CC BY
31
ЛИТЕРАТУРА
1. БражниковаН. А., ЦхайВ. Ф, МерзликинН. В.,ЛызкоИ. А., Толкаева М. В. Описторхозный панкреатит // Ан. хир. гепат. -2012. - Т. 17. № 2. - С. 72-79.
2. Власов А. П., Саксин А. А., Анаскин С. Г. Патогенетические основы предупреждения негативных влияний операционной травмы при остром панкреатите // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. - 2013. - Т. VI. № 2. -С. 161-167.
3. Иванов Ю. В., Панченков Д. Н., Алехнович А. В., Чугу-нов В. С. Эволюция хирургического лечения больных панкре-онекрозом // Хирург. - 2014. - № 2. - С. 76-87.
4. Калиев А. А. Пути оптимизации комплексного лечения инфицированного панкреонекроза // Анналы хирургической гепатологии. - 2013. - Т. 18. № 7. - С. 86-90.
5. Кальф-Калиф Я. Я. О лейкоцитарном индексе интоксикации и его практическом значении // Врачебное дело. -1941. - № 1. - С. 31-35.
6. Королюк И. П. Медицинская информатика: Учебник. 2-е изд., перераб. и доп. - Самара: ООО «Офорт», ГБОУ ВПО «СамГМУ», 2012. — 244 с.
7. Кузнецов Н. А., Родоман Г. В., Шалаева Т. И., Наливайс-кий А. А. Пути улучшения результатов лечения больных панк-реонекрозом // Хирургия. - 2008. - № 5. - С. 40-45.
8. Никольский В. И., Юткина Е. Г., Янгуразова Е. В., Розен В. В. Панкреатит: Монография. - Пенза: изд-во ПГУ, 2011. - 296 с.
9. Савельев В. С., Кириенко А. И. Клиническая хирургия: Национальное руководство. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 196 с.
10. Симонова А. В., Латышева Т. В., Чирвон Е. А. и др. Оценка специфического клеточного иммунитета с помощью современной модификации реакции торможения миграции лейкоцитов // Иммунология. - 2006. - № 5. - С. 304-307.
11. Скутова В. А., Касумьян С. А., Абросимов С. Ю, Чайковский Ю. Я. Диагностическая тактика при остром деструктивном панкреатите // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. - 2013. - Т. VI. № 1. - С. 74-79.
12. Султаналиев Т. А., Джумабеков А. Т., Артыкбаев А. Ж. Результаты лечения острого деструктивного панкреатита // Вестник хирургии Казахстана. - 2012. - № 1. - С. 64.
13. Уртаев Б. М., Гришина О. В., Алиев Г. Н. и др. Выбор метода антибиотикопрофилактики при асептических формах деструктивного панкреатита // Хирург. - 2013. - № 2. - С. 67-76.
14. Bradley III E. L. A clinically based classification system for acute pancreatitis: summary of the international symposium on acute pancreatitis, Atlanta 1992 // Arch. surg. -. 1993. - V. 128. - P. 586-590.
Поступила 20.09.2015
Д. Ю. ИОНОВ1, м. м. ФЕДОРОВА2, Г. В. СУКОЯН3, п. А. ГАЛЕНКО-ЯРОШЕВСКИЙ1, Н. В. ГОНГАДЗЕ3
эффективность влияния различных кардиотонических средств на выраженность эндотоксемии при сердечной недостаточности, сопряженной с синдромом системного воспалительного ответа в эксперименте
Кафедра фармакологии Кубанского государственного медицинского университета, Россия, 350063, г. Краснодар, ул. Седина, 4; тел. 8 (861) 262-34-99. E-mail: [email protected]; 2кафедра клинической лабораторной диагностики Российской медицинской академии последипломного образования Минздрава России, Россия, 125101, г. Москва, 2-й Боткинский проезд, 5, больница им. С. П. Боткина, корпус 17;
тел. 8 (495) 945-82-22. E-mail: [email protected]; 3Международный научно-исследовательский центр разработки и внедрения новых биомедицинских технологий, Грузия, 0137, г. Тбилиси, ул. Каирская, 19; тел. +995 (32) 270-26-51. E-mail: [email protected]
На модели синдрома системного воспалительного ответа и тяжелой сердечной недостаточности, обусловленной токсико-аллергическим миокардитом 10-дневной продолжительности, у кроликов проведено исследование влияния 5-дневного (начиная с 5-го дня после разрешающей инъекции стафилококкового токсина) введения различных кардиотонических средств на выраженность явлений эндотоксемии. Показано, что сдвиги в цитокиновом профиле миокарда опережают изменения, наблюдаемые в периферической крови. По выраженности положительного воздействия на эндотоксемию изученные кардиотонические средства с противовоспалительным действием располагаются следующим образом: Аденоцин® > амринон > дигоксин > левосимендан. Под влиянием Аденоцина® и в меньшей степени дигоксина в отличие от амринона и левосимендана происходит снижение экспрессии ядерного транскрипционного фактора каппа и межклеточной молекулы адгезии 1 типа.
Ключевые слова: сердечная недостаточность, синдром системного воспалительного ответа, кардиотоничес-кие средства, эндотоксемия, внутриклеточная молекула адгезии.
D. I. IONOV1, M. M. FEDOROVA2, G. V. SUKOYAN3, P. A. GALENKO-YAROSHEVSKY1, N. V. GONGADZE3
EFFICACY OF DIFFERENT CARDIOTONIC DRUG ON SEVERITY OF ENDOTOXEMIA UNDER HEART FAILURE COUPLED WITH SYSTEMIC INFLAMMATORY SYNDROME IN EXPERIMENTS
department of pharmacology the Kuban state medical university, Russia, 350063, Krasnodar, Sedina str., 4; tel. 8 (861) 262-34-99. E-mail: [email protected];
2department of clinic laboratory diagnostics Russian academy of postgraduate study ministry of health and social development, Russia, 125101, Moscow, 2-nd Botkins by-street, 5, S. P. Botkin-clinic, b. 17; tel. 8 (495) 945-82-22. E-mail: [email protected];
3International scientific-research centre of introduction and development of new biomedical technology, Georgia, 0137, Tbilisi, Kayrskaya str., 19; tel. +995 (32) 270-26-51. E-mail: [email protected]
On the model of systemic inflammatory response syndrome caused by toxi-allergic myocarditis 10-day duration in rabbits the efficacy of 5 days (beginning after 5 days from the injection of staphylococcus toxins) administration of the various pharmacological agents on the endotoxemia intensity has been studied. It has been shown that pathological shifts in cytokine system in myocardium occurs early than in blood. The efficacy of action of the studding cardiotonic drug on the endotoxemia were: Adenocin® > amrinone > digoxin > levosimendan. Influence of Adenocin®, and in less extent digoxin unlike amrinone and levosimendan, leads to the decreasing in the expression of nuclear transcription factor NF-kB and expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1).
Key words: heart failure, systemic inflammatory response syndrome, cardiotonic drug, endotoxemia, intercellular adhesion molecule-1.
В последние годы широкое распространение получила оригинальная концепция сущности синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) - возникновение системного (генерализованного) воспаления при относительно благоприятно протекающих заболеваниях, при которых ССВО не представляет угрозы, но значительно ухудшает качество жизни больных [2, 4-5, 9, 16]. ССВО развивается при инфаркте миокарда, ише-мической болезни сердца, идиопатической и ди-латационной кардиомиопатиях, обусловленных инфекционным и вирусным миокардитами [16], атеросклерозе [2], кардиогенном шоке, состояниях после кардиохирургических операций [1, 2, 5]. Механизмы возникновения ССВО различного ге-неза однотипны. Среди источников интоксикации основное внимание уделяется очагам воспалительной деструкции, зонам естественной вегетации микрофлоры в организме, что ведет к запуску множества взаимосвязанных процессов: выбросу эндотоксинов и продукции цитокинов, активации лейкоцитоза и эндотелиоцитов, процессов тканевой дезоксии и снижению резервных возможностей собственных защитных систем организма, гиперобразованию свободных радикалов и проте-олитических ферментов, коагуляции, фибриноли-зу и др. [2-3, 5, 8, 10]. Все это сопровождается возникновением многочисленных аутокаталити-
ческих «порочных кругов», обусловливающих развитие клинических проявлений эндотоксикоза и приводящих в конечном итоге к формированию полиорганной недостаточности [2, 6]. Рациональной терапии ССВО не существует. Показано, что сердечные гликозиды модулируют иммунный ответ и влияют на течение воспалительного процесса путем ингибирования синтеза простаглан-дина Е2, брадикинина и дегрануляции тучных клеток, снижают продукцию интерлейкина (Ил-6) и фактора некроза опухоли (ФНО-а) [10]. Оуабаин также уменьшает уровень конканавалина А путем ингибирования клеточной миграции [7]. Неглико-зидные кардиотоники, ингибиторы фосфодиэсте-разы (ФДЭ) (амринон, милринон и пимобендан) кроме широко известных присущих им свойств: инотропного, люзинотропного и вазодилатирую-щего, а также короткого положительного влияния на гемодинамику, обладают и иммуномодулирую-щими свойствами [6]. Иммуномодулирующий эффект ингибиторов ФДЭ заключается в снижении продукции провоспалительных цитокинов, уменьшении воспалительного процесса в миокарде и активности Т-лимфоцитов, продукции ФНО-а [6, 9, 13]. С другой стороны, увеличение под воздействием ингибиторов ФДЭ цАМФ позволяет предположить, что ингибиторы ФДЭ могут усиливать воспалительный стимул через присоединение к
определенным элементам в структуре некоторых провоспалительных генов.
Целью настоящей работы явилосв пилотное исследование влояния сравнительвой эффективности кардиотонических средств гликозидной и негликозидной природына выраженгость эндо-токсемии хрии С<С1ВО, развившемся но фоне тяжелой сердеч ной недостаточности в эксперименте.
Материалы и методы исследования
Исследовакия лвоведены на кроликах обоего пола в соответствии со статьей 11-й Хельсингской декларации Всемирной медоциоской ассе-иации (1964), «Межд-народными рекомнндоциями по пмоведвнию медико-бноловических исследований с ибгользованием животных» Й1985), а токже Правилами лабораторной практаки в РФ (прикаи МЗ и СР РФ от 29.085.2010 г. № 708н). В иачептве модели развития ССВО с преобладанием тяжелой сердечной недостаточности (СН) ei экопедо-менте сспольновалт модель токсико-аллергинос-коло миокардита 10-дневной продолжительности (ТАМ10дп), который воспроизводили у кроликов массой Д-е кг в осеннкгзимний период [3, 4]. Эвтаназию животных лроводили попарно под гек-ссналовым нарконом. Из вслх кроликов 11 б ыли интактные и 51 - с СН, ноусловленной ТАНМ10дп, ил которых 18 составили контрольную группу (3 животным начиная с 5-го дня после разрешающей инъекции стафилкаоккового токсона вводили 2 мл воды для инъекций), 14 - подопытную группу с СН, леченной дигоксином (е,1 мг/кг внутривенно медленно), 14 - подопытнбю грукно о СН, обуса ловленной ТАМ10дп, леченной Аденоцином® (10 мг/кг, растворенных в 2 мл водыдля инъекций), 13 - подопытамю группу с СН, леченной амри-ноном о5 мгокг) и 12 - омдопытную нрупау с СНН, леченной левосимеаданем (24 мг/кг). Отмечек-ные трепараты внадили фоеикал в краевую вену уха лдиа раз в сутки на фоне внутрибрюшонногн введелия 3 мг/кг в сутки кндометацинао к>аство-ренного в 0,5 дл натрифосфатного буфера ррН 7,8), которое начинало на 5-й день после разло-шающой инъеквии стафилвкоккового токсина. Выраженность эедотоксемии при СН + ССВО оценивали по повышелию в плазме крово и эаттр рноитах содержвхия молекул средней массы [2, 4]. Определение гистамина и серотонина проводили флуориметрическим методом, провоспалительных (Ил-^ и Ил-6), противоспалительного Ил-10 и фактора некроза опухоли (TNF-a) -с использованием метода «ELISA» тест-системой «BioSource International»; содержание межклеточной молекулы адгезии 1 типа (ICAM-1) определяли методом ферментативного иммунного анализа с использованием тест-системы «ELISA»; содержание эндотелина-1 (ЭТ-1) определяли с помощью тест-системы «R&D Systems for Human
endothelin-1 Immunoassay» (Великобритания); активность ядерного транскрипционного фактора каппа В (NF-kB) определяли коммерческой «ELISA immunoassay»-системой при длине волны 450 нм в ядерной фракции кардиомиоцитов, полученной с использованием «Nuclear Extract Kit» («Active Motif, Carlsbad», Канада). Статистическую обработку результатов осуществляли посредством SPSS-10, достоверность различий средних определяли по t критерию Стьюдента.
Результаты исследования
Развитие СН сопровождается формированием выраженного ССВО. При этом токсические продукты накапливаются не только в миокарде как органе-мишени (происходит воспалительное, а такжемозаичноеочагово-дистрофически-некротиче-ское поражение со вторичной гиперергической аллергической реакцией, характерной для терминальной фазы выраженного эндотоксикоза). Об этом свидетельствуют повышение экстинкции плазмы в 4,1 раза и снижение экстинкции эритроцитов на 23,0% на 10-е сутки развития заболевания. Показано, что при СН системный воспалительный ответ проявляется повышением в крови содержания Ил-1р и Ил-6 на 49,0% и 68,0 % соответственно, ФНО-а - на 61,5% и снижением Ил-10 на 64,3%. В результате соотношение противовоспалительных Ил к провоспалительным снижается при СН почти в 5 раз, возрастает содержание се-ротонина и гистамина на 103,8% и 37,1% соответственно, повышаются на 77,0% содержание ICAM-1 и уровень ЭТ-1 в 2,6 раза (табл. 1).
Повышение провоспалительных Ил в миокарде значительно более выражено, чем в крови: содержание Ил-1р увеличивается на 323,0%, Ил-6 - более чем в 450 раз, ФНО-а - более чем в 206 раз, активность NF-kB - в 7 раз (табл. 2). Суммарное отношение провоспалительных ци-токинов к уровню противовоспалительного Ил-10 в миокарде возрастает в 8 раз, что указывает на дисбаланс в системе цитокинов в миокарде как органе-мишени. Таким образом, сопоставление характера изменений спектрограммы плазмы и эритроцитов, изменение профиля циркулирующих в периферической крови цитокинов и цито-кинов в миокарде указывают на развитие при СН, обусловленной ТАМ10дп, III и IV фаз ССВО, фазы несостоятельности систем гомеостаза, часто необратимой фазы декомпенсации с проявлениями синдрома полиорганной недостаточности.
Включение дигоксина в терапию СН позволяет снизить уровень молекул средней массы в плазме и повысить их содержание в эритроцитах, что указывает на значительное ослабление степени эндотоксемии; по-видимому, происходит переход процесса в фазу компенсации. Содержание в крови провоспалительных цитокинов под влиянием
дигоксина также снижается: Ил-1р - на 25,0%, Ил-6 - на 22,0% и ФНО-а - на 32,0%, 1САМ-1 - на 19,0%, а содержание Ил-10, наоборот, повышается на 120,0% в отсутствие значимых изменений в маркерах воспаления - серотонина и гистамина. Содержание ЭТ-1 под влиянием дигоксина снижается всего на 13,0% (табл. 1).
Изменение системы цитокинов под влиянием дигоксина в миокарде выглядит следующим образом: содержание Ил-1р снижается на 36,0%, Ил-6 - на 17,0%, ФНО-а - на 70%, экспрессия Ил-10 повышается на 57,0%, и снижается активность ^-кВ (р65).
64,0% выше. Экстинкция плазмы под воздействием амринона выше нормального уровня на 52,0%, а под влиянием левосимендана в 2,8 раза превышает нормальные значения (табл. 1 и 2). Под воздействием амринона и левосимендана содержание провоспалительного Ил-1р в крови снижается на 25,0% и 41,0% соответственно относительно наблюдаемого при СН, а в случае Ил-6 наибольшее снижение достигается под влиянием амринона (табл. 1). Содержание противовоспалительного Ил-10 повышается на 150,0% под воздействием амринона и не изменяется при лечении левосименданом. Отмечается бла-
Таблица 1
Сравнительное влияние фармакологических средств на маркеры эндотоксемии и иммуновоспалительного ответа в крови при СН
Показатель Контроль СН + ЛС
Норма СН Дигоксин Аденоцин® Левосимендан Амринон
Экстинкция плазмы, А = 282 нм 0,23±0,04 1,61±0,09* 0,45±0,08 0,25±0,08 0,62±0,06*# 0,75±0,07**
Экстинкция эритроцитов, А = 258 нм 0,56±0,05 0,43±0,04#х 0,77±0,05* 0,52±0,05 0,92±0,04* 0,22±0,04**
МБ-КФК, нмоль/мл 2,3 ± 0,8 10,5 ± 1,2***
Ил-1р, нг/мл 1,32±0,13 1,97±0,12** 1,47±0,09# 1,22±0,06## 1,17±0,11## 1,49±0,09#Лх
Ил-6, пкг/мл 1,67±0,10 2,80±0,20** 2,28±0,12*## 1,78± 0,09##§ 2,45±0,09***### 1,96±0,09*##х
Ил-10, пкг/мл 0,28±0,06 0,10±0,03*** 0,22±0,04## 0,45±0,04**##§ 0,09±0,03**м 0,20±0,04#хМхх
ФНО-а, пкг/мл 9,6±0,7 15,5±0,8** 10,5±0,6** 8,4±0,5** 11,5±0,8**#м 12,6±0,6**#м
Гистамин, нмоль/мл 35±4 48 ± 4* 46± 3* 37±3* 45 ± 3 38± 3#4х
Серотонин, нмоль/мл 0,26±0,03 0,53±0,08** 0,51±0,04** 0,23±0,03 0,57±0,07**м 0,36±0,03**#4х
ЭТ-1, нг/мл 2,1±0,3 7,5±0,6*** 6,5±0,4** 3,4±0,5** 6,5±0,8**м 5,8±0,6**#м
1САМ-1, опт. пл. А = 405 нм 0,030±0,003 0,053±0,008** 0,043±0,008** 0,032±0,006** 0,053±0,008**м 0,067±0,004**#Мх
Примечание: сравнение: с нормой - *, с СН - #, с СН + дигоксин - §, с СН + Аденоцин® - д, с СН + левосимендан - х; один знак - р < 0,05, два - р < 0,01, три - р < 0,001.
Применение Аденоцина® ведет к снижению содержания средних молекул в плазме и эритроцитах до нормального уровня, МБ-КФК и цитохрома С и отсутствию выраженного увеличения маркеров воспаления серотонина и гистамина (табл. 1). Иммуновоспалительная реакция миокарда при СН в ответ на терапию Аденоцином® характеризуется восстановлением баланса про- и противовоспалительных цитокинов: в миокарде содержание Ил-1р снижается в 3,8 раза, Ил-6 - в 22 раза и ФНО-а - в 18 раз при одновременном повышении Ил-10 в 20 раз и нормализации экспрессии ^-кВ.
Курсовое введение амринона и левосименда-на ведет к постепенному снижению экстинкции эритроцитов, которая на 10-е сутки развития СН становится под влиянием амринона в 2,55 раза ниже нормального уровня, а левосимендана - на
гоприятное действие амринона на содержание гистамина и серотонина. Под влиянием амринона уровень ФНО-а в крови при тяжелой СН, обусловленной ТАМ10дп, и экспрессия 1САМ-1 при СН остаются высокими (табл. 1). Левосимендан оказывает более выраженное, чем амринон, действие на уровень ФНО-а (снижается на 26,0%), также как амринон не снижает экспрессию 1САМ-1. Содержание эндотелина-1 под влиянием левосимендана снижается на 13,0%, а амринона - на 23,0%. Картина иммуновоспалительной реакции в миокарде под влиянием амринона и левосимендана несколько отличается от наблюдаемой в периферической крови. Содержание, например, ФНО-а хотя и превышает нормальный уровень примерно в 6 раз под воздействием обоих препаратов, однако снижается относительно наблюдаемого при СН + ССВО в 3,6-3,4 раза, а провоспалительного
Таблица 2
Влияние кардиотонических средств на изменение цитокинового профиля миокарда и активность ядерного транскрипционного фактора каппа при ССВО, развившемся на фоне СН
Группа Ил-10 х 103, пкг/мг ткани Ил-6 х 102, пкг/мг ткани Ил-10, пкг/мг ткани ФНО-а х 102, пкг/мг ткани NF-kB (р65), активность (450 нм)
Контроль 5,2±0,3 0,10±0,03 0,042±0,006 0,56±0,06 0,15±0,02
СН 22±3** 46±34*** 2,4±0,3*** 12,1±1,6*** 1,21±0,06***
СН + дигоксин 14±3***# 38±2*** 3,3±0,3***### 3,6±0,2***### 0,84±0,06***###х
СН + Аденоцин® 3,8±0,4***##§ 2,1±0,3***###§§§ 4 5±0 4***###§ 0,67±0,06***###§§§ 0,23±0,03***##§§
СН + левосимендан 7,9±0,5***##§А 40±2***мд 2,1±0,3***### 3,6±0,2***### 1,07±0,08***#§МА
СН + амринон 6,8±0,3### 10 2±0 7***##млхх 0,09±0,09***##Лхх 3,4±0,2***### 0,97±0,06***###
Примечание. сравнение: с нормой - *, с СН - #, с СН + дигоксин - §, с СН + Аденоцин® - д, с СН + левосимендан - х; один знак - р < 0,05, два - р < 0,01, три - р < 0,001.
Ил-1р - в 3,2-2,8 раза соответственно. При этом амринон снижает содержание Ил-6 в миокарде в 3,7 раза, а под воздействием левосимендана уровень экспрессии Ил-6 остается высоким. Описанные сдвиги в провоспалительных цитокинах на фоне повышения на 50,0 % Ил-10 и отсутствие влияния на этот показатель левосимендана позволяют заключить, что амринон оказывает более выраженное положительное действие на воспалительную реакцию в миокарде, и предположить, что сглаженная картина в крови может быть обусловлена выходом цитокинов из миокарда и нарушением процесса их деградации в крови.
Обсуждение
Сердечная недостаточность является комплексным, многофакторным синдромом с вовлечением различных органов и систем организма. При этом прогрессирование хронической СН неразрывно связано с повышением выраженности системного воспаления, ССВО и представляет собой один из факторов высокого риска развития полиорганной недостаточности. Присоединение к симптомам хронической СН признаков ССВО выражается в:
увеличении количества токсических продуктов, которые присутствуют и в норме, но в значительно меньшем количестве;
образовании новых токсинов - продуктов воспаления и метаболизма клеточных и субклеточных структур;
общем подавлении механизмов естественной резистентности, нарушении функционирования собственных защитных систем организма.
При этом системное воспаление - самолимитирующийся процесс, обусловленный сложным каскадом взаимодействия гуморальных и клеточных элементов, направленных на восстановление гомеостаза клетки (кардиомиоцита).
Существенная особенность развития выраженной эндотоксемии, ключевого компонента ССВО при СН, заключается в том, что в отсутствие адекватной фармакологической коррекции она становится фактором, усугубляющим течение СН, и, оказывая влияние на жизнедеятельность всех систем и органов, приводить к развитию полиорганной недостаточности. Так, продукты деградации биополимеров и их комплексов, как составная часть регистрируемых в плазме и эритроцитах молекул средней массы, могут оказывать выраженное нейротоксическое влияние на структуры головного мозга [6, 16], обладать эндотоксическими свойствами и выступать в роли клеточных регуляторов или модуляторов иммунных процессов. Согласно нашим данным, при СН, обусловленной ТАМ10дп, катаболическая направленность метаболизма нарастает, отмечается достоверное увеличение содержания молекул средней массы как в плазме, так и в эритроцитах, что свидетельствует о развитии фазы выраженной эндотоксемии с проявлениями гиперметаболизма. Большинство авторов считает универсальным маркером ССВО именно молекулы средней массы. Как показало проведенное исследование, при хронической СН, обусловленной некоронарогенными заболеваниями миокарда, выраженность эндотоксемии определяется повышением уровня циркулирующих в крови медиаторов воспаления, и мониторирование уровня медиаторов воспаления является маркером эффективности проводимой терапии. Показано, что сдвиги в цитокиновом профиле миокарда опережают изменения, наблюдаемые в периферической крови. Таким образом, развитие СН сопровождается формированием выраженного ССВО: токсические продукты не только накапливаются в миокарде - органе-мишени, но и вымываются в системный кровоток, что характерно для
терминальной фазы эндотоксикоза. Полученные данные имеют большое значение для клиники, так как за «видимым» относительно небольшим изменением провоспалительных цитокинов в крови могут скрываться выраженные изменения в миокарде и быть маркером плохого прогноза. Показано, что по выраженности положительного воздействия на ключевой фактор ССВО, эндо-токсемию, изученные кардиотонические средства с противовоспалительным действием располагаются следующим образом: Аденоцин® > амринон > дигоксин > левосимендан. Оригинальность предлагаемой терапевтической стратегии купирования ССВО и хронической СН Адено-цином® заключается в синергизме воздействия на нарушенные сигнальные механизмы в ответ на стрессорное поражение клетки: к эффектам р-ацетилдигоксина (содержащегося в Аденоци-не®), моделирующего активацию ^-кВ, присоединяется выраженный корригирующий эффект НАД на иммунную систему через регуляцию активности сиртуинов, активацию ^-кВ и медиацию СД38 [8, 15], инозина, воздействующего на внеклеточные аденозиновые А2А рецепторы [8, 12], и высокой антимикробной активности малых доз оксифедрина [11].
ЛИТЕРАТУРА
1. Бокерия Л. А., Маликов В. Е., Арзуманян М. А. и др. Рациональная фармакокоррекция синдрома системного воспалительного ответа у больных ишемической болезнью сердца со сниженнной сократиетльной функцией сердца // Бюллетень НЦССХ им. А. Н. Бакулева РАМН. - 2008. - № 3. -С. 85-92.
2. Лейдерман И. Н. Синдром полиорганной недостаточности // Вестник интенсивной терапии. - 1999. - № 3. - С. 19-20.
3. Сукоян Г. В., Антелава Н. А. Рациональная фарма-коррекция синдрома системного воспалительного ответа при тяжелой сердечной недостаточности // Бюл. экспер. биол. -2009. - № 4. - С. 411-414.
4. Сукоян Г. В., Гонгадзе Н. В. Механизм кардиопротектор-ного действия аденоцина и кардиотонических средств неглико-зидной природы при хронической недостаточности сердца в эксперименте // Бюл. экспер. биол. - 2010. - № 11. - С. 541-544.
5. Чаленко В. В., Катушев Ф. Х. Эндогенная интоксикация в хирургии // Вест. хир. им. И. И. Грекова. - 1990. - № 4. -С. 3-8.
6. Chanani N. K., Cowan D. B., Takeuchi K. et al. Differential effects of amrinone and milrinone upon myocardial inflammatory signaling // Circulation. - 2002. - Vol. 106 (suppl. 1). -P. 284-289.
7. de Vasconcelos D. I. B, Leite J. A., Carneiro L. T. et al. Anti-inflammatory and antinociceptive activity of ouabain in mice // Mediators of Inflammation. - 2011. - № 2011 (11).
8. Hasko G, SitkovskyM. V., Szabo C. Immunomodulatory and neuroprotective effects of inosine // TRENDS in pharmacological Sciences. - 2004. - Vol. 25 (3). - P. 152-157.
9. Iwasaki A., Matsumori A., Yamada T. et al. Pimobendan inhibits the production of proinflammatory cytokines and gene expression of inducible nitric oxide synthase in a murine model of viral myocarditis // J. am. col. cardiol. - 1999. - Vol. 33. -P. 1400-1407.
10. Matsumori A., Ono K., Nishio R., et al. Modulation of cytokine production and protection against lethal endotoxemia by the cardiac glycoside ouabain // Circulation. - 1997. - Vol. 96. -P. 1501-1506.
11. Mazumdar K, Ganguly K, Kumar K. A. et al. Antimicrobial potentiality of a new non-antibiotic: the cardiovascular drug oxyfedrine hydrochloride // Microbiological res. - 2003. -Vol. 158 (3). - P. 259-264.
12. Nascimento F. P., Figueredo S. M., Marcon R. et al. Inosine reduces pain-related behaviour in mice involvement of adenosine A, and A2A receptors subtypes and protein kinase C pathways // J. pharmacol. exp. ther. - 2010. - Vol. 334. - P. 590-598.
13. Paraskevaidis I. A., Parissis J. T., Kremastinos T. D. Antiinflammatory and anti-apoptotic effects of levosimendan in decompensated heart failure: a novel mechanism of drug-induced improvement in contractile performance of the failing heart // Cur. med. chem. cardiovasc. hematol. agents. - 2005. - P. 3 (3). -P. 243-247.
14. Shah V. O., Ferguson J., Hunsaker L. A, Deck L. M., Jagt V. Cardiac glycosides inhibit LPS-induced activation of pro-inflammatory cytokines in whole blood through an NF-kB-dependent mechanism. Int. // J. appl. res. in natural products. -2011. - Vol. 4 (1). - P. 11-19.
15. Steen M., Kirchberger T., Guse A. H. NAADP mobilizes calcium from the endoplasmic reticular Ca2+ store in T lymphocytes // J. biol. chem. - 2007. - Vol. 282. - P. 18864-18871.
16. Wong M. L, Licino J. Endotoxin-induced myocarditis. Chapter 12. A new Pathophysiological entity in systemic inflammatory response syndrome / Ed. arap Wm Pasqualini R. - CRC Press, 2010. -P. 157-170.
Поступила 07.10.2015
