CC BY
91УДК [615.214.32:616.89](045)
ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ
Ж.-П. Олье1, З. Каспер2
Эффективность Вальдоксана (агомелатина), агониста MT1/MT2 рецепторов и антагониста рецепторов, при большом депрессивном расстройстве*
1 Jean Pierre OLie, Sainte Anne Hospital, University Department of Psychiatry, Paris, France
2 Siegfried Kasper, Department of General Psychiatry, Medical University of Vienna, Vienna, Austria
Efficacy of agomelatine, a MT1/MT2 receptor agonist with 5-HT2C antagonistic properties, in major depressive disorder
J.P. Olie, S. Kasper
Modern antidepressant drugs used for treatment of major depressive disorder (MDD) have proved insufficiently effective in many patients due to the high level of depression resistance and drug side effects. The present study using a new blind evaluation method (voice interactive system) and a flexible dosage regimen explored the effects of therapeutic doses of Valdoxan (agomelatine)—a novelmelatonergic antidepressant which interacts with both melatonergic agonist receptors (MT/MT) and with 5-HT2C (antagonist) receptors, in patients with both moderate and severe depression. Valdoxan was shown to be an effective antidepressant agent in the treatment of MDD including the most severely depressed patients and exhibits a favourable safety and tolerability profile.
Современные антидепрессанты, применяемые при большом депрессивном расстройстве (БДР), оказываются недостаточно эффективными у многих пациентов в связи с высоким уровнем резистентности депрессии и побочными эффектами препаратов. В данном исследовании с применением нового метода слепой оценки (интерактивная голосовая система) и гибким режимом дозирования изучались эффекты терапевтических доз Вальдоксана (агомелатина) - нового антидепрессанта со свойствами агониста мелатонинергических МТ/МТ2рецепторов и антагониста 5-НТ2Срецепторов - у пациентов с умеренным или тяжелым БДР. Установлено, что Вальдоксан является эффективным средством в терапии большой депрессии, включая пациентов с наиболее тяжелыми депрессиями, и обладает благоприятными профилями безопасности и переносимости.
Депрессия является крайне дезадаптирующим заболеванием.
Она приводит к неблагоприятным последствиям для пациентов и их родственников в контексте повышенной смертности, инвалиди-зации и вторичной болезненности. В соответствии с новейшими эпидемиологическими оценками общая распространенность большого депрессивного расстройства (БДР) в Западной Европе составляет 12,8%, а 12-месячная распространенность достигает 3,9%. Сходные показатели получены в исследованиях, выполненных в США, в которых также показано, что лишь 21,7% из числа лиц, страдающих БДР в периоде 12-месячной оценки, получают адекватную терапию. Эти данные имеют большое значение, поскольку частота депрессии неуклонно возрастает в связи с социальными и демографическими изменениями, а также с увеличением прогнозируемой продолжи-
* International Journal of Neuropsychopharmacology, 2007 (Accepted 18 March 2007).
85
ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ
тельности жизни лиц, страдающих хроническими заболеваниями.
Сегодня доступно множество средств фармакологической терапии БДР с большим разнообразием механизмов действия. Однако, несмотря на большой арсенал антидепрессантов, многие пациенты не обнаруживают эффекта от терапии: доли нон-респондеров варьируют от 30 до 40%. Более того, лишь у примерно 30% пациентов с БДР, получающих терапию, удается добиться ремиссии, даже при использовании препаратов с разными механизмами действия и назначении последовательных курсов лечения разными методами. Создание селективных ингибиторов обратного захвата серо-тонина (СИОЗС), обладающих более благоприятными профилями безопасности в сравнении с три-циклическими антидепрессантами (ТЦА), привело к значительному прогрессу в терапии депрессии, особенно в контексте переносимости побочных эффектов. Однако СИОЗС также вызывают нежелательные эффекты, включая гастроинтестинальные расстройства, прибавку массы тела, сонливость в дневное время, половые дисфункции и симптомы отмены. Более того, эффективность СИОЗС при тяжелых депрессиях подвергается сомнению. В связи с этим необходима дальнейшая разработка средств фармакотерапии депрессии. Сегодня усилия исследователей сосредоточены на поиске более эффективных препаратов с улучшенной переносимостью, которые позволили бы успешно лечить как впервые выявленные, так и резистентные к другим методам терапии депрессии.
Вальдоксан (агомелатин) является новейшим антидепрессантом, который действует как мощный агонист мелатонинергических МТ/М^ рецепторов и антагонист 5-НТ2С рецепторов. В основу разработки Вальдоксана легли следующие наблюдения: 1) аномальные изменения в циркадианных ритмах у человека при эндогенных депрессиях; 2) нарушения циркадианных ритмов в экспериментальных моделях депрессии у животных; 3) неизбежные нарушения циркадианных ритмов могут провоцировать депрессивные эпизоды у пациентов с аффективными расстройствами. Таким образом, разработка препарата, способного улучшать синхронизацию биологических ритмов, представляется обоснованным и новым подходом к фармакотерапии депрессии. Наряду с агонистическим воздействием на МТ1/МТ2 рецепторы Вальдоксан обладает свойствами антагониста 5-НТ2С рецепторов, которые представляют собой еще одну терапевтическую мишень при депрессии. Предполагается, что антидепрессивная активность Вальдоксана связана с обоими рецепторными механизмами.
Антидепрессивные свойства Вальдоксана подтверждены на моделях депрессии у животных, включая обученную беспомощность, тест отчаяния и хронический легкий стресс. Также показано, что
Вальдоксан обладает свойственной мелатонину способностью синхронизировать циркадианные ритмы у грызунов и тупайи. Более того, Вальдоксан обнаруживал анксиолитическую активность на нескольких моделях тревоги у животных.
Клиническая эффективность Вальдоксана подтверждена в масштабном международном исследовании с определением дозы, в котором участвовали 711 больных депрессией, соответствующих критериям DSM-IV для БДР или биполярного расстройства II типа. Вальдоксан 25 мг/сут был достоверно эффективнее плацебо и сопоставим по эффективности с пароксетином 20 мг/сут. Кроме того, в сравнении с плацебо Вальдоксан обеспечивал достоверно более выраженное улучшение уже на 2-й неделе терапии, тогда как пароксе-тин обнаруживал значимое превосходство над плацебо только на 4-й неделе лечения. В подгруппе пациентов с тяжелой депрессией (стартовый балл Шкалы депрессии Гамильтона >25) также установлено достоверное превосходство Вальдоксана над плацебо (р<0,05) при отсутствии значимых различий между пароксетином и плацебо. Дополнительные клинические преимущества Вальдоксана включают нейтральность в отношении массы тела и отсутствие, в отличие от многих современных антидепрессантов, симптомов отмены, таких, как головокружение, слабость, инсомния, гастроинтестинальные расстройства и гриппоподобные симптомы.
В повседневной клинической практике приходится, как правило, титровать дозу антидепрессанта в зависимости от переносимости и эффективности терапии. В связи с этим было предпринято данное 6-недельное, плацебо-контролируемое, с гибким режимом дозирования исследование, направленное на изучение эффективности и переносимости терапевтических доз Вальдоксана 25-50 мг/сут у пациентов с умеренным/тяжелым БДР с помощью нового метода слепой оценки. Протокол исследования был разработан для расширения данных, полученных в предыдущем исследовании, за счет минимизации плацебо-эффекта и оценки изменений в эффективности после повышения дозы Вальдоксана до 50 мг/сут у пациентов, не обнаруживающих удовлетворительного эффекта на дозе 25 мг/сут.
Материл и методы
Дизайн исследования
Исследование проводилось как проспективное, двойное-слепое, рандомизированное, с параллельными группами исследования, в клиниках Франции и Финляндии. В исследовании предусматривался 7-дневный период отбора (без фармакотерапии) и 6-недельныый период плацебо-контролируе-
86
Ж.-П. Олье, З. Каспер
мой терапии. Отбор пациентов осуществлялся в 32 центрах (24 центра во Франции и 8 центров в Финляндии). На неделе 0 пациенты, соответствующие критериям включения, рандомизировались для назначения 25 мг/сут Вальдоксана или плацебо. Через 2 нед лечения пациентам с недостаточным эффектом, который определялся на основании предопределенных критериев суммарного балла 17-пунктовой шкалы HAMD и балла улучшения по Шкале общего клинического впечатления (CGI-I), проводилось двукратное повышение дозы Вальдоксана до 50 мг/сут на оставшиеся 4 нед терапии (рис. 1). В группе плацебо пациенты с недостаточным эффектом продолжали прием плацебо, но наблюдались отдельно как «группа контроля повышения дозы». Визиты исследования проводились во время отбора, на неделе 0 (рандомизация), далее на неделе 2, 4 и 6.
Слепой метод повышения дозы осуществлялся с помощью двойного-макетного подхода (см. рис. 1) и интерактивной голосовой системы (IVRS) для инициальной рандомизации и распределения пациентов в группы «неудовлетворительного эффекта» (т.е. ни пациенты, ни исследователи не знали критериев «неудовлетворительного эффекта» и не были осведомлены о повышении дозы). Система IVRS (S-Clinica, Brussels, Belgium) - компьютерная программа, которая принимает данные через комбинацию «голосовой телефон» и тональную клавиатуру, а затем выдает заранее записанные для разных ситуаций голосовые ответы, поддерживает логику сигналов с тональной клавиатуры, обеспечивает доступ к соответствующим данным и способна регистрировать переданную голосом информацию для дальнейшей обработки данных. На неделе 0 на основании балла HAMD каждому пациенту присваивался терапевтический
номер через систему ШБ. На неделе 2 пациенты получали новый терапевтический номер в зависимости от удовлетворительного или неудовлетворительного эффекта (критерии приведены выше), который использовался системой ^Б для определения необходимости повышения дозы. В течение всего периода исследования пациентов и исследователей не стимулировали угадывать, какую терапию получают пациенты, чтобы не компрометировать слепой метод исследования. Таблетки плацебо содержали те же неактивные компоненты, которые входят в состав таблеток Вальдоксана, и были идентичны таблеткам Вальдоксана по цвету и форме. С самого начала терапии всем пациентам сообщалось о необходимости принимать по 2 таблетки вечером: 1 таблетку 25 мг Вальдоксана и 1 таблетку плацебо (группа Вальдоксана) или 2 таблетки плацебо (группа плацебо). После завершения 2-недельной терапии пациенты, требовавшие повышения дозы, получали 2 таблетки Вальдоксана 25 мг (только группа Вальдоксана) или продолжали прием 2 таблеток плацебо.
Протокол исследования был одобрен независимыми этическими комитетами каждой страны. Исследование проводилось в соответствии с принципами, заложенными в Хельсинской Декларации. Письменное информированное согласие пациентов было получено до включения их в исследование.
Выборка исследования
В исследование включались госпитальные и амбулаторные пациенты, мужского и женского пола, в возрасте 18-65 лет, соответствующие критериям DSM-IV для БДР (АРА, 2004), с текущим депрессивным эпизодом, суммарным баллом HAMD >22, требующие терапии антидепрессантами. Из исследования исключались пациенты с сезонны-
Отбор
Рандомизация \
25 мг Вальдоксана
Оценка эффекта
Без терапии
50 мг Вальдоксанb
Плацебос
L
J L
J L
7 дней 2 недели
Неделя 0 Неделя 2
4 недели
Неделя 6 Оценка
Недостаточный эффект
25 мг Вальдоксана
Плацебос
Недостаточный эффект
Плацебос
Неделя 6
Рис. 1. Дизайн исследования
П р и м е ч а н и е. Вальдоксан (агомелатин) назначался по 1 или 2 таблетки ежедневно вечером с недели 0 до недели 6, все пациенты получали по 2 таблетки вечером. а - 25 мг Вальдоксан ± плацебо; ь - 25 мг Вальдоксан ± 25 мг Вальдоксан; с - плацебо ± плацебо.
87
ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ
ми депрессиями, симптомами психоза и послеродовой депрессией, с резистентностью к предыдущей терапии антидепрессантами (отсутствие эффекта предыдущей терапии двумя разными антидепрессантами длительностью >4 нед по поводу текущего депрессивного эпизода), выраженными суицидальными намерениями или известными суицидальными тенденциями, получавшие электросудорожную терапию (ЭСТ) или инсайт-ориентированную/струк-турированную психотерапию в течение последних 3 мес, с признаками злоупотребления алкоголем или наркотиками (по критериям DSM-IV) в течение последних 12 мес, получавшие светотерапию в течение последних 2 нед, занятые на сменной работе, страдающие расстройством, которое, по мнению исследователя, может препятствовать оценкам исследования (включая антисоциальное, пограничное, гистрионное или другие тяжелые расстройства личности, а также другие тяжелые/неконтролируемые органические заболевания). Кроме того, исключались пациенты, принимавшие психотропные средства на момент отбора или в течение 1-4 нед до отбора в исследование, как и пациенты, получающие другие методы терапии, которые могут повлиять на оценки исследования. Исключением был регулярный прием бензодиазепинов (кроме алпразолама), если он начинался минимум за 4 нед до недели 0. В этих случаях доза транквилизатора прогрессивно снижалась до максимум 5 мг/сут эквивалентов диазепама на неделе 0.
Оценки эффективности
Тяжесть симптомов депрессии оценивалась при отборе, затем на неделе 0, 2, 4 и 6 с помощью 17-пунктовой шкалы HAMD. Оценки по шкалам CGI-Улучшение (CGI-I) и CGI-Тяжесть (CGI-S) проводились на неделе 0, 2, 4 и 6. Главным показателем эффективности был суммарный балл HAMD в общей выборке терапии (intention-to-treat; ITT) методом замещения недостающего значения предыдущим (LOCF) за недели с 0 по 6. Дополнительными показателями эффективности были доли респонде-ров (критерий: редукция стартового суммарного балла HAMD на >50%), время до первых признаков эффекта, баллы CGI-S и CGI-I. Также проводился поисковый post-hoc анализ баллов по п. 1 (депрессивное настроение - один из ядерных симптомов депрессии) и пп. 4, 5 и 6 (нарушения сна: ранняя, средняя и поздняя инсомния соответственно) шкалы HAMD.
Оценки безопасности
На каждом клиническом визите регистрировались нежелательные явления (НЯ), выявленные по спонтанным сообщениям пациентов или установленные исследователем ретроспективно в ходе беседы с пациентом. Исследователи оценивали каждое НЯ как легкое, умеренное или тяжелое на
основании клинической оценки. Серьезные НЯ определялись на основании предопределенных критериев и клинической оценки исследователя. Образцы крови брались на неделе 0 и 6 (либо при выбывании пациента из исследования). Артериальное давление и частота пульса измерялись во время отбора, затем на неделе 0 и 6; измерения массы тела проводились на неделе 0 и 6. Запись ЭКГ выполнялась на неделе 0 и на финальном визите.
Статистический анализ
Анализ эффективности проводился в общей выборке терапии (ITT), в которую включались все пациенты, принявшие, как минимум, одну дозу препарата исследования и завершившие, как минимум, одну оценку по шкале HAMD после стартовых измерений. Также выполнялись анализы в подгруппе пациентов из выборки ITT с тяжелой депрессией (пациенты с суммарным баллом HAMD >25 и баллом CGI-S >5 на неделе 0), в подгруппе пациентов из выборки ITT, не получавших сопутствующей терапии бензодиазепинами, и всех рандомизированных пациентов. Все анализы выполнялись с использованием метода LOCF. Для сравнения групп Вальдоксана и плацебо по всем показателям эффективности использовался двусторонний t-тест Стьюдента. Оценивались различия в суммарных баллах HAMD с поправкой на центр и стартовые показатели; использовался метод одностороннего ковариационного анализа (ANCOVA) с факторами группы и центра (случайный эффект) в качестве коварианта, без учета взаимодействия. Различия в суммарных баллах HAMD на каждом визите оценивались с помощью вариационного анализа (ANOVA) повторных измерений с учетом следующих факторов: терапия, время и взаимодействие «терапия х время». Размер эффекта (с поправкой на стартовые значения и центр) для главного показателя эффективности рассчитывался как разница в средних суммарных баллах HAMD между группами на неделе 6, деленная на соответствующее суммарное стандартное отклонение. Достоверность определялась с помощью двусторонней ошибки I типа (5%). Эффект терапии (редукция стартового суммарного балла HAMD на >50%) анализировался с помощью х2-теста. Время до первых признаков эффекта оценивалось с помощью свободных от явлений кривых выживания Kaplan-Meier с тестированием различий между группами с помощью log-rank-теста. Анализ безопасности (выборка безопасности) проводился по данным пациентов, принявших минимум одну дозу препарата исследования; для анализа использовались методы дескриптивной статистики. Различия между терапевтическими группами по частоте наиболее типичных НЯ (критерий: НЯ, возникающие у >2% пациентов в любой группе) анализировались с помощью точного теста
88
Ж.-П. Олье, З. Каспер
Фишера. Все статистические анализы выполнялись с использованием программного пакета SAS®, версия 8.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).
Таблица 1. Выборка ITT: стартовые демографические показатели и данные анамнеза
Результаты
Выборка исследования,
стартовые характеристики
260 пациентов были отобраны и включены в вводную фазу исследования. Из них 238 пациентов [возраст 45,0±11,3 года (среднее ± стандартное отклонение, S.D.); 73,5% женщин] были рандоми-зированы для назначения терапии Вальдоксаном (п=118) или плацебо (п=120). 8 пациентов в группе Вальдоксана и 4 пациента в группе плацебо находились в стационаре на момент начала исследования. Терапевтические группы не различались по демографическим показателям, анамнезу заболевания и другим стартовым характеристикам (табл. 1). До начала исследования терапию антидепрессантами получали 46,6% (п=55/118) пациентов в группе Вальдоксана и 34,2% (п=41/120) в группе плацебо.
Подгруппу тяжелой депрессии составили 72% (п=165) пациентов из выборки ITT. Демографические и другие стартовые характеристики, включая анамнез депрессивного расстройства, в подгруппе тяжелой депрессии не отличались от таковых в выборке ITT, за исключением стартового суммарного балла HAMD (среднее ± S.D.: 28,3±2,4 против 27,3±2,8 соответственно) и стартового балла CGI-S (5,2±0,4 против 4,9±0,7 соответственно). В дальнейшем при отсутствии дополнительных указаний будут представлены данные по предопределенным протоколом объединенной группе Вальдоксана (25 мг/сут и 25 мг/сут - повышение дозы) и объединенной группе плацебо («контроль» и «контроль с повышением дозы»). Выборку ITT составили 235 пациентов
Показатель Вальдоксан (агомелатин) Плацебо
(л=116) (л=119)
Возраст (лет), среднее ± S.D. (разброс) 44,5±11,4 45,6±11,2
(18-64) (21-65)
Пол, женский (%) 72 75
Суммарный балл HAMD (среднее ± S.D.) 27,4±2,7 27,2±2,7
Балл CGI-S (среднее ± S.D.) 4,9±0,7 4,9± 0,7
Число БДЭ (среднее ± S.D.) 2,6±1,5 2,7±1,8
Длительность текущего БДЭ до включения (месяцы), медиана (интерквартиль-ный разброс) 2,00 (4,00) 3,00 (3,00)
Длительность заболевания (лет), медиана (интерквартильный разброс) 4,80 (9,85) 5,10 (9,30)
П р и м е ч а н и е. ITT - общая выборка терапии (intention to treat); S.D. - стандартное отклонение; HAMD - Шкала депрессии Гамильтона; CGI-S - Шкала общего клинического впечатления (тяжесть); БДЭ - большой депрессивный эпизод.
Ф
Рис. 2. Распределение пациентов
* Из 55 и 28 пациентов, распределенных в группы «контроля повышения дозы» и повышения дозы Вальдоксана соответственно, у 1 пациента по ошибке было пропущено повышение дозы, еще у 1 пациента доза была ошибочно увеличена. НЯ - нежелательное явление.
Российский психиатрический журнал № 2, 2009
89
ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ
(2 пациента, рандомизированных для терапии Вальдоксаном, и 1 пациент, рандомизированный для приема плацебо, исключены в связи с отсутствием оценок после стартовых измерений).
Распределение пациентов
Распределение пациентов представлено на рис. 2. Всего за период с 0 по 6-й неделе из исследования преждевременно выбыло 35 пациентов, из них 17 (14,4%) из группы Вальдоксана и 18 (15,0%) из группы плацебо. Наиболее частой причиной преждевремен-
Таблица 2. Главный и дополнительные показатели эффективности (LOCF) в выборке ITT: суммарный балл HAMD, доля респондеров и CGI-I/балл CGI-Ss
ного исключения был неудовлетворительный эффект терапии. В сумме 85,3% пациентов завершили 6-недельную терапию. Неудовлетворительный эффект терапии на 2-й неделе терапии выявлен у 28/111 (25,2%) пациентов в группе Вальдоксана и 55/113 (48,6%) пациентов в группе плацебо (р<0,001).
Показатель Вальдоксан Плацебо
(я=116) (я=119)
Суммарный балл HAMD (среднее ± S.D.)
Стартовый 27,4±2,7 27,2±2,7
LOCF/неделя 6 13,9±7,7 17,0±7,9
Различия между методами терапии (S.E.) 3,18 (1,02)
95% CI 1,18-5,18
Значение ра p=0,002
Суммарный балл HAMD, скорректированный (среднее ± S.D.)
LOCF/неделя 6 13,7±0,8 17,1 ±0,8
Различия между методами терапии (S.E.) 3,44 (0,92)
95% CI 1,63-5,26
Значение рс p<0,001
Респондеры, %
LOCF/неделя 6 54,3 35,3
Различия между методами терапии (S.E.) -19,02 (6,37)
95% CI -31,50—6,53
Значение р0 p=0,003
CGI-I (среднее ± S.D.)
LOCF/неделя 6 2,2±1,2 2,7±1,2
Различия между методами терапии (S.E.) 0,45 (0,16)
95% CI 0,13-0,76
Значение ре p=0,006
CGI-S (среднее ± S.D.)
LOCF/неделя 6 3,1 ±1,4 3,6±1,4
Различия между методами терапии (S.E.) 0,50 (0,18)
95% CI 0,15-0,86
Значение ре p=0,006
П р и м е ч а н и е. LOCF - замещение недостающего показателя предыдущим; ITT -общая выборка терапии; HAMD - Шкала депрессии Гамильтона; S.D. - стандартное отклонение; S.E. - стандартная ошибка; CI - доверительный интервал; CGI-I - Шкала общего клинического впечатления (общее улучшение); CGI-S - Шкала общего клинического впечатления (тяжесть).
a - Двусторонний i-тест Стьюдента для независимых выборок; b - минимальные квадратичные средние (скорректированные по центру и стартовым показателям); c - линейная модель смешанных эффектов с включением стартовых показателей и центра в качестве случайного эффекта; d - x2-test; е - двусторонний i-тест Стьюдента для независимых выборок (результаты подтверждены тестами Mann-Whitney).
Эффективность
Главный показатель эффективности В общей выборке исследования Вальдоксан 25-50 мг/сут достоверно превосходил по эффективности плацебо (табл. 2), причем значимые различия в пользу Вальдоксана зафиксированы уже на 2-й неделе терапии (рис. 3).
Различия в суммарных баллах HAMD между плацебо и Вальдоксаном в выборке ITT на неделях 2, 4 и 6 составили 1,59 (p=0,042), 2,29 (p=0,003) и 3,18 (p<0,001) соответственно. Средний размер эффекта на неделе 6 был равен 0,4076 после внесения поправки на стартовые показатели и центр. В выборке ITT средний LOCF балл шкалы HAMD был достоверно ниже в группе Вальдоксана, чем в группе плацебо (p<0,001); различие составило [стандартная ошибка (S.E.)] 3,44 (0,92) балла после внесения поправки на стартовые показатели и центр. Сходные результаты получены в группе ITT[различие (S.E.) 2,99 (1,02), 95% доверительный интервал (CI) 0,97-5,01, p=0,004] и в подгруппе пациентов (п=169), не получавших сопутствующей терапии бензо-диазепинами [различие (S.E.) 2,50 (1,18), 95% CI 0,17-4,84, p=0,036].
Подтверждено повышение эффективности Вальдоксана при увеличении дозы: суммарный балл HAMD (среднее ± S.D.) после повышения дозы Вальдоксана был ниже, чем в группе контрольного повышения дозы [LOCF: 15,9±8,0 против 18,9±7,3 соответственно; различие (S.E.) 3,71 (1,53) баллов после внесения поправки на стартовые показатели и центр; 95% CI 0,65-6,77, p=0,018]. Различия в суммарных баллах HAMD между плацебо и
90
Ж.-П. Олье, З. Каспер
Вальдоксаном на неделе 2, 4 и 6 составили 2,11 (р=0,084), 1,32 (р=0,277) и 2,97 (р=0,015) соответственно (рис. 4).
30
25
20
15
10
Баллы Шкалы общего клинического впечатления В выборке ITT средние LOCF-баллы CGI-S были достоверно ниже в группе Вальдоксана, чем в группе плацебо (р=0,006) (см. табл. 2). За весь период исследования балл CGI-S (среднее ± S.D.) в группе Вальдоксана уменьшился с 4,9±0,7 исходно до 4,2±1,0 на неделе 2; 3,6±1,1 - на неделе 4 и 3,1±1,4 - при финальной оценке (LOCF). В группе плацебо баллы уменьшились с 4,9±0,7 исходно до 4,4±0,9 на неделе 2, 4,0±1,1 - на неделе 4 и 3,6±1,4 -по завершении исследования. Средние LOCF-баллы шкалы CGI-I были достоверно ниже у пациентов, получавших Вальдоксан, в сравнении с пациентами, получавшими плацебо (p=0,006) (см. табл. 2). CGI-I-баллы (среднее ± S.D.) у пациентов, получавших Вальдоксан, составили 3,0±1,0 на неделе 2; 2,5±0,9 - на неделе 4 и 2,2±1,2 по завершении исследования (LOCF). У пациентов, получавших плацебо, баллы составили 3,3±0,9 на неделе 2; 2,8±0,9 - на неделе 4 и 2,7±1,2 - по завершении исследования.
У пациентов с повышением дозы LOCF-баллы CGI-S (среднее ± S.D.) были ниже в группе Вальдоксана, чем в группе плацебо, однако различия между группами не достигали уровня статистически достоверных [3,3±1,3 против 3,8±1,4 соответственно; различие (S.E.) 0,47 (0,32), 95% CI от -0,16 до 1,10, р=0,141]. При анализе скорректированных по дозе баллов CGI-I установлена тенденция к более низким LOCF баллам у пациентов, получавших Вальдоксан (среднее ± S.D.) в сравнении с пациентами, получавшими плацебо [2,4±1,3 против 2,9±1,3, различие (S.E.) 0,49 (0,29), 95%% CI от -0,09 до 1,07, р=0,094].
p=0,042
p=0,001
0
6
Неделя
Рис. 3. Средние суммарные баллы Шкала депрессии Гамильтона (НА1МЮ) (замещение недостающего показателя предыдущим) в группах Вальдоксана 25-50 мг (-♦-, п=116) и плацебо (-□-, п=119) П р и м е ч а н и е. Различия в баллах НА1МЮ анализировались методом ANOVA с повторными измерениями. Терапевтический эффект на фиксированном уровне фактора времени.
30
25
20
15
10
p=0,015
0
6
Неделя
Рис. 4. Средние суммарные баллы Шкала депрессии Гамильтона (метод замещения недостающего показателя предыдущим), скорректированные по дозе в группе Вальдоксана (-♦-, п=29), и соответствующие баллы в группе плацебо (->, п=54) П р и м е ч а н и е. Различия в баллах НА1МЮ анализировались методом ANOVA с повторными измерениями. Терапевтический эффект на фиксированном уровне фактора времени.
Вальдоксана и плацебо соответственно (р=0,003). Скорректированная по дозе доля респондеров в группе Вальдоксана достигла 48,3 против 25,9% в группе плацебо, используемой в качестве контроля [различие (Б.Е.) -22,40% (11,03), 95% С1 от -43,97 до -0,73, р<0,05].
Эффект терапии В сумме в выборке ITT (см. табл. 2) составили 54,3
доли респондеров и 35,3% в группах
Время до первых признаков эффекта В результате анализа выживания в выборке ITT
Российский психиатрический журнал № 2, 2009
91
ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ
установлены различия между группами по времени появления первых признаков эффекта (p=0,008) в пользу Вальдоксана. Начиная с 14-го дня терапии и далее доля пациентов с первыми признаками эффекта была достоверно выше в группе Вальдоксана, чем в группе плацебо (рис. 5).
Показатели эффективности в подгруппе
тяжелой депрессии
В результате анализа главного показателя эффективности в подгруппе пациентов с тяжелой депрессией установлено различие (S.E.) в средних LOCF суммарных баллах HAMD (скорректированные по центрам и стартовым показателям), равное 3,60 (1,12) баллам (95°% CI 1,39-5,81, p=0,002) между Вальдоксаном и плацебо (средние ± S.D. баллы: 14,6±7,4 против 18,1±8,4 соответственно), сопоставимое с разницей в баллах HAMD в выборке ITT. Преимущество Вальдоксана в выборке ITT по баллам CGI-S и CGI-I, подтвердилось в подгруппе пациентов с тяжелой депрессией: средние ± S.D. баллы для Вальдоксана и плацебо соответственно, составили 3,3±1,4 против 3,7±1,5 [различие (S.E.) 0,45 (0,22), 95% CI 0,02-0,89, p=0,042] по CGI-S и 2,3±1,1 против 2,8±1,2 [различие (S.E.) 0,48 (0,18), 95% CI 0,11-0,84, p=0,010] по CGI-I. Доли респондеров в подгруппе больных тяжелой депрессией составили 49,4% против 34,1% для пациентов, получавших Вальдоксан и плацебо, соответственно
(различие -15,25%, 95% CI -30,12--0,38, р=0,047). В результате анализа выживания также установлены различия между группами по времени наступления эффекта (р=0,032) в пользу Вальдоксана.
Депрессивное настроение (пункт 1) по шкале
HAMD (поисковый анализ)
В выборке ITT выявлено достоверное различие между группой Вальдоксана и группой плацебо в пользу Вальдоксана по степени редукции баллов по п. 1 шкалы HAMD [среднее различие (S.E.) LOCF 0,32 (0,13), 95% CI 0,06-0,58, р=0,015].
Нарушения сна (пп. 4, 5 и 6) по шкале HAMD
(поисковый анализ)
При терапии Вальдоксаном отмечалось достоверно более выраженное улучшение по пунктам HAMD для оценки нарушений сна - ранняя инсом-ния (в начале ночи) [среднее различие (S.E.) LOCF 0,23 (0,10), 95% CI 0,03-0,43, р=0,023] и средняя инсомния (в середине ночи) [среднее различие (S.E.) LOCF 0,29 (0,10), 95% CI 0,09-0,48, р=0,004]. Также выявлена статистическая тенденция к превосходству Вальдоксана по степени редукции баллов поздней инсомнии (ранние утренние часы) [среднее различие (S.E.) LOCF 0,19 (0,10), 95% CI -0,02-0,39, р=0,075]. В результате анализа суммарных баллов по пп. 4, 5 и 6 также выявлен достоверно более высокий эффект Вальдоксана в сравнении с пла-
Вальдоксан n=116 n=99 n=74 n=37
Плацебо n=119 n=107 n=87 n=53
Время наступления эффекта (дни)
Рис. 5. Время до первых признаков эффекта в общей выборке терапии. Статистически достоверные различия между группами (р=0,008 по результатам log-rank теста)
92
Ж.-П. Олье, З. Каспер
цебо [среднее различие (Б.Е.) LOCF 0,71 (0,23), 95% С1 0,25-1,16, р=0,002].
Безопасность
За 6 нед терапии доли пациентов с НЯ были одинаковыми в группах Вальдоксана (42,4%) и плацебо (42,5%). НЯ, возникавшие у >2% пациентов в любой из терапевтических групп, перечислены в табл. 3. В обеих терапевтических группах большинство НЯ были легкой и умеренной степени тяжести. Доли пациентов, преждевременно выбывших из исследования по причине НЯ, составили 3,4% в группе Вальдоксана и 5,8% в группе плацебо.
Серьезные НЯ, связанные с терапией, зафиксированы у 6 пациентов, из них 4 получали Вальдоксан (2 суицидальные попытки, 1 перелом лучевой кости и 1 синдром канала запястья) и 2 принимали плацебо (1 суицидальная попытка и 1 завершенный суицид). Ни одно из этих явлений не было оценено исследователями как связанное с терапией исследования. Значимых различий между терапевтическими группами в показателях физикального обследования и лабораторных анализов не обнаружено.
Доли пациентов с НЯ были одинаковыми у пациентов, получавших Вальдоксан 25 мг/сут, и пациентов, получавших Вальдоксан 25-50 мг/сут (повышение дозы), за исключением инфекций, которые отмечались у 10,3% в группе повышения дозы и 6,1% пациентов, получавших дозу 25 мг/сут. Частота инфекций в аналогичных группах плацебо составила 14,8 и 11,9% соответственно. В числе побочных эффектов со стороны половой системы в ходе исследования зафиксированы следующие НЯ, связанные с расстройствами репродуктивной системы и молочной железы: дисменорея (по одному пациенту в каждой группе), менометрорагия (1 пациент в группе плацебо) и уплотнение молочной железы (1 пациент в группе Вальдоксана). Терапия Вальдоксаном не сопровождалась половыми побочными эффектами, такими, как импотенция, нарушения эякуляции и снижение либидо.
тов, получавших Вальдоксан, в сравнении с пациентами, принимавшими плацебо (р<0,001). Эти данные подтверждены анализом дополнительных показателей эффективности (баллы CGI-S и CGI-1, доли респондеров и время до первых признаков эффекта). Размер эффекта, равный 0,4076 на 6-й неделе, сопоставим с аналогичными показателями для стандартных современных антидепрессантов и свидетельствует о клинически значимом превосходстве Вальдоксана над плацебо при использовании баллов НАМЮ в качестве главного показателя антидепрессивного эффекта. По завершении исследования клинически значимое (>50%) улучшение суммарного балла НАМЮ обнаружено у 54,3% пациентов, получавших терапию Вальдоксаном. Антидепрессивная эффективность Вальдоксана дополнительно подтверждена динамикой показателя, наиболее репрезентативного в отношении ядерных симптомов депрессии - депрессивное настроение, пункт 1 по НАМЮ, редукция которого была достоверно более выраженной в сравнении с плацебо (поисковый анализ; р=0,015). Все анализы эффективности в этом исследовании проводились с использованием метода LOCF. Этот метод считается приемлемым, так как отсутствие некоторых данных было связано с преждевременным исключением ряда пациентов из исследования, причем уровень преждевременного выбывания в этом исследовании был низким/умеренным (<15%). Более того, доли преждевременно выбывших пациентов, сроки и причины выбывания были одинаковыми в обеих терапевтических группах (СРМР, 2001).
Показатели эффективности Вальдоксана, полученные в данном исследовании, сопоставимы с показателями эффективности, установленными в результате мета-анализа 32 плацебо-контролиру-емых исследований ТЦА. По результатам мета-анализа, >50% улучшение суммарных баллов НАМЮ выявлено у 46% из 4314 пациентов, получавших ТЦА. В нашем исследовании доля респондеров на терапии Вальдоксаном составила 54%, что соот-
Обсуждение
Таблица 3. Нежелательные явления, возникавшие у >2% пациентов в любой терапевтической группе
Результаты проведенного исследования, в котором использовался новый слепой метод изменения дозы, подтверждают, что Вальдоксан, агонист МТ1/ МТ2 рецепторов и антагонист 5-НТ2С рецепторов, эффективен и хорошо переносится в дозах 25-50 мг/сут при 6-недельной терапии БДР. Улучшение суммарных баллов НАМЮ с 0 по 6-ю неделю лечения было достоверно более выраженным у пациен-
Нежелательное явление Вальдоксан (п=118) Плацебо (п=120) Значение р для различий3
Головная боль 6 (5,1) 17 (14,2) 0,027
Слабость 6 (5,1) 2 (1,7) 0,170
Тошнота 5 (4,2) 6 (5,0) 1,000
Головокружение 5 (4,2) 5 (4,2) 1,000
Назофарингит 4 (3,4) 7 (5,8) 0,539
Грипп 3 (2,5) 4 (3,3) 1,000
Сухость во рту 3 (2,5) 1 (0,8) 0,368
Ночные кошмары 0 (0,0) 4 (3,3) 0,122
1 - точный тест Фишера.
Российский психиатрический журнал № 2, 2009
93
ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ
ветствует размеру эффекта примерно 0,407. Доли плацебо-респондеров, полученные в мета-анализе, также сопоставимы с плацебо-эффектом в данном исследовании (31 против 35,3% соответственно) (95% CI для различий между препаратом и плацебо в мета-анализе: 11,5-17,1). Различие между Вальдоксаном и плацебо в суммарных баллах HAMD составило 3,44 балла, что даже выше в сравнении с аналогичными показателями для СИОЗС. В результате суммарного анализа данных (4-8-недельные регистрационные плацебо-конт-ролируемые исследования, представленные в FDA (U.S. Food and Drug Administration) по 6 наиболее широко использующимся антидепрессантам за период с 1987 по 1999 г., отличие от плацебо на 2-3 балла в суммарных баллах 17-пунктовой HAMD (с поправкой на размер выборки) установлено для сертралина (2,0), циталопрама (2,0) и пароксетина (3,2). Отличие от плацебо для недавно зарегистрированного антидепрессанта дулоксети-на в суммарных баллах HAMD составило 2,7 балла, по данным двух позитивных, плацебо-контролиру-емых исследований, в которых дулоксетин назначался в стандартной дозе (EMEA, 2005). Настоящее исследование также может рассматриваться как «успешное» в соответствии с результатами, указанными в недавнем отчете о регистрации в FDA, в котором отмечено, что (по результатам анализа данных 52 исследований) среднее терапевтическое различие (препарат - плацебо) в улучшении баллов HAMD (редукция стартового балла на момент финальной оценки) составляет 3,07 балла.
Стартовый средний суммарный балл HAMD в выборке ITT равен 27,3±2,8, что свидетельствует о существенной тяжести депрессии в выборке исследования и согласуется с высокой долей пациентов (72%), составивших подгруппу тяжелой депрессии. В случаях тяжелой депрессии Вальдоксан обнаруживал такой же высокий уровень эффективности, как и в общей выборке терапии (ITT). Это очень важный результат, учитывая, что больные с тяжелой депрессией плохо поддаются лечению и часто не обнаруживают эффекта либо страдают от повторных эпизодов вследствие недостаточной редукции симптомов депрессии при терапии некоторыми антидепрессантами, включая СИОЗС. Полученные в нашем исследовании данные позволяют считать Вальдоксан ценной альтернативой СИОЗС в терапии тяжелой депрессии.
Нарушения сна считаются важным этиологическим фактором депрессии и часто выявляются у пациентов с депрессивными расстройствами. В дополнительном поисковом анализе баллов инсомнии по пунктам HAMD, выполненном в настоящем исследовании, показано, что терапия Вальдоксаном сопровождается редукцией симптомов всех трех типов инсомнии. Такой эффект можно считать вполне прогнозируемым, учитывая фар-
макологический профиль Вальдоксана. Депрессия сопровождается нарушениями циркадианных ритмов. У больных депрессией выявляются смещения фазы на более раннее или позднее время, а также уплощение амплитуды ритмов целого ряда биологических показателей, включая некоторые гормоны, температуру тела и ритм сердечных сокращений. В преклинических исследованиях показано, что Вальдоксан ресинхронизирует циркадианные ритмы на разных экспериментальных моделях нарушений ритмичности у животных, имитирующих смену часовых поясов (смещение фазы цикла свет - темнота), синдром задержки фазы сна и слепоту (модели свободно передвигающихся грызунов). У животных ресинхронизация циркадиан-ных ритмов наблюдается после кратковременного воздействия Вальдоксана, что согласуется с коротким периодом полужизни препарата (1-2 ч), тогда как длительное введение Вальдоксана оказывается значительно менее эффективными. Влияние Вальдоксана на циркадианные ритмы также установлено у здоровых добровольцев. Более того, коррекция циркадианных нарушений на фоне терапии Вальдоксаном выявлена в предварительном полисомнографическом исследовании с участием больных депрессией. В этом исследовании терапия Вальдоксаном сопровождалась увеличением количества медленноволнового сна и ресинхронизацией медленноволнового сна с нормализацией его распределения в течение ночи.
Вальдоксан обладает более выраженным антидепрессивным эффектом, чем мелатонин, о чем свидетельствуют результаты экспериментальных исследований на модели депрессии у животных. Кроме отличий в периоде полужизни (у грызунов и человека период полужизни мелатонина меньше, чем период полужизни Вальдоксана) еще одной причиной может быть свойственный Вальдоксану антагонизм в отношении 5-HT2C рецепторов. Эти рецепторы участвуют в ресинхронизации циркади-анных ритмов помимо их роли в регуляции настроения.
Одно из ограничений нашего исследования заключается в том, что оно не предусматривало оценки вклада циркадианных маркеров в механизм действия Вальдоксана. В настоящее время проводятся подобные исследования, направленные на подтверждение предполагаемого механизма действия Вальдоксана. В нашем исследовании не регистрировалась зависимость динамики симптомов от утреннего и вечернего времени суток. Такая оценка проводится в одном из текущих исследований, в котором выполняются актиграфические и другие измерения циркадианных показателей в процессе лечения Вальдоксаном.
Дизайн исследования соответствовал рекомендациям Комитета по патентованным медицинским продуктам (Committee for Proprietary Medicinal
94
Ж.-П. Олье, З. Каспер
Products; CPMP, 2002), включая предусмотренное ограничение длительности плацебо-контролируе-мых исследований 6 неделями. Наше исследование отличалось от стандартных двойных-слепых исследований с изменениями дозы тем, что соответствие критериям неудовлетворительного терапевтического эффекта определялось централизованно с применением новой системы IVRS, а результаты оценки не сообщались исследователям. Таким образом, исследователи не знали, повышается доза у пациентов или нет, что гарантировало минимизацию потенциальных искажений в оценках в связи с терапевтическими ожиданиями исследователей. Более того, имитация повышения дозы в контрольной группе плацебо позволяла сравнивать эффективность повышения дозы Вальдоксана с плацебо у пациентов, не обнаруживающих отчетливого плацебо-эффекта. В группе плацебо доля пациентов без удовлетворительного эффекта после первых 2 нед терапии была в 2 раза больше, чем в группе Вальдоксана (р<0,001). Повышение дозы Вальдоксана с 25 до 50 мг/сут с 3-й недели лечения приводило к достоверно более выраженному улучшению баллов HAMD в сравнении с плацебо на неделе 6 (р=0,015). Показатели безопасности и переносимости были сопоставимыми у пациентов, получавших Вальдоксан 25 мг/сут, и у пациентов с повышением дозы агоме-латина, т.е. изменение дозы не оказывает влияния на переносимость Вальдоксана. Это значит, что у пациентов с недостаточной редукцией симптомов на минимальной терапевтической дозе возможно достижение клинически значимого эффекта терапии путем двукратного повышения дозы препарата без каких-либо неблагоприятных последствий для безопасности терапии. Интересно отметить, что у пациентов с повышением дозы (т.е. у пациентов, не обнаруживающих удовлетворительного эффекта на неделе 2) выявлялись несколько более высокие стартовые суммарные баллы HAMD (средний балл 28,4), что указывает на более тяжелую депрессию и доказывает, что более тяжелая депрессия связана с большими затруднениями в терапии.
Прекрасная переносимость Вальдоксана подтверждается низкими показателями преждевременной отмены терапии из-за НЯ в группе Вальдоксана (3,4%), которые не отличаются от аналогичных показателей в группе плацебо (5,8%) и согласуются с данными о благоприятном профиле переносимости Вальдоксана, установленном в предыдущих
исследованиях. Действительно, за исключением головной боли, которая чаще встречалась в группе плацебо, Вальдоксан был полностью сопоставим с плацебо по профилю безопасности. В отличие от СИОЗС, терапия Вальдоксаном сопровождалась единичными половыми побочными эффектами; не зафиксировано ни одного случаях таких нарушений, как импотенция, затрудненная эякуляция и снижение либидо. Столь низкая частота побочных эффектов со стороны половой функции, возможно, объясняется мелатонинергическим механизмом действия Вальдоксана и/или свойствами антагониста 5-HT2C рецепторов. Можно предположить, что благоприятный профиль безопасности Вальдоксана обеспечивается его инновационным механизмом действия (селективность рецепторного связывания при отсутствии влияния на выброс серотонина, повышения внеклеточных уровней серотонина и активности в отношении 5-HT1A рецепторов).
Высокая частота преждевременной отмены терапии в клинических исследованиях антидепрессантов является серьезной проблемой: доля пациентов, преждевременно исключающихся из исследования, достигает 40%. В нашем исследовании уровни преждевременной отмены составили лишь 14 и 15% для Вальдоксана и плацебо соответственно, что подтверждает надежность полученных данных и позволяет считать Вальдоксан приемлемым средством терапии для больных депрессией.
Таким образом, в данном исследовании получены подтверждения того, что Вальдоксан является эффективным средством терапии депрессии, включая пациентов с наиболее тяжелыми депрессивными расстройствами, и обладает благоприятным профилем безопасности и переносимости. В настоящее время проводятся очные сравнительные исследования Вальдоксана со «стандартными» антидепрессантами у пациентов с депрессией различной степени тяжести. Результаты этих исследований, которые ожидаются в ближайшее время, позволят уточнить место Вальдоксана в терапии БДР.
Благодарность
Данное исследование проводилось при спонсорской поддержке Международного научно-исследовательского института Сервье (Institut de Recherches Internationales Servier; IRIS). Авторы выражают благодарность всем исследователям из Франции и Финляндии, которые участвовали в этом исследовании.
95
