 49, no. 5, p. 730. doi: 10.1134/S1070428013050163
19. Sunagatullina A. Sh., Shakhmaev R. N., Zorin V. V. Alkilirovaniye malonovogo efira individual'-nymi izomerami 1,3-dikhlorpropena v uslovi-yakh mezhfaznogo kataliza [Alkynilation of diethylmalonate by individual isomersof 1,3-dichloropropene in phase-transfer catalysis conditions]. Bashkirskii khimicheskii zhurnal [Bashkir Chemical Journal], 2012, vol.19, no.2, p.5.
20. Krapcho A. P. [Synthetic Applications of Dealkoxycarbonylations of Malonate Esters, ¿0-Keto Esters, a-Cyano Esters and Related Compounds in Dipolar Aprotic Media — Part I]. Synthesis, 1982, vol. 10, p. 805. doi: 10.1055/s-1982-29953
Работа выполнена при финансовой поддержке Минобрнауки России в рамках базовой части гос. задания.
