CC BY
41
: Эффективность высокодозной консолидации
Ü и аутологичной трансплантации костного мозга s в первой ремиссии острого миелоидного лейкоза
ев И.А. Самородова1, 2, С.Н. Бондаренко1, В.Н. Овечкина1, А.В. Климович2, Э.И. Подольцева2, Н.В. Медведева2,
_j А.С. Низамутдинова3, Е.В. Карягина4, Б.И. Смирнов5, И.С. Моисеев1, Л.С. Зубаровская1, Б.В. Афанасьев1
I— 1НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, ФГБОУВО Первый Санкт-Петербургский
^ государственный медицинский университет им. И.П. Павлова Минздрава России;
ш Россия, 197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, 6/8;
5Е 2СПбГБУЗ «Городская клиническая больница № 31»; Россия, 197110 Санкт-Петербург, пр-т Динамо, 3;
о 3СПбГБУЗ «Александровская больница»; Россия, 193312 Санкт-Петербург, пр-т Солидарности, 4;
¡5 4СПбГБУЗ Городская больница № 15; Россия, 198205Санкт-Петербург, ул. Авангардная, 4;
__Санкт-Петербургский государственный электротехнический университет «ЛЭТИ» им. В.И. Ульянова (Ленина); Россия,
m 197376 Санкт-Петербург, ул. Профессора Попова, 5
о Контакты: Самородова Ирина Анатольевна irdoc@mail.ru
оо
i— Введение. Вопрос выбора наиболее адекватной стратегии лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) в случаях, когда по каким™ либо причинам невозможно выполнить аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (аллоТГСК), до сих пор остается открытым.
Цель исследования — оценка долгосрочной выживаемости у пациентов с ОМЛ, получивших в качестве консолидации химиотера-ж пию (ХТ) или аутологичную ТГСК (аутоТГСК) в 1-й ремиссии заболевания.
Материалы и методы. В исследовании участвовали 135 пациентов в возрасте от 18 до 67 лет с диагнозом ОМЛ (кроме М3 ^ по классификации FAB). Из них 100пациентов получали только программную ХТ, 35 больным в качестве консолидации проведена ® аутологичная трансплантация костного мозга. Пациенты, достигшие ремиссии после завершения индукционных курсов ХТ, ^ в качестве консолидации получали 1 из 3 вариантов лечения: 1) ХТ стандартной интенсивности (сХТ); 2) высокодозную ХТ (ВДХТ); 3) аутоТГСК после 1—2 курсов высокодозной ХТ. К неблагоприятным факторам прогноза были отнесены: возраст >40 лет, гиперлейкоцитоз >50,0 х 109/л, а также неблагоприятный цитогенетический и молекулярно-биологический риск. ^ Результаты. В соответствии с количеством факторов неблагоприятного прогноза в дебюте заболевания безрецидивная выжи-= ваемость (БРВ) составила 47 % при их отсутствии, 45 % — при наличии 1 фактора, при наличии 2 факторов — 14 % (p = 0,000) вне зависимости от варианта консолидационной терапии (сХТ, ВДХТ, аутоТГСК). Исходный высокий уровень лейкоцитов при проведении только ХТ (сХТ и ВДХТ) негативно влияет на общую выживаемость (ОВ) (38 % против 22 %) и увеличивает частоту рецидивов (52 % против 69 %). При исходном уровне лейкоцитов >50,0 х 10 9/л 5-летняя ОВ при проведении аутоТГСК и ВДХТ составила 60 %. Выполнение аутоТГСК при недостижении ремиссии после 1-го индукционного курса ХТ ассоциировано с лучшей 2-летней ОВ (62 % против 35 %, p = 0,05), бессобытийной выживаемостью (БСВ) (50 % против 22 %, p = 0,05) и БРВ (50 % против 37 %, p = 0,05) по сравнению с ВДХТ и сХТ. В группе благоприятного цитогенетического риска при проведении аутоТГСК 5-летняя БРВ составила 80 %, при проведении только ХТ — 67 %, что не отразилось на 5-летней ОВ — она составила 80 % вне зависимости от варианта консолидационной терапии.
Заключение. АутоТГСК — предпочтительный вариант консолидации у пациентов группы благоприятного риска и у лиц, не достигших ремиссии после 1-го курса ХТ.
Ключевые слова: острый миелоидный лейкоз, химиотерапия, аутологичная трансплантация костного мозга
Для цитирования: Самородова И.А., Бондаренко С.Н., Овечкина В.Н. и др. Эффективность высокодозной консолидации и аутологичной трансплантации костного мозга в первой ремиссии острого миелоидного лейкоза. Онкогематология 2018;13(1)8—20.
DOI: 10.17650/1818-8346-2018-13-1-8-20
The efficacy of high-dose consolidation and autologous bone marrow transplantation in first remission of acute myeloid leukemia
I.A. Samorodova1,2, S.N. Bondarenko1, V.N. Ovechkina1, A. V. Klimovich2, E.I. Podolceva2, N. V. Medvedeva2, A.S. Nizamutdinova3, E. V. Karyagina4, B.I. Smirnov5, I.S. Moiseev1, L.S. Zubarovskaya1, B.V. Afanasyev1
1R.M. Gorbacheva Research Institute of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantology; Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; 6/8 L'va Tolstogo St., St. Petersburg 197022, Russia;
2City Clinical Hospital № 31; 3, prospect Dinamo, St. Petersburg 197110, Russia;
3Aleksandrovskaya Hospital; 4, prospect Solidarnosti, St. Petersburg 193312, Russia;
4City Clinical Hospital № 15; 4, Avangardnaya St., St. Petersburg 198205, Russia; 5Saint Petersburg Electrotechnical University "LETI"; 5, Professora Popova St. Petersburg 197376, Russia
Introduction. The question of the most adequate treatment strategy of AML in cases when it is impossible to perform allogeneic HSCT because of any reason still remains open.
The aim of this study was to assess the long-term survival of patients with AML who received chemotherapy (CT) or autologous HSCT as consolidation in the first remission of the disease. It was included 135 patients aged 18 to 67 years, with a verified diagnosis of AML (except FAB M3) in the study. Of these, 100patients received only CT, 35patients received consolidation with autologous bone marrow transplantation. Patients who achieved remission after completion of induction CT courses received one of three treatment options as consolidation: 1) chemotherapy of standard-intensity (sCT); 2) high-dose chemotherapy (HDCT); 3) autologous HSCT(autoHSCT) conducted after 1—2 courses of high-dose CT. Adverse prognostic factors were identified as: age over 40 years, hyperleucocytosis more than 50,0 x 109/L and unfavorable cytogenetic and molecular-biological risk group.
Materials and methods. Depending on the number of prognostic factors at the onset of disease relapse-free survival (RFS) was 47 % in their absence, 45 % in the presence of 1 factor, in the presence of 2 factors — 14 % (p = 0,000), regardless of the variant of consolidation therapy (sCT, HDCT, autoHSCT). A high level of white blood cells adversely affects OS (38 % vs. 22 %) and increases the frequency of relapse (52 % vs. 69 %) when performing only CT (sCT and HDCT). At initial white blood cells level more than 50,0 x 109/L the 5-year OS was 60 % when performing both autoHSCT and HDCT. Performance of autoHSCT at failure to achieve remission after the 1st induction course CT is associated with the best 2-year OS (62 % vs. 35%, p = 0,05), EFS (50 % vs. 22%, p = 0,05) and RFS (50 % vs. 37%, p = 0,05) in comparison with HDCT and sCT. In favorable cytogenetic risk group 5-year RFS was 80 % when performing autoHSCT and 67 % when performing HDCT; the 5-year OS was 80 % regardless of consolidation therapy option.
Conclusion. AutoHSCT is the preferred consolidation option in favorable risk group patients, and after failure to achieve remission after the 1st CT course.
Key words: acute myeloid leukemia, chemotherapy, autologous hematopoietic stem cell transplantation
For citation: Samorodova I.A., Bondarenko S.N., Ovechkina V.N. et al. The efficacy of high-dose consolidation and autologous bone marrow transplantation in first remission of acute myeloid leukemia. Onkogematologiya = Oncohematology 2018;13(1):8—20.
cv
ев
cv
Введение
В настоящее время при лечении острого миелоид-ного лейкоза (ОМЛ) наиболее предпочтительным методом консолидации, оказывающим излечивающий эффект, является аллогенная трансплантация гемопо-этических стволовых клеток (аллоТГСК). Проведенная в 1-й ремиссии ОМЛ аллоТГСК имеет неоспоримое преимущество перед протоколом лечения, ограниченным только химиотерапией (ХТ), как в отношении 5-летней общей выживаемости (ОВ) (67 % против 46 %), так и в 5-летней бессобытийной выживаемости (БСВ) (65 % против 30 %), в первую очередь за счет меньшей частоты рецидивов в группе аллоТГСК (24 % против 57 %) [1]. Тем не менее аллоТГСК до сих пор остается методом лечения, при котором снижение ОВ во многом обусловлено развитием ряда тяжелых осложнений, что приводит к более высокому уровню смертности в ремиссии (25 % против 4 %) [2]. Основным фактором, определяющим терапевтическую тактику и результаты лечения ОМЛ у взрослых, является принадлежность пациента к группе цитогенетическо-го риска (ЦГР) [3]. Так, например, у лиц группы благоприятного риска долгосрочная ОВ после проведения программной ХТ сравнима с аллоТГСК. Таким образом, вопрос о необходимости выполнения ал-лоТГСК в 1-й ремиссии ОМЛ этим пациентам, а также больным стандартной группы риска в настоящее время остается открытым. В многочисленных исследованиях показано преимущество аллоТГСК у паци-
ентов группы неблагоприятного риска в 1-й ремиссии ОМЛ (ОВ — 40 против 30 %, риск рецидива — 39 против 77 %) [2, 4, 5]. Однако использование этого метода лимитировано такими факторами, как отсутствие Н^-идентичного донора — лишь в 20 % случаев имеется совместимый родственный донор, длительностью поиска неродственного донора, при этом для 30 % пациентов не удается подобрать совместимого по генам HLA-системы донора.
Для пациентов, особенно при наличии факторов неблагоприятного прогноза (неблагоприятная цито-генетическая группа, возраст >40 лет, высокий уровень лейкоцитов в момент постановки диагноза), которым в силу различных причин не выполнена аллоТГСК, альтернативным способом консолидации может стать аутологичная ТГСК (аутоТГСК). Ее применение не сопряжено с трудностями подбора донора и такими тяжелыми посттрансплантационными осложнениями, ухудшающими ОВ, как при аллоТГСК, однако эффективность аутоТГСК значительно ей уступает. В связи с этим роль и место аутоТГСК при лечении ОМЛ у взрослых в настоящее время требуют уточнения. В соответствии с рекомендациями ЕВМТ (2015) пациентам в первой полной ремиссии ОМЛ благоприятной прогностической группы показано проведение консолидации с помощью аутоТГСК или аллоТГСК от родственного донора. У лиц стандартной и неблагоприятной групп риска ОМЛ аутоТГСК является клинической опцией, решение вопроса о применении которой
см
ев
см
возможно только после анализа соотношения риск-польза [6, 7]. По данным ЕВМТ (2016), при проведении аутоТГСК у пациентов с ОМЛ групп благоприятного и стандартного риска ОВ и БРВ сравнимы с неродственной аллоТГСК (78 % и 59 % - ОВ и БРВ в группе благоприятного риска; 66 % и 51 % — в группе стандартного риска соответственно) [8]. В исследованиях групп EORTC/GIMEMA и HOVON-SAAK показана корреляция ОВ и БСВ с возрастом: если у лиц <36—40 лет ОВ при аллоТГСК превышает таковую при аутоТГСК и ХТ (61 % против 49 %), то у больных >40 лет ОВ сравнима (44 % против 42 %); в основном это объясняется увеличением смертности, связанной с лечением, у пациентов старшего возраста (25 % при аллоТГСК против 4 % при аутоТГСК) [2, 5].
Цель исследования — оценка долгосрочной выживаемости у лиц с диагнозом ОМЛ, получивших в качестве консолидации ХТ или аутоТГСК в 1-й ремиссии заболевания.
Материалы и методы
В исследовании приняли участие 135 пациентов в возрасте от 18 до 67 лет, медиана 45 лет, с верифицированным диагнозом ОМЛ (кроме М3 по классификации FAB), лечившихся в гематологических отделениях городских клинических больниц № 31, 15 и 17, в клинике НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой, ПСПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова в 2005—2014 гг. Из них 100 пациентов получали только программную ХТ, 35 больным назначена в качестве консолидации ауто-ТГСК.
Диагноз ОМЛ устанавливали на основании данных морфологического (>20 % бластов), цитохимического, цитофлюорометрического, цитогенетического, молеку-лярно-генетического исследований костного мозга (КМ), полученного методом аспирационной биопсии из грудины или заднего гребня подвздошной кости.
Формулировка диагноза ОМЛ осуществлялась на основании FAB-классификации и классификации Всемирной организации здравоохранения (2008). По морфологическому варианту ОМЛ пациентов распределили следующим образом: М0 — у 3 % (п = 5); М1 — у 20 % (п = 28); М2 — у 33 % (п = 45); М4 — у 26 % (п = 35); М5 — у 12 % (п = 16); М6 — у 3 % (п = 4); М7 — у 1 % (п = 2); М3 — исключены из исследования.
В исследовании участвовали 84 % (п = 113) пациентов с первичным ОМЛ, 3 % (п = 4) — с вторичным ОМЛ, связанным с предшествующей ХТ, и 13 % (п = 18) — с ОМЛ с предшествующими миелодиспластическим синдромом (МДС) и хроническим миеломоноцитар-ным лейкозом (ХММЛ).
Распределение по группам риска проведено в соответствии с классификацией групп риска ОМЛ (^е-п1 L. Ш11тап, 2002). К группе благоприятного ЦГР отнесены 16 % (п = 21) пациентов, 64 % (п = 87) — к группе промежуточного (стандартного) риска, 20 % (п = 27) — к группе неблагоприятного прогноза.
По неблагоприятным факторам прогноза пациенты были распределены следующим образом: возраст >40 лет (51 %; п = 69), гиперлейкоцитоз >50,0 х 109/л (22 %; п = 30), группа неблагоприятного цитогенетического и молекулярно-биологического риска (20 %; п = 27).
В качестве индукции ремиссии все участники получили 1—2 курса ХТ по схеме «7+3»: цитарабин 100 мг/м2 в виде 1-часовой инфузии 2 раза в сутки или 200 мг/м2 в виде 24-часовой непрерывной инфу-зии в течение 7 дней; даунорубицин 60 мг/м2 однократно в сутки в виде короткой 15-минутной инфузии, пациентам >55 лет с целью уменьшения кардиоток-сичности назначали идарубицин 12 мг/м2 в виде короткой 15-минутной инфузии в течение первых 3 дней терапии.
На 21-й день от начала 1-го курса ХТ была выполнена контрольная аспирационная биопсия КМ с морфологическим, цитогенетическим и молекулярно-ге-нетическим исследованием для верификации достижения ремиссии заболевания. При отсутствии восстановления гематологических показателей (количество нейтрофилов в периферической крови >1,5 х 109/л при числе тромбоцитов >100,0 х 109/л) повторное исследование КМ выполняли через неделю и/или при восстановлении показателей периферической крови.
Достижение полной клинико-гематологической ремиссии верифицировалось при выполнении следующих условий: в пунктате КМ обнаруживается <5 % бластов при нормальном соотношении всех ростков гемопоэза, при количестве нейтрофилов в периферической крови >1,5 х 109/л, количестве тромбоцитов >100,0 х 109/л, при отсутствии экстрамедуллярных очагов лейкемического роста. Указанные показатели должны сохраняться в течение >1 мес.
В дальнейшем пациенты, достигшие ремиссии после завершения индукционных курсов ХТ, в качестве консолидации получали один из трех вариантов лечения:
— ХТ стандартной интенсивности (сХТ) — 2—3 курса ХТ с дозировкой цитарабина до 1,5 г/м2 в сутки («7+3», «MiDAC», «MiDAC+Ida», «MiDAC+Mito»);
— высокодозную химиотерапию (ВДХТ) — 2—3 курса ХТ с дозировкой цитарабина от 2 до 6 г/м2 в сутки в 1-й, 3-й, 5-й дни терапии +/— антрациклины (HDAC, НАМ);
— аутоТГСК после 1—2 курсов ВДХТ. У большинства пациентов (80 %; п = 28) источником трансплантата были периферические стволовые клетки крови (ПСКК), в 20 % случаев — КМ. Миелоаблатив-ный режим кондиционирования — циклофосфан с бусульфаном — использовали у 83 % больных (п = 29), у остальных 17 % (п = 6) — немиелоабла-тивный режим кондиционирования — мелфалан. АутоТГСК выполняли в клинике НИИ ДОГиТ им. Р. М. Горбачевой ПСПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова и в городской клинической больнице № 31. Интервал от момента верификации диаг-
ноза до проведения аутоТГСК составил от 3,6 до 18 мес, медиана — 7,8 мес.
Поддерживающее лечение в группе программной ХТ получали 44 % больных (n = 44). Большинству из них (n = 34) назначали терапию по схеме «5+5»: цитарабин 50 мг/м2 2 раза в сутки подкожно в течение 5 дней и 6-меркаптопурин 75 мг/м2/сут в течение 5 дней. Суммарно таких курсов проводилось 6, часть пациентов (n = 9) получали поддерживающую терапию ротационными курсами: цитарабин в комбинациях с циклофосфамидом, даунорубицином (до суммарной кумулятивной дозы антрациклинов 550 мг/м2) и 6-меркаптопурином в течение 3 лет. Поддерживающую терапию не назначали лицам с выполненной аутоТГСК.
В связи с тем, что был проведен ретроспективный анализ данных, группа получивших аутоТГСК является селектированной, т.е. все эти пациенты достигли ремиссии, более того, в 1-й ремиссии дожили до момента проведения аутоТГСК. Поэтому исследование было разделено на 2 этапа:
— анализ выживаемости получивших только ХТ с целью оценить индукционную терапию и сравнить эффективность сХТ и ВДХТ;
— сравнительный анализ эффективности аутоТГСК и ХТ (сХТ и ВДХТ), куда были включены только пациенты, дожившие в ремиссии заболевания до времени медианы выполнения аутоТГСК (так называемый land-mark) — 7,8 мес от момента постановки диагноза.
Эффективность терапии оценивали по следующим критериям:
— ОВ рассчитывали от даты постановки диагноза до смерти от любой причины или до даты последней явки больного;
— БРВ рассчитывали от даты констатации полной ремиссии до даты рецидива или последней явки больного;
— БСВ рассчитывали от даты начала лечения до любого «отрицательного» события или до даты последней явки больного. Под «отрицательным» событием понимали прогрессирование, отсутствие полной ремиссии после окончания 2 курсов индукционной терапии, осложнения лечения, вызвавшие его прекращение, рецидив, смерть от любой причины, а также появление второй опухоли или любое другое позднее осложнение лечения, угрожающее жизни больного.
В многофакторный анализ, проводимый для общей когорты пациентов, были включены пол, возраст, уровень лейкоцитов, тромбоцитов и гемоглобина на момент верификации диагноза, группы ЦГР, наличие нейролейкемии, достижение ремиссии после 1-го курса индукционной ХТ, варианты консолидационной терапии, поддерживающая терапия.
Для анализа полученных данных использовали методы параметрической и непараметрической стати-
стики. Оценку схожести групп проводили по методу таблиц сопряженности, используя кси-квадрат. Анализ ОВ, БСВ и БРВ проведен по методу Каплана— Майера с использованием тестов Log-Rank и Breslow для оценки достоверности различий. При оценке результатов тестирования статистически достоверными считали различия при значенияхp <0,05. Многофакторный анализ выполнен по методу пошаговой логистической регрессии и регрессии Кокса. Обработку результатов проводили с использованием стандартного пакета статистической программы SPSS, version 21, StatSoft, Inc.
Результаты
В исследовани участвовали 135 пациентов. Медиана наблюдения составила 45 мес (3—92 мес). Отсутствие ремиссии после 1-го курса индукционной терапии констатировано у 39 % (n = 53) больных. У 4 % (n = 4) участников не удалось достичь ремиссии после 2 курсов ХТ и использования ее резервных схем, а также с учетом смертности в 1-й индукции — 8 % (n = 8), во 2-й индукции — 7 % (n = 7) из дальнейшего анализа эти пациенты были исключены. Стоит отметить, что на фоне 2-го индукционного курса умерли только пациенты, у которых не была достигнута ремиссия после первого курса ХТ. Суммарная смертность в индукции составила 15 %.
Консолидационную терапию проводили 116 пациентам: 29 % (n = 39) - сХТ, 31 % (n = 42) - ВДХТ, 26 % (n = 35) - аутоТГСК.
В группе получивших только ХТ до времени медианы аутоТГСК дожили 66 пациентов (66 %), из них 7 — в рецидиве заболевания, в связи с чем они были исключены из анализа эффективности терапии от land-mark.
Таким образом, в группы сравнения эффективности аутоТГСК и ХТ вошли 95 участников: 35 получивших аутоТГСК (37 %) и 60 получивших ХТ и доживших в ремиссии заболевания до land-mark, из них 22 пациента (23 %) получили в качестве консолидации ремиссии сХТ, 38 (40 %) — ВДХТ. Группы сравнения сопоставимы по числу пациентов, исходному уровню лейкоцитов, группам ЦГР, частоте достижения ремиссии после 1-го индукционного курса. Возраст участников в группе аутоТГСК закономерно ниже в связи с необходимостью выполнения интенсивной программы режима кондиционирования перед аутоТГСК, которая не может быть выполнена у лиц старшей возрастной группы с сопутствующим коморбидным фоном.
Клинические характеристики пациентов приведены в табл. 1.
ОВ всех участников исследования составила 37 %, БРВ — 30 % (рис. 1). Продолжительность ремиссии до рецидива составила от 3 до 49 мес, медиана в общей группе — 24 мес, в группе аутоТГСК — 15,2 мес.
Среди всех получавших в качестве консолидации только ХТ (сХТ и ВДХТ) (n = 81) рецидив заболевания развился у 47 % (n = 38) пациентов, из них в 5 %
CV
ев
cv
Таблица 1. Сравнительные характеристики пациентов Table 1. Characteristics of patients
Всего пациентов, n (%) Пациенты, получившие только ХТ, n (%) Пациенты на момент land-mark/ аутоТГСК, n (%)
Показатель Patients re CT, ceived only n (%) Patients at the time of land-mark/ autoHSCT, n (%)
patients, сХТ ВДХТ ВДХТ АутоТГСК
n (%) sCT HDCT HDCT
Число пациентов Number of patients n = 135 n = 39 n = 42 n = 21 n = 38 n = 35
Пол Мужчины male 56 (41) 12 (30) 19 (45) 7 (33) 15 (40) 16 (46)
Gender Женщины female 79 (59) 27 (70) 23 (55) 14 (67) 23 (60) 19 (54)
17-67 лет 17-67 years Медиана 41 год Median Медиана 47 лет Median Медиана 41 лет Median Медиана 44 года Median Медиана 43 года Median Медиана 28 лет Median
Возраст 41 year 47 year 41 year 44 year 43 year 28 year
Age <40 лет <40 years 66 (49) 13 (31) 21 (50) 9 (43) 17 (45) 27 (77)
>41 года >41 years 69 (51) 26 (69) 21 (50) 12 (57) 21 (55) 8 (23)
De novo 113(4) 35 (90) 37 (88) 20 (96) 33 (87) 31 (88)
Диагноз Diagnosis Вторичный (связанный с ХТ) Secondary (associated with CT) 4 (3) 0 1 (2) 0 1 (3) 2 (6)
ОМЛ с предшествующими МДС и ХММЛ AML with previous MDS and CMML 18 (13) 4 (10) 4 (9) 1 (4) 4 (10) 2 (6)
Лейкоциты хШ/л (0,5-817) Leukocytes х 109/L (0.5 - 817) <50 105 (78) 31 (80) 35 (83) 20 (96) 32 (84) 25 (71)
>50 30 (22) 8 (20) 7 (16) 1 (4) 6 (16) 10 (29)
Нейролейкемия (оценивали у 78 % пациентов) Neuroleukemia (assessed in 78 % of patients) 16 (12) 1 (2) 4 (9) 0 3 (8) 7 (20)
Благоприятная Favorable 21 (15) 5 (12) 10 (24) 4 (19) 10 (26) 5 (14)
Группы ЦГР Cytogenetic risk groups Стандартная Standard 87 (65) 25 (65) 29 (69) 13(62) 25 (66) 25 (72)
Неблагоприятная Unfavorable 27 (20) 9 (23) 3 (7) 4 (19) 3 (8) 5 (14)
Кол-во факторов 0 41 (30) 8 (20) 17 (40) 5 (24) 4 (37) 15 (43)
плохого прогноза Number of poor prognosis 1 63 (47) 19 (49) 19 (45) 15 (72) 18 (47) 17 (49)
factors 2 30 (22) 12 (31) 6 (15) 1 (4) 6 (16) 3 (8)
Достижение ремиссии после 1-го курса ХТ Да Yes 82 (61) 27 (70) 26 (62) 14 (67) 24 (63) 27 (77)
Achieving remission after the 1st CT course Нет No 53 (39) 12 (30) 16 (38) 7 (33) 14 (37) 8 (23)
Рецидивы Всего Total 60 (44) 19 (48) 19 (45) 11(52) 16 (42) 21 (60)
Relapses До 7,8 мес Before 7.8 month 12 (9) 8 (20) 3 (7) - - -
cv
es
cv
Примечание: ХТ — химиотерапия; ТГСК — трансплантация гемопоэтических стволовых клеток; сХТ — химиотерапия стандартной интенсивности; ВДХТ — высокодозная химиотерапия; ОМЛ — острый миелоидный лейкоз; МДС — миелодиспла-стический синдром; ХММЛ — хронический миеломоноцитарный лейкоз; ЦГР — цитогенетический риск.
Note: CT - chemotherapy; HSCT - hematopoietic stem cells transplantation; sCT - chemotherapy of standard intensity; HDCT - high-dose chemotherapy; AML - acute myeloid leukemia; MDS - myelodysplastic syndrome; CMML - chronic myelomonocytic leukemia.
1,0
0,8
х 2>
'S
5 0,6
с о
Н
го а. 04. I и m
Ё = S з
0,2
0,0
5-летняя общая выживаемость / 5-year overall survival
1,0
0,8
х S?
S с
3 ä
m i
ОВ - n135 - 37 %
Все пациенты в исследовании / All study patients Цензурированные / Censored
-о с
m о a:
Ü
(X ПЗ
I ^
CD >
S'),4
Ё = S 3
0,0
^-1-1-1-1-1-1—
0,0 10, 0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 Время, мес / Time, months
Рис. 1. Общая и безрецидивная выживаемость всех пациентов в исследовании Fig. 1. Overall and relapse-free survival of all study patients
5-летняя безрецидивная выживаемость / 5-year relapse-free survival
БРВ - n135 - 30,0 %
Все пациенты в исследовании / All study patients Цензурированные / Censored
-1—
0,0
—I—
10, 0
20,0 30,0 40,0 Время, мес / Time, months
—i—
50,0
—I—
60,0
случаев (п = 4) — с поражением центральной нервной системы (ЦНС) (1 — изолированный, 3 — костномозговой + ЦНС).
При проведении консолидации сХТ рецидив документирован у 48 % больных (п = 19), в том числе у 3 пациентов с поражением ЦНС (1 — изолированный ЦНС, 2 — комбинированный). В группе ВДХТ количество рецидивов значимо не отличалось — 45 % (п = 19) пациентов, из них у 1 больного возник комбинированный рецидив: костномозговой с поражением ЦНС. Результаты сравнения эффективности сХТ и ВДХТ представлены в табл. 2.
В группе аутоТГСК количество рецидивов составило 60 % (п = 21), из них в 1 случае развился изолированный рецидив ЦНС.
Летальность на фоне проведения консолидацион-ной ХТ составила 12 % (п = 10); причинами смерти в равных соотношениях послужили инфекционные, геморрагические и кардиологические осложнения. Большинство смертей в консолидации отмечено при проведении сХТ - 8 % (п = 7); ВДХТ - 4 % (п = 3); аутоТГСК - 0 %.
Проведение ВДХТ обусловливает лучшую 5-летнюю ОВ (52,5 % против 30,2 %,р = 0,00) и 5-летнюю БРВ (37,7 % против 32,2 %, р = 0,1) в сравнении с сХТ в группе получивших в качестве консолидации только ХТ (рис. 2).
По результатам однофакторного анализа в общей когорте пациентов 5-летняя БРВ оказалась выше в группе получавших поддерживающую терапию -54,5 % против 45,8 % (р = 0,028).
При недостижении ремиссии после первого индукционного курса ХТ 5-летняя ОВ и БСВ статисти-
чески были достоверно ниже — 54,5 % против 30,2 % (p = 0,000) и 43,2 % против 22,2 % (p = 0,000) соответственно независимо от интенсивности консолидаци-онной терапии. При этом при сравнении эффективности сХТ, ВДХТ и аутоТГСК от land-mark по данным однофакторного анализа выполнение аутоТГСК при недостижении ремиссии после 1-го индукционного курса ХТ ассоциировано с лучшей 2-летней ОВ (62 % против 35 %, p = 0,05), БСВ (50 % против 22 %, p = 0,05) и БРВ (50 % против 37 %, p = 0,05) по сравнению с ВДХТ и сХТ.
Возраст является независимым прогностическим фактором: ОВ у лиц до 40 лет составила 53,2 % против 36,8 % у лиц >40 лет (p = 0,003); БСВ — 39,4 % против 30,0 % (p = 0,002).
В группе благоприятного ЦГР при проведении аутоТГСК 5-летняя БРВ составила 80 %, при назначении только ХТ — 67 %. Это не отразилось на 5-летней ОВ — она составила 80 % вне зависимости от варианта консолидационной терапии. В группе стандартного риска проведение ВДХТ определяет лучшую 5-летнюю ОВ в сравнении с сХТ и аутоТГСК (68 % против 45 %; p = 0,05); 5-летняя БСВ составила 35 % при всех вариантах консолидации. В группе высокого ЦГР статистически достоверных различий в 5-летней ОВ и БСВ между проведением сХТ, ВДХТ и аутоТГСК не получено.
Исходный высокий уровень лейкоцитов при проведении только ХТ (сХТ и ВДХТ) негативно влияет на 5-летнюю ОВ (38 % против 22 %) и увеличивает частоту рецидивов (52 % против 69 %).
При исходном уровне лейкоцитов >50,0 х 109/л 5-летняя ОВ при проведении аутоТГСК и ВДХТ
CV
CS
CV
Таблица 2. Сравнение результатов химиотерапии стандартной интенсивности и высокодозной химиотерапии у пациентов, получивших в качестве консолидационной терапии только химиотерапию
Table 2. Comparsion of treatment results with sCT and HDCT in patients who received only CT as a consolidation therapy
Показатель 5-летняя ОВ, % 5-years OS, % 5-летняя БРВ, % 5-years RFS, %
Все пациенты сХТ sCT 30,2* 32,2
Total patients ВДХТ HDCT 52,5* 37,7
До 40 лет сХТ sCT 34,3 20,4
Возраст <40 years ВДХТ HDCT 53,0 28,6
Age Старше 40 лет сХТ sCT 30,4* 36,5*
>40 years ВДХТ HDCT 53,9* 46,4*
De novo сХТ sCT 33,7* 34,0*
Диагноз ВДХТ HDCT 47,4* 37,9*
Diagnosis Вторичный и с предшествующими МДС и ХММЛ Secondary and with previous MDS and CMML сХТ sCT 0* 0*
ВДХТ HDCT 80,0* 40,0*
<50 сХТ sCT 34,1* 35,6*
Лейкоциты, х109/л ВДХТ HDCT 55,2* 41,1*
Leukocytes x 109/L >50 сХТ sCT 18,8 33,3
ВДХТ HDCT 53,6 0
Благоприятная сХТ sCT 80,0 75
Группы по цито-и молекулярно-генетическому риску Cytogenetic and molecular genetic risk groups Favorable ВДХТ HDCT 71,1 65,6
Стандартная сХТ sCT 33,6* 32,7*
Standard ВДХТ HDCT 56,6* 33,9*
Неблагоприятная сХТ sCT 0 0
Unfavorable ВДХТ HDCT 0 0
0 сХТ sCT 40,0* 20,0
Кол-во факторов плохого прогноза ВДХТ HDCT 62,9* 30,3
Number of poor prognosis factors 1 сХТ sCT 43,1 48,6
ВДХТ HDCT 53,0 60,2
cv
cs
cv
Окончание таблицы 2 End of table 2
Parameter
Кол-во факторов плохого прогноза Number of poor prognosis factors
Достижение ремиссии Remission achieving
5-летняя ОВ, % 5-летняя БРВ, %
2 и более 2 and more
после 1-го курса ХТ After 1st CT course
после 2-го курса ХТ After 2nd CT course
Примечание: БРВ — безрецидивная выживаемость; ВДХТ — высокодозная химиотерапия; сХТ — химиотерапия стандартной интенсивности; ОВ — общая выживаемость; ХТ — химиотерапия. *Отмечены статистически достоверные различия (p <0,005). Note: RFS — relapse-free survival; HDCT — high-dose chemotherapy; sCT — chemotherapy of standard intensity; OS — overall survival; CT — chemotherapy. *Statistically significant differences (p <0.005).
сХТ sCT 8,0* 0*
ВДХТ HDCT 0* 0*
сХТ sCT 34,3* 25,9*
ВДХТ HDCT 67,5* 44,1*
сХТ sCT 25,9* 30,0
ВДХТ HDCT 28,7* 22,9
cv
CS
cv
■
1,0
0,8
X
s с
3 S
I §
¥ 3
<S § 0,6
CC
° I
m £ 0,4 s
t a
^ Э
I 3
0,2
0,0
5-летняя общая выживаемость / 5-year overall survival
LogRank / Breslow = 0,00/ 0,00
Варианты консолидационной ХТ / Types of consolidation CT _П сХТ / sCT _П ВДХТ / HDCT —I— Цензурированные / Censored —I— Цензурированные / Censored
0,0 10, 0 20,0 30,0 40,0 50,0 Время, мес / Time, months
1,0
0,8
0,6
Q.
0,4
Зэ
a
0,2
0,0
5-летняя безрецидивная выживаемость / 5-year relapse-free survival
LogRank / Breslow = 0,8/ 0,1
60,0
n42 - 37,7 %
сХТ - n39 - 32,2 % Варианты консолидационной ХТ / Types of consolidation CT _П сХТ / sCT
ВДХТ/HDCT
Цензурированные / Censored Цензурированные / Censored
-1-1-1-1-1-1—
20,0 30,0 40,0 50,0 Время, мес / Time, months
0,0
10, 0
60,0
Рис. 2. Общая и безрецидивная выживаемость пациентов, получивших в качестве консолидационной терапии только химиотерапию (стандартной интенсивности и высокодозную)
Fig. 2. Overall and relapse-free survival of patients who received only CT (sCT and HDCT) as consolidation therapy
составила 60 %. Стоит отметить, что при исходном уровне лейкоцитов >50,0 х 109/л до момента land-mark при проведении сХТ дожил только 1 (12 %) пациент. Медиана БСВ при проведении аутоТГСК и ВДХТ составила 12 мес от land-mark, относительно БРВ статистически достоверных различий не получено, однако при проведении только ХТ к 25-му месяцу рецидив возник у всех пациентов, при проведении аутоТГСК 5-летняя БРВ составила 40 %. В то же время при
исходном уровне лейкоцитов <50,0 х 109/л проведение ВДХТ ассоциировано с лучшей 5-летней ОВ (55 % против 40 %, р = 0,008) и БСВ (37 % против 31 %, р = 0,01) и 2-летней БРВ (63 % против 35 %, р = 0,016) в сравнении как с сХТ, так и с аутоТГСК.
При анализе ОВ, БСВ и БРВ в зависимости от исходного уровня гемоглобина, тромбоцитов и уровня бластов в КМ на момент постановки диагноза статистически достоверных различий не получено.
cv
es
cv
В соответствии с количеством факторов неблагоприятного прогноза (возраст, уровень лейкоцитов, молекулярно-цитогенетическая группа риска) в дебюте заболевания БРВ составила 47 % при их отсутствии, 45 % при наличии 1 фактора, а при наличии 2 факторов — 14 % (p = 0,000) вне зависимости от варианта консолидационной терапии (сХТ, ВДХТ, аутоТГСК).
При сравнении эффективности аутоТГСК, ВДХТ и сХТ от land-mark достоверных различий между всеми вариантами консолидации не наблюдалось как в отношении 5-летней ОВ (45 % против 59 % против 44 %; p = 0,10), так и 5-летней БРВ (29 % против 40 % против 41 %; р = 0,11) (рис. 3).
Более подробно результаты сравнения эффективности аутоТГСК, ВДХТ и сХТ от land-mark представлены в табл. 3.
Стоит отметить, что в зависимости от сроков проведения аутоТГСК относительно достижения ремиссии были получены статистически достоверные различия при анализе 5-летней ОВ: 54 % при выполнении аутоТГСК в срок до 6 мес от момента достижения ремиссии (n = 21) и 37 % при проведении аутоТГСК позже 6 мес после достижения ремиссии (n = 14; p = 0,03). При этом статистически достоверных различий по частоте рецидивов не получено.
При многофакторном анализе было показано, что продолжительность интервала от момента установления диагноза до начала цитостатической терапии не влияет на 5-летнюю ОВ и БСВ, но увеличивает вероятность развития рецидива (p = 0,006), в то же время при увеличении продолжительности ремиссии (>7 мес) значительно сокращается вероятность развития рецидива (p = 0,000). У мужчин в возрасте до 40 лет вероятность развития рецидива выше (p = 0,011) в сравнении с остальной популяцией. В результате многофакторного анализа также выявлено достоверное увеличение 5-летней ОВ при проведении поддерживающей терапии в общей когорте пациентов (p = 0,013), а также улучшение 5-летней ОВ при назначении вы-сокодозной консолидации и аутоТГСК (p = 0,004) по сравнению со стандартными дозами консолидации у лиц в 1-й ремиссии ОМЛ.
Обсуждение
Вопрос наиболее адекватной стратегии лечения ОМЛ в случаях, когда по каким-либо причинам невозможно выполнить аллоТГСК, до сих пор вызывает дискуссии. Аутологичная ТГСК при ОМЛ в большинстве случаев рассматривается как клиническая опция. За последние годы уменьшилась не связанная с рецидивом летальность при выполнении аутоТГСК. Наиболее вероятно, что это произошло благодаря успехам сопроводительной терапии [6, 9]. В нашем исследовании летальных исходов, непосредственно связанных с выполнением аутоТГСК, не отмечено.
Частота развития рецидива после аутоТГСК остается высокой и, к сожалению, за последние годы зна-
1,0
s
э >
0,8
° S
0,6
о 0,4
с =
¡ГЦ
0,2
0,0
5-летняя безрецидивная выживаемость / 5-year relapse-free surviving
LogRank / Breslow = 0,9/ 0,03
Варианты консолидационной терапии / Types of consolidation therapy
_П сХТ / sCT
ВДХТ/HDCT аутоТГСК / autoHSCT Цензурированные / Censored Цензурированные / Censored Цензурированные / Censored
аутоТГСК - n35 - 29 %
i-1-1-1-1-1-1—
0,0 10, 0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 Время, мес / Time, months
Рис. 3. Безрецидивная выживаемость от land-mark при консолидации стандартными дозами цитарабина, высокими дозами цитарабина и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток Fig. 3. Relapse-free survival from land-mark in patients received consolidation with standard cytarabine doses, high cytarabine doses and autoHSCT
чимых улучшений в этом отношении не достигнуто. По данным различных авторов, 3-5-летняя БРВ после аутоТГСК составляет от 28 % до 53 % [10]. По нашим данным, 5-летняя БРВ в группах благоприятного и стандартного риска составила 80 и 40 % соответственно. В ходе многоцентрового исследования выявлена зависимость частоты рецидивов не только от возраста (>45 лет) и позднего достижения ремиссии (>40 дней), но и от источника трансплантата (частота рецидивов при использовании ПСКК составила 51 %, при использовании КМ — 43 %), а также от сроков проведения аутоТГСК от момента достижения ремиссии [11, 12]. В нашем исследовании выявлена лучшая 5-летняя ОВ в группе получивших аутоТГСК в срок до 6 мес от момента достижения ремиссии (она составила 54 %), в то время как при выполнении аутоТГСК позже 6 мес 5-летняя ОВ сравнялась с результатами ХТ и составила 37 %. Для пациентов группы высокого риска, которым не может быть выполнена аллоТГСК, в нашем исследовании не вьгявлено преимущество аутоТГСК, что соответствует данным EBMT (2015), а также российским клиническим рекомендациям (2014) [7, 13, 14].
В исследовании M. Sekeres и соавт. (2009) показано ухудшение ОВ у молодых пациентов при откладывании начала специфической терапии более чем на 5 дней [15]. По данным Bertoli и соавт. (2013), не выявлено влияния продолжительности интервала от момента постановки диагноза до начала специфической терапии ни на ОВ, ни на раннюю смертность, ни на ответ на проводимую терапию [16]. По нашим данным, интервал до начала специфической терапии также
Таблица 3. Сравнение результатов лечения химиотерапии стандартной интенсивности, плантации гемопоэтических клеток от land-mark
Table 3. Comparsion of treatment results with sCT, HDCT and autoHSCTfrom land-mark
высокодозной химиотерапии и аутологичной транс-
Показатель 5-летняя ОВ, % 5-years OS, % 5-летняя БРВ, % 5-years RFS, %
сХТ sCT 44,7* 41,0
Все пациенты Total patients ВДХТ HDCT 59,7 * 40,7
аутоТГСК autoHSCT 44,7* 29,3
сХТ sCT 33,3 22,2*
До 40 лет <40 years ВДХТ HDCT 69,1 33,5*
Возраст аутоТГСК autoHSCT 54,1 30,1*
Age сХТ sCT 56,3 51,3
Старше 40 лет >40 years ВДХТ HDCT 53,9 46,4
аутоТГСК autoHSCT 18,8 25,0
сХТ sCT 46,9 43,0
De novo ВДХТ HDCT 55,1 41,3
Диагноз аутоТГСК autoHSCT 45,7 27,6
Diagnosis Вторичный и с предшествующим сХТ sCT 0* 0*
МДС и ХММЛ Secondary and with previous MDS and ВДХТ HDCT 80,0* 40,0*
CMML аутоТГСК autoHSCT 33,3* 33,3*
сХТ sCT 44,0* 39,9*
Лейкоциты, x10> Leukocytes х 109/L <50 ВДХТ HDCT 61,7* 43,6*
аутоТГСК autoHSCT 40,2* 25,1*
сХТ sCT - -
Лейкоциты, х109/л Leukocytes х 109/L >50 ВДХТ HDCT 62,5 0
аутоТГСК autoHSCT 57,9 45,0
сХТ sCT 100,0 75,0
Благоприятная Favorable ВДХТ HDCT 71,1 65,6
Группы по цито-и молекулярно- аутоТГСК autoHSCT 80,0 80,0
сХТ sCT 45,4* 40,8*
генетическому риску Cytogenetic and molecular genetic risk groups Стандартная Standard ВДХТ HDCT 68,2* 37,9*
аутоТГСК autoHSCT 44,6* 33,4*
сХТ sCT 0 0
Неблагоприятная Unfavorable ВДХТ HDCT 0 0
аутоТГСК autoHSCT 25,0 0
CV
ев
cv
Окончание таблицы 3 End of table 3
со Показатель 5-летняя ОВ, % 5-летняя БРВ, %
а CV Parameter 5-years OS, % 5-years RFS, %
сХТ sCT 40,0* 20,0*
CS 0 ВДХТ HDCT 79,5* 34,0*
■st аутоТГСК autoHSCT 54,2* 40,7*
S ш Кол-во факторов плохого прогноза Number of poor сХТ sCT 47,9 51,4
u 1 ВДХТ HDCT 57,0 63,5
prognosis factors аутоТГСК autoHSCT 24,5 0
СЭ S сХТ sCT 0 0
^ СО 2 и более 2 and more ВДХТ HDCT 0 0
а CV аутоТГСК autoHSCT 33,3 33,3
сХТ sCT 50,0* 43,6*
После 1-го курса ХТ After 1st CT course ВДХТ HDCT 73,7* 45,9*
Достижение аутоТГСК autoHSCT 41,0* 21,2*
■st S ш ремиссии Remission achieving сХТ sCT 38,1 42,9
После 2-го курса ХТ After 2nd CT course ВДХТ HDCT 34,7 26,2
аутоТГСК autoHSCT 60,0 50,0
Примечание: БРВ — безрецидивная выживаемость; ВДХТ — высокодозная химиотерапия; сХТ — химиотерапия стандартной интенсивности; ОВ — общая выживаемость; ХТ — химиотерапия. *Отмечены статистически достоверные различия (p <0,005). Note: RFS — relapse-free survival; HDCT — high-dose chemotherapy; sCT — chemotherapy of standard intensity; OS — overall survival; CT — chemotherapy. *Statistically significant differences (p <0.005).
■
не влияет на 5-летнюю ОВ, однако увеличивает вероятность развития рецидива. По этому вопросу необходимы дополнительные исследования.
По данным немецкой группы по лечению ОМЛ под руководством Т. Бюхнера (2003), проведение поддерживающей терапии после высокодозной консолидации увеличивало 5-летнюю БРВ, в частности в группе неблагоприятного прогноза [17]. В российском исследовании ОМЛ-06.06 показано статистически достоверное снижение частоты рецидивов в группе пациентов, получивших поддерживающую терапию после завершения высокодозной консолидации [18]. Согласно нашим данным также отмечено положительное влияние поддерживающей терапии на 5-летнюю ОВ при многофакторном анализе.
В ходе данного исследования показано преимущество высокодозной консолидации, в том числе с использованием аутоТГСК, перед стандартными дозами цитарабина. Несмотря на небольшую группу наблюдения, это соответствует результатам других, более
крупных исследований. Так, по данным исследовательской группы GALGB, применение высокодозной консолидации (3 г/м2 цитарабина) у пациентов благоприятной и промежуточной прогностических групп способствовало достоверному увеличению 5-летней БРВ до 78 % и 40 % соответственно по сравнению со стандартными (100 мг/м2 и 400 мг/м2 цитарабина) дозами в консолидации [19].
Заключение
В заключение необходимо отметить, что наше исследование было ретроспективным и нерандомизированным, в связи с чем выводы неоднозначны. Тем не менее есть основания полагать, что частота рецидивов у пациентов благоприятной группы риска, получивших в качестве консолидационной терапии ау-тоТГСК, меньше. При недостижении ремиссии после 1-го курса ХТ проведение аутоТГСК также является предпочтительным вариантом консолидации. По всей видимости, высокий риск развития рецидивов требует
оценки минимальной резидуальной болезни перед заготовкой трансплантата (периферические стволовые клетки крови, КМ). Также необходимо решить вопрос о проведении эпигеномной терапии после аутоТГСК. Пациенты старшей возрастной группы (не только >60 лет, но и >40 лет) с гиперлейкоцитозом в дебюте и неблагоприятными молекулярно-генетическими
изменениями имеют худший прогноз вне зависимости от вида консолидации. Необходимо проведение дальнейших исследований с целью определения предпочтительного варианта консолидационной и поддерживающей терапии при невозможности выполнения аллоТГСК, стандартной для этой группы пациентов.
CV
CS
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Бондаренко С.Н., Моисеев И.С., Самородова И.А. и др. Сравнение эффективности химиотерапии и алло-генной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при остром миелобластном лейкозе в первой ремиссии у взрослых. Ученые записки СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова 2015; том XXII, № 3, с. 66-72. [Bondarenko S.N., Moiseev I.S., Samorodova I.A. et al. Comparison
of chemotherapy and allogeneic hematopoietic stem cells transplantation efficacy in first remission of acute myeloid leukemia in adults. Uchenye zapiski SPbGMU im. Akad.I. P. Pavlova = The Scientific Notes of the I.P. Pavlov St. Petersburg State Medical University 2015, XXII(3);66-72 (In Russ.)]. DOI: 10.24884/1607-4181-2015-22-3-66-80.
2. Cornelissen J.J., van Putten W.L.J., Verdonck L.F. et al. Results of a HOVON/ SAKK donor versus no-donor analysis
of myeloablative HLA-identical sibling stem cell transplantation in first remission acute myeloid leukemia in young and middle-aged adults: benefits for whom? Blood 2007;109:3658-66. DOI: 10.1182/blood-2006-06-025627. PMID: 17213292.
3. Афанасьев Б.В., Зубаровская Л.С., Семенова Е.В. и др. Опыт аллогенной неродственной трансплантации стволовых гемопоэтических клеток в клинике трансплантации костного мозга СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Терапевтический архив 2007; 79(7):36-43. [Afanasiev B.V., Zubarovskaya L.S., Semenova E.V. et al. The experience
of allogeneic unrelated hematopoietic stem cells transplantation in the bone marrow transplantation clinic of Pavlov First St. Petersburg State Medical University. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic archive 2007;79(7):36-43 (In Russ.)].
4. Cornelissen J.J., Gratwohl A., Schlenk R.F. et al. The European LeukemiaNet AML Working Party consensus statement on allogeneic HSCT for patients with AML in remission: an integrated_risk adapted approach. Nat Rev Clin Oncol 2012;9(10):579-90.
DOI: 10.1038/nrclinonc. 2012.150. PMID: 22949046.
5. Suciu S., Mandelli F., de Witte T. et al. Allogeneic compared with autologous stem cell transplantation in the treatment
of patients younger than 46 years with acute myeloid leukemia (AML) in first complete remission (CR1): an intention-to-treat analysis of the EORTC/GIMEMAAML-10 trial. Blood 2003;102(4):1232-40. DOI 10.1182/blood-2002-12-3714. PMID: 12714526.
6. Mohty M. The EBMT Handbook 2012, Ch. 19, pp. 317-27.
7. Sureda A., Bader P., Cesaro S. et al. Indications for allo- and auto-SCT for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice
in Europe. Bone Marrow Transplantation 2015;50(8):1037-56. DOI: 10.1038/bmt.2015.6. PMID: 25798672.
8. Мелкова К.Н., Петрова Г.Д. Материалы 42-го конгресса Европейского общества по трансплантации костного мозга (апрель 2016 г., Валенсия). Клиническая онкогематология 2016;9(4):485-93. [Melkova K.N., Petrova G.D. Materials of the 42nd Annual Meeting of the European Society
for Blood and Marrow Transplantation (April, 2016; Valencia). Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical Oncohematology 2016;9(4):485-93 (In Russ.)].
9. Cornelissen J.J., Blaise D. Hematopoietic stem cell transplantation for patients with AML in first remission. Blood 2016;127(1):62-70.
DOI: 10.1182/blood-2015-07-604546. PMID: 26660427.
10. Breems D.A., Lowenberg B. Autologous stem cell transplantation in the treatment of adults with acute myeloid leukaemia. British Journal of Haematology 2005;130:825-33.
11. DOI:10.1111/j.1365-2141.2005.05628.x. PMID: 16156852.
12. Varaldo R., Frassoni F. The EBMT Handbook, 2008, pp. 357-70.
13. Материалы конференции Европейского общества по трансплантации кост-
ного мозга (EBMT), 2008. Клиническая онкогематология 2008;1(2):183-5. [Proceedings of the European Bone Marrow Transplantation Conference (EBMT), 2008. Klinicheskaya onkogematologiya = Clinical oncohematology 2008;1(2):183-5 (In Russ.)].
14. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Афанасьев Б.В. и др. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению ОМЛ взрослых. Гематология и трансфузиология 2014;59(S2):2-29. [Savchenko V.G., Parovichnikova E.N., Afanasiev B.V. et al. National clinical guidelines for
the diagnosis and treatment of AML in adults. Gematologiya i transfuziologiya = Hematology and Transfusiology 2014;59(S2):2-29 (In Russ.)].
15. Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., Афанасьев Б.В. и др. Клинические рекомендации российских экспертов по лечению больных острыми миело-идными лейкозами в возрасте моложе 60 лет. Терапевтический архив 2014;86(7):4-13. [Savchenko V.G., Parovichnikova E.N., Afanasiev B.V. et al. Russian experts' clinical guidelines
for acute myeloid leukemia treatment in patients less than 60 years of age. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic archive 2014;86(7):4-13 (In Russ.)].
16. Sekeres M., Elson P., Kalaycio M.E. et al. Time from diagnosis to treatment initiation predicts survival in younger, but not older, acute myeloid leukemia patients. Blood 2009;113(1):28-36.
DOI: 10.1182/blood-2008-05-157065. PMID: 18827183.
17. Bertoli S., Berard E., Huguet F. et al. Time from diagnosis to intensive chemotherapy initiation does not adversely impact the outcome of patients
with acute myeloid leukemia. Blood 2013;121(14):2618-26. DOI: 10.1182/blood-2012-09-454553 PMID: 23365464.
18. Buchner T., Hiddemann W., Berdel W.E. et al. 6-Thioguanine, cytarabine, and daunorubicin (TAD) and high-dose cytarabine and mitoxantrone (HAM)
cv
CV
CS
for induction, TAD for consolidation, and either prolonged maintenance by reduced monthly TAD or TAD-HAM-TAD and one course of intensive consolidation by sequential HAM in adult patients at all ages with de novo acute myeloid leukemia(AML): a randomized trial of the German AML Cooperative Group. J Clin Oncol 2003;21(24):4496-504. DOI: 10.1200/jc0.2003.02.133. PMID: 14673036.
19. Паровичникова Е.Н., Троицкая В.В., Клясова Г.А. и др. Клинический протокол ОМЛ-01.10 по лечению острых миелоидных лейкозов взрослых. В сб.: Программное лечение заболеваний системы крови. Под ред.
B.Г. Савченко М.: Практика, 2012.
C. 153-206. [Parovichnikova E.N., Troitskaya V.V., Klyasova G.A. et al. Clinical protocol AML-01.10
on the treatment of acute myeloid
ORCID авторов
И.А. Самородова: https://orcid.org/0000-0001-9321-9084 ORCID of authors
I.A. Samorodova: https://orcid.org/0000-0001-9321-9084
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов, Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
cv
leukemia in adults. In: Program treatment of blood diseases. V.G. Savchenko (ed.). Moscow: Praktika, 2012. P. 153-206 (In Russ.)].
20. Bloomfield C.D., Lawrence D., Byrd J.C. et al. Frequency of Prolonged Remission Duration after High-Dose Cytarabine Intensification in Acute Myeloid Leukemia Varies by Cytogenetic Subtype. Cancer Research 1998;58(18):4173-79. PMID: 9751631.
Статья поступила: 30.05.2017. Принята к публикации: 22.02.2018 Article received: 30.05.2017. Accepted for publication: 22.02.2018
