Научная статья на тему 'Эффективность урсодезоксихолевой кислоты в лечении неалкогольной жировой болезни печени'

Эффективность урсодезоксихолевой кислоты в лечении неалкогольной жировой болезни печени Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
3994
202
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ / NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE / УРСОДЕЗОКСИХОЛЕВАЯ КИСЛОТА / URSODEOXYCHOLIC ACID

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Дичева Д.Т., Кузнецова Е.И., Баева Т.А.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) по распространенности постепенно становится ведущей патологией печени в мире. Экспертными группами как в США, странах Западной Европы, так и в РФ в рамках лечения НАЖБП во главу угла ставится модификация образа жизни, включающая оптимизацию физических нагрузок, диетотерапию и, как следствие, снижение ИМТ. Однако для практикующего врача часто представляется затруднительным убедить пациента в необходимости изменить свой образ жизни и характер питания. В силу этого чрезвычайно важным представляется медикаментозная коррекция, направленная на снижение массы тела, редукцию инсулинорезистентности и уменьшение тяжести повреждения паренхимы печени. К настоящему времени в клинической практике при лечении НАЖБП высокую эффективность продемонстрировали препараты урсодезоксихолевой кислоты (Урсосан), воздействующие на несколько патогенетических механизмов данного заболевания.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Efficacy of ursodezoxycolic acid in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) becomes gradually the most frequent liver disease in the world. Expert teams in the USA, Western Europe, and Russia give pride of place within the NAFLD treatment regime to lifestyle modification including the optimization of physical activity, diet and, as a consequence, the BMI reduction. However, it is often difficult for the practitioner to motivate the patients to change their lifestyle and eating habits. Due to this, it is extremely important to use a pharmacologic therapy aimed at weight loss, reducing insulin resistance and repopulating the severely damaged liver parenchyma. By now ursodeoxycholic acid drugs (Ursosan) have been proved to be highly effective in treating NAFLD in clinical practice, having a significant impact on several pathogenetic mechanisms of this disease.

Текст научной работы на тему «Эффективность урсодезоксихолевой кислоты в лечении неалкогольной жировой болезни печени»

10.21518/2079-701X-2018-3-54-59

Д.Т. ДИЧЕВА1, к.м.н., Е.И. КУЗНЕЦОВА1, Т.А. БАЕВА2

1 Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова

2 Главный клинический госпиталь МВД России, Москва

ЭФФЕКТИВНОСТЬ УРСОДЕЗОКСИХОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ

В ЛЕЧЕНИИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) по распространенности постепенно становится ведущей патологией печени в мире. Экспертными группами как в США, странах Западной Европы, так и в РФ в рамках лечения НАЖБП во главу угла ставится модификация образа жизни, включающая оптимизацию физических нагрузок, диетотерапию и, как следствие, снижение ИМТ. Однако для практикующего врача часто представляется затруднительным убедить пациента в необходимости изменить свой образ жизни и характер питания. В силу этого чрезвычайно важным представляется медикаментозная коррекция, направленная на снижение массы тела, редукцию инсулинорезистентности и уменьшение тяжести повреждения паренхимы печени. К настоящему времени в клинической практике при лечении НАЖБП высокую эффективность продемонстрировали препараты урсодезоксихолевой кислоты (Урсосан), воздействующие на несколько патогенетических механизмов данного заболевания.

Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, урсодезоксихолевая кислота.

D.T. DICHEVA1, PhD in medicine, E.I. KUZNETSOVA1, T.A. BAEVA2

1 Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry

2 Central Clinical Hospital of Ministry of Internal Affairs of Russia

EFFICACY OF URSODEZOXYCOLIC ACID IN THE TREATMENT OF NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) becomes gradually the most frequent liver disease in the world. Expert teams in the USA, Western Europe, and Russia give pride of place within the NAFLD treatment regime to lifestyle modification including the optimization of physical activity, diet and, as a consequence, the BMI reduction. However, it is often difficult for the practitioner to motivate the patients to change their lifestyle and eating habits. Due to this, it is extremely important to use a pharmacologic therapy aimed at weight loss, reducing insulin resistance and repopulating the severely damaged liver parenchyma. By now ursodeoxycholic acid drugs (Ursosan) have been proved to be highly effective in treating NAFLD in clinical practice, having a significant impact on several pathogenetic mechanisms of this disease. Keywords: non-alcoholic fatty liver disease, ursodeoxycholic acid.

Еще 40 лет назад диагноз неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) не был так распространен, как в настоящее время. Согласно статистическим данным, около четверти всего населения земного шара (25,24% 95% ДИ: 22,10-21,6) страдает НАЖБП [1]. Более того, эта нозология известна не только во взрослой, но и педиатрической практике в силу активного развития ожирения у детей младшего (40-70%) и старшего (17%) школьного возраста [2]. Если сравнить статистические показатели распространенности заболевания в разных странах, то значимого различия выявить не удалось. Так, среди прочих нозологий на долю НАЖБП в странах Европы приходится 20-30% населения, в США - 20-46%, странах Азии - 12-27,3% [3-7]. И наконец, в Российской Федерации - 45%, из которых 34,26% составили пациенты в возрасте 70-80 лет, 10,95% - у пациентов 50-59 лет. Сама патология включает в себя несколько самостоятельных нозологических единиц, являющихся одновременно последовательно сменяющими друг друга фазами: жировой стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (НАСГ), фиброз печени, цирроз печении и как осложнение последнего -развитие гепатоцеллюлярной карциномы [8].

Как видно из классификации, стадийность процесса схожа с таковой при алкогольной болезни печени (АБП).

В связи с этим при первичном контакте с больным необходимо в первую очередь исключить употребление алкоголя в дозах в пересчете на этанол >20 г/сут для женщин и >40 г/сут для мужчин [8]. Как было сказано выше, пациенты с ожирением подвержены большему риску развития НАЖБП. У лиц с повышенным ИМТ чрезвычайно важным является исключить наличие метаболического синдрома как совокупность целого ряда патологических состояний (повышение артериального давления (АД), уровня триглицеридов (ТГ), ЛПНП, снижение уровня ЛПВП, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет 2-го типа) [9, 10].

Вопрос о своевременной диагностике и адекватном лечении НАЖБП стоит чрезвычайно остро в силу отсутствия клинических проявлений и, как следствие, недостаточной мотивации пациентов к модификации образа жизни и медикаментозному лечению.

Согласно статистическим данным, 48-100% [11] пациентов не знают о наличии у них НАЖБП в силу асимптом-ного течения болезни. Большая часть пациентов узнает об этом диагнозе при обследовании по поводу АГ или дебюта сахарного диабета 2-го типа. Лишь небольшой процент больных отмечает появление слабости, чувство дискомфорта в правом подреберье. При осмотре пациента обра-

щает на себя внимание избыточная масса тела, обнаруживается умеренная гепатомегалия. При стеатозе и НАСГ край печени, как правило, закруглен, мягкий, для выраженного фиброза характерно уплотнение, чувствительность края печени при пальпации. На стадии цирроза появляются печеночные знаки, спленомегалия, асцит. Учитывая асимптомное течение, достаточно важную роль играет лабораторная диагностика. НАЖБП может быть заподозрена при повышении уровня печеночных транс-аминаз до 2-4 норм, преимущественно АЛТ, в то время как при АБП повышается чаще АСТ. Не утратило свою клиническую значимость определение коэффициента де Ритиса (отношение АЛТ к АСТ), при НАЖБП показатель <1 [12]. Достаточно часто отмечается повышение ГГТП до 3-5 норм, которое может быть изолировано. В ряде случаев возможно обнаружение в крови, как правило, в невысоком титре антинуклеарных АТ и АТ к гладкой мускулатуре (23-36%) [1]. Также немаловажным является определение уровня гликемии, выявление инсулинорези-стентности. Поскольку вышеуказанные изменения лабораторных показателей могут иметь место и при ряде других патологических состояний, в круг дифференциальной диагностики целесообразно включать аутоиммунный и вирусные гепатиты, наследственные заболевания печени, такие как гемохроматоз, болезнь Вильсона -Коновалова [8]. Также необходимо помнить о взаимоотя-гощающем течении заболеваний печени различной этиологии.

Диагноз НАЖБП устанавливается по совокупности клинико-лабораторных и инструментальных данных. В рутинной практике наиболее доступным на сегодняшний день является УЗИ органов брюшной полости (УЗИ ОБП), специфичность которого составляет 66-97%, чувствительность - 60-94% [13]. Наряду с УЗИ ОБП, возможно проведение КТ ОБП, МРТ ОБП. При диагностике тяжести фиброза также эффективны непрямая эластометрия, акустически импульсно-волновая эластография, МР-эласто-графия [12].

У лиц с повышенным ИМТ чрезвычайно важным является исключить наличие метаболического синдрома как совокупности целого ряда патологических состояний (повышение артериального давления, уровня триглицеридов, ЛПНП, снижение уровня ЛПВП, нарушение толерантности к глюкозе, сахарный диабет 2-го типа)

Наряду с вопросом об эффективной диагностике НАЖБП, активно обсуждается эффективность лечения таких пациентов. С этой целью представляется немаловажным обсудить ключевые звенья патогенеза. Если ранее ведущую позицию занимала теория «двух ударов», выдвинутая C.C. Day, O.F. James [14], то в настоящее время укрепилась мысль о «множественных параллельных ударах». В рамках этой теории основным звеном считается нарушение баланса между образованием и потреблением триглицеридов в гепатоцитах в виде чрезмерного

накопления последних [15]. Механизмы, обуславливающие этот процесс, следующие:

■ повреждение структуры митохондрий в процессе бе-та-пироксисомного окисления жирных кислот,

■ увеличение образования эндогенных жирных кислот,

■ недостаточное образование ЛПНП из ТГ [16].

Учитывая взаимосвязь НАЖБП с метаболическим

синдромом, значимым моментом патогенеза является инсулинорезистентность и изменение соотношения регуляторов жирового обмена. В связи с инсулинорези-стентностью развивается гипергликемия при гиперинсу-линемии, что способствует активации липолиза в жировой ткани. В дальнейшем это повышает выход жирных кислот, их недостаточное расщепление приводит к активации перекисного окисления липидов и развитию окислительного стресса. Помимо вышеизложенных механизмов, имеет место повышенный синтез фактора некроза опухоли альфа, РаБ-лиганда, активность трансформирующего фактора роста интерлейкинов, что сопровождается некрозом гепатоцитов с развитием воспаления и фиброза печени [14].

Учитывая взаимосвязь НАЖБП с метаболическим синдромом, значимым моментом патогенеза является инсулинорезистентность и изменение соотношения регуляторов жирового обмена

Генетический фактор также играет роль в индукции процесса. У лиц с полиморфизмом 1148М (Рапе11п-^ке РИоБроИраБе) установлена ассоциация с НАЖБП. Реализация генетического механизма возможна при наличии у данных больных ожирения и инсулинорезистентности [16].

Как международные, так и отечественные рекомендации по диагностике и лечению НАЖБП имеют в своей основе патогенетический подход к терапии данного заболевания.

Экспертными группами как в США, странах Западной Европы, так и в РФ во главу угла ставится модификация образа жизни, включающая оптимизацию физических нагрузок, диетотерапию и, как следствие, снижение ИМТ Однако для практикующего врача часто представляется затруднительным убедить пациента в необходимости изменить свой образ жизни и характер питания. В силу этого чрезвычайно важным представляется медикаментозная коррекция, направленная на снижение массы тела, редукцию инсулинорезистентности и уменьшение тяжести повреждения паренхимы печени.

Для коррекции дислипидемии и снижения риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с НАЖБП могут быть использованы статины, однако непосредственного влияния на состояние паренхимы печени они не оказывают [1]. Неоднозначные данные получены при использовании еще одного гиполипидеми-ческого средства - эзетимиба. В пилотном клиническом исследовании с участием 24 пациентов с НАЖБП данный препарат продемонстрировал положительный терапевти-

ческий эффект [17, 18]. В то же время в недавно завершенном РКИ эффективность эзетимиба в регрессе синдрома цитолиза и стеатоза оказалась сопоставимой с плацебо [18]. В клинических рекомендациях по диагностике и лечению НАЖБП Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации рассматриваются в качестве более эффективной и безопасной терапии симвастатин, аторвастатин, праваста-тин, ловастатин, розувастатин.

В последние годы расшифрован эффект уменьшения инсулинорезистентности, присущий УДХК. Этот эффект заключается в активировании рецептора клеточной поверхности для желчных кислот TGR5, который стимулирует выработку инкретинов (пептидных гормонов, секретируемых L-клетками кишечника в ответ на прием пищи), а также фарнезоидного Х-рецептора

Учитывая важную роль оксидативного стресса и ПОЛ в патогенезе НАЖБП, было предложено использовать препараты с антиоксидантной активностью. При лечении НАЖБП без сопутствующего СД 2 типа, а также детей с НАСГ обсуждается назначение витамина Е. При применении токоферола в высоких терапевтических дозах (8001000 мг/сут) регистрируется положительная динамика печеночных ферментов, при этом влияние на гистологическую картину отмечено не было [19]. В качестве предостережения следует сказать о том, что применение витамина Е в высоких терапевтических дозах повышает риск развития геморрагического инсульта, рака простаты и общей летальности в популяции [20, 21].

Отдельную группу составляют препараты, повышающие чувствительность к инсулину. В связи с прямым влиянием гиперинсулинемии на развитие НАЖБП немаловажным является применение таких препаратов, как бигуаниды (метформин) и тиазолидиндионы (пиоглита-зон). Важно отметить, что при применении метформина отмечается положительная динамика в начале терапии, однако в отдаленные сроки не было получено позитивного влияния на выраженность фиброза и воспалительного процесса в печени [22, 23]. Несмотря на это, в крупном метаанализе отмечено, что применение метформина у пациентов с СД 2-го типа ассоциировано со статистически значимой регрессией риска развития гепатоцеллюлярной карциномы (ОШ 0,38; 95% ДИ: 24-0,59, p<0,0010) [24].

В качестве препарата, повышающего чувствительность жировой, мышечной и печеночной тканей к инсулину и уменьшающего уровень триглицеридов, а также экспрессию транспортеров глюкозы, рекомендовано использование пиоглитазона. При РКИ было показано, что прием данного препарата в дозе 30-45 мг/сут приводил к обратному развитию синдрома цитолиза, стеатоза и инсулинорезистентности, а также способствовал нормализации гистологической картины по сравнению с плацебо [25-27].

В клинической практике высокую эффективность продемонстрировали препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), воздействующие на несколько патогенетических механизмов НАЖБП.

Цитопротективный эффект заключается в защите гепатоцитов от агрессивных факторов (данный эффект реализуется при помощи образования двойных молекул, взаимодействующих с липофильными мембранными структурами, встраивающимися в клеточную мембрану и повышающими устойчивость к токсическим воздействиям по отношению к гепатоцитам, холангиоцитам), а также в уменьшении концентрации токсичных для печеночной клетки желчных кислот путем активации Са-зависимой а-протеинкиназы и стимуляции экзоцитоза в гепатоцитах, образовании смешанных мицелл с токсичными желчными кислотами (хенодезоксихолевой, литохолевой, дезок-сихолевой) и предупреждении их повреждающего действия на клетки.

В 2009 г. Ratziu и соавт. [26] были представлены результаты рандомизированного двойного слепого исследования эффективности УДХК в лечении неалкогольного стеатогепатита. В исследование было включено 126 пациентов с гистологически доказанным неалкогольным стеатогепатитом. Одна группа пациентов получала УДХК в дозе 30 мг/кг массы тела в день, вторая группа -плацебо в течение 12 месяцев. В результате исследования оказалось, что у пациентов, получавших УДХК, достоверно снизились значения АЛТ, АСТ и ГГТП в сравнении с плацебо (р<0,005).

Антиапоптотический эффект обусловлен снижением концентрации ионизированного кальция в клетках, активацией рецепторов эпидермального фактора роста, что предотвращает высвобождение митохондриального цитохрома С, блокаду активации каскада и апоптоза гепатоцитов и холангиоцитов; ингибирование повреждения клеток токсичными желчными кислотами, алкоголем, вирусами; препятствование увеличению экспрессии ФНО-а; регуляцию проницаемости митохондриальной мембраны; ингибирование перекисного окисления липи-дов и стимуляцию антиоксидантной активности; изменение метаболизма простагландинов и жирных кислот; прямое связывание УДХК с глюкокортикоидными рецепторами и транслокацию указанного комплекса в ядро клетки; взаимодействие УДХК с другими факторами транскрипции [14].

Антиоксидантный эффект включает: защиту клеток печени от повреждения токсичными желчными кислотами; увеличение уровня глутатиона в плазме; связывание свободных радикалов, уменьшение патологической активности перекисного окисления липидов; активацию репарации биологических мембран посредством встраивания в них УДХК. Эти механизмы цитопротекции не являются избирательными исключительно для клеток печени: увеличение мембранной резистентности возможно у всех клеток организма, что и служит обоснованием применения препаратов УДХК в комплексном лечении других заболеваний, например сердечно-сосудистой системы [14].

Антифибротический эффект, в свою очередь, реализуется при уменьшении высвобождения митохондриаль-ного цитохрома С, щелочной фосфатазы (ЩФ) и лактатде-гидрогеназы; ингибировании пролиферативной активности фибробластов, стимулированной фактором роста тромбоцитарного происхождения; уменьшении функциональной активности звездчатых клеток, связанной с поглощением апоптозных телец; уменьшении дегенерации гепатоцитов и пролиферации холангиоцитов; непосредственном угнетении перисинусоидального коллаге-нообразования.

В последние годы расшифрован эффект уменьшения инсулинорезистентности, присущий УДХК. Этот эффект заключается в активировании рецептора клеточной поверхности для желчных кислот TGR5, который стимулирует выработку инкретинов (пептидных гормонов, секретируемых L-клетками кишечника в ответ на прием пищи), а также фарнезоидного Х-рецептора. УДХК служит сигнальной молекулой с системными эндокринными функциями. Она активирует протеинки-назные пути, представляя собой лиганды для TGR5, и, таким образом, регулирует собственную энтерогепати-ческую циркуляцию, а также гомеостаз глюкозы и три-глицеридов [14].

Гипохолестеринемический эффект включает снижение всасывания холестерина в кишечнике; уменьшение синтеза холестерина в печени; снижение экскреции холестерина в желчь; снижение токсичности и уменьшение частоты побочных реакций при использовании ста-тинов за счет индукции CYP3A4; умеренное подавляющее действие на синтез холестерина в печени и торможение активности ГМК-КоА-редуктазы. Гипохолестеринемический эффект УДХК получил свое подтверждение в российском мультицентровом исследовании РАКУРС «Изучение влияния урсодезоксихолевой кислоты на эффективность и безопасность терапии статинами у больных с заболеваниями печени, желчного пузыря и

желчевыводящих путей с использованием препарата Урсосан». В исследовании использовался препарат УДХК Урсосан, применяющийся в РФ в течение многих лет. В ходе исследования было продемонстрировано более существенное снижение показателей общего холестерина (ХС) и ЛПНП в группе пациентов, получавших терапию статинами и Урсосаном, в сравнении с группой пациентов, получавших монотерапию статинами. Сходные изменения ХС и ХС ЛПНП были зарегистрированы у пациентов с НАЖБП как на стадии стеатоза, так и на стадии стеатогепатита. Исследование также продемонстрировало снижение выраженности цитолитиче-ского синдрома. Прием Урсосана в дозе 15 мг/кг/сут, наряду со статинами, обусловил статистически значимое снижение активности АСТ, АЛТ, ЩФ и ГГТП у пациентов с НАЖБП, нуждающихся в терапии статинами, у которых исходно были выявлены отклонения уровней трансами-наз [28].

Гипохолестеринемичесчкий эффект УДХК получил свое подтверждение в российском мультицентровом исследовании РАКУРС «Изучение влияния урсодезоксихолевой кислоты на эффективность и безопасность терапии статинами у больных с заболеваниями печени, желчного пузыря и желчевыводящих путей с использованием препарата Урсосан»

Сходные данные были получены в исследовании, проведенном сотрудниками кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова. При назначении пациентам с НАЖБП УДХК в дозе 20 мг/кг/сут в течение 90 дней или УДХК в той же дозе в комбинации с лактулозой (25 мг/кг/сут) в обеих группах получен положительный результат, выражавшийся в снижении уровня трансаминаз, общего холестерина

ЗАЩИЩАЕТ ПЕЧЕНЬ

ОБЕРЕГАЕТ

сосуды*

ПОМОГАЕТ ПРИ

РЕФЛЮКСЕ

УРСОСАН

БОЛЬШЕ ЧЕМ ГЕПАТОПРОТЕКТОР

NEW! Теперь и в форме таблеток в дозе Ю М Г

УРСОСАН - препарат с высоким уровнем эффективности, доказательности и множественными регуляторными эффектами для патогенетической терапии заболеваний печени, желчевыводящих путей, билиарного рефлюкса и метаболического синдрома.

УРСОСАН - ЭТАЛОННЫЙ ПРЕПАРАТ УДХК В РОССИИ

• Основные исследования эффективности УДХК в России выполнены именно на препарате Урсосан*.

• Урсосан - лидер врачебных назначений среди препаратов УДХК и гепатопротекторов в России."

/-lPRO.MED.es Praha a.s.

и триглицеридов, при этом статистически достоверных отличий не отмечалось. Стоит отметить, что применение препарата УДХК может сопровождаться изменением консистенции и кратности стула в силу его желчегонного эффекта, поэтому комбинация УДХК с лактулозой в составе комплексного препарата представляется оптимальной лишь у больных, страдающих обстипационным синдромом [28].

Билиарный сладж рассматривается Российским научным обществом гастроэнтерологов в качестве, латентной (бескаменной) стадии желчекаменной болезни -единственной стадии этого заболевания, подлежащей терапевтическому лечению

У пациентов с НАЖБП часто диагностируется дисли-пидемия, требующая назначения статинов с целью уменьшения риска сердечно-сосудистых осложнений. Методическими рекомендациями МЗ РФ «Диспансерное наблюдение больных хроническими неинфекционными заболеваниями и пациентов с высоким риском их развития» под редакцией С.А. Бойцова и А.Г. Чучалина предложен следующий терапевтический алгоритм. При превышении уровня трансаминаз более трех норм пациентам рекомендуется назначение УДХК в дозе 15 мг/кг массы тела с целью снижения уровня трансаминаз. Затем после нормализации уровня трансаминаз начинается совместная терапия статинами и УДХК, что позволяет нормализовать показатели липидного профиля без повышения уровня трансаминаз. При изначальном уровне трансаминаз, не превышающем 3 норм, комбинированная терапия статинами и УДХК может назначаться сразу под контролем печеночных ферментов. Рекомендуемая длительность курса УДХК колеблется от 3 до 6 месяцев [29].

Холеретический эффект включает: вытеснение пула токсичных гидрофобных желчных кислот за счет конкурентного захвата рецепторов в подвздошной кишке; стимуляцию экзоцитоза в гепатоцитах путем активации Са-зависимой L-протеинкиназы, что уменьшает концентрацию гидрофобных желчных кислот; индуцирование бикарбонатного холереза и усиливает выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник; стимуляцию различных белков холеретического транспорта (активирует экспрессию и интеграцию MRP2 и ВБЕР в канальцевых мембранах, стимулируя, таким образом, экскрецию желчных кислот с желчью; стимулирует базолатеральный MRP3, что повышает дисперсию солей желчных кислот в систему энтерогепатической циркуляции; активирует сложную сеть внутриклеточных сигнальных молекул) [14].

Литолитический эффект присущ УДХК, чрезвычайно важно лечение пациентов НАЖБП в силу того, что большая часть из них имеет повышенный риск развития желчекаменной болезни на фоне существенного увеличения литогенности желчи. Согласно собственным данным, при УЗИ ОБП у 38,9% пациентов, страдающих НАЖБП, в поло-

сти желчного пузыря был выявлен билиарный сладж, чаще в виде взвеси, хлопьев, реже в виде не дающих акустической тени сгустков. При этом у 11,7% пациентов отмечалось наличие конкрементов в полости желчного пузыря, требующих планового оперативного лечения. Билиарный сладж рассматривается Российским научным обществом гастроэнтерологов в качестве латентной (бескаменной) стадии желчекаменной болезни - единственной стадии этого заболевания, подлежащей терапевтическому лечению. Назначение УДХК (Урсосан) в дозе 15 мг/ кг массы тела пациентам с НАЖБП в течение 3 месяцев привело к снижению уровня трансаминаз и ГГТП, ХС, ХС ЛПНП, ТГ, а также элиминации билиарного сладжа у всех обследованных нами пациентов в силу холеретического и литолитического эффекта препарата. Литолитический эффект реализуется благодаря уменьшению содержания холестерина в желчи и снижению ее литогенности; стимуляции выхода холестерина из конкрементов в желчь; модуляции структуры и состава богатых фосфолипидами смешанных мицелл в желчи; уменьшению кишечной абсорбции холестерина; снижению синтеза холестерина в печени с ингибированием 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А-редуктазы; увеличению постпрандиальной сократимости желчного пузыря [14].

Противовоспалительный эффект включает: снижение продукции провоспалительных цитокинов, фагоцитоза, перекисного окисления; снижение патологической активации циклооксигеназы-2 под влиянием литогенно-сти желчи, уменьшающейся за счет литолитического и холеретического эффектов.

В случае отсутствия выраженного эффекта от диетотерапии, коррекции образа жизни и фармакотерапии приходится рассматривать в качестве лечебной тактики оперативные вмешательства. Так, широкое применение заслужила бариатрическая хирургия, применяемая у пациентов с морбидным ожирением (ИМТ >40 кг/м2). Отмечено, что такой подход приводит к уменьшению гистологических признаков НАСГ у 85% пациентов и фиброза печени у 34% [30].

Касательно вопроса трансплантации печени, следует отметить, что НАЖБП приобретает характер пандемии, и в силу трансформации процесса в цирроз при неадекватном лечении эта патология может стать показанием к трансплантации печени [31].

Касательно вопроса трансплантации печени, следует отметить, что НАЖБП приобретает характер пандемии, и в силу трансформации процесса в цирроз при неадекватном лечении эта патология может стать показанием к трансплантации печени

Таким образом, своевременная диагностика и адекватное лечение НАЖБП позволяют предотвратить про-грессирование заболевания в потенциально необратимую стадию - цирроз печени. Благодаря плейотропному действию УДХК оказывает влияние на целый ряд пато-

генетических механизмов формирования НАЖБП и в силу этого реализует выраженный терапевтический эффект у пациентов, страдающих рассматриваемой патологией. Собственный опыт применения препарата УДХК Урсосан позволяет сделать заключение о его

высокой эффективности и безопасности в ежедневной клинической практике.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в ходе написания данной статьи.

ЛИТЕРАТУРА

1. Маев И.В.,Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Кузнецова Е.И. Неалкогольная жировая болезнь печени. Клиническая гепатология, пособие для врачей. М., 2017./ Maev IV Andreev DN, Dicheva DT, Kuznetsova EI. Nonalcoholic fatty liver disease. Clinical hepatolo-gy, manual for practitioners. Moscow, 2017.

2. Clemente MG, Mandato C, Poeta M, Vajro P. Pediatric non-alcoholic fatty liver disease: Recent solutions, unresolved issues, and future research directions. World J Gastroenterol, 2016, 22(36): 8078-93.

3. Blachier M, Leleu H, Peck-Radosavljevic M, Valla DC, Roudot-Thoraval F. The burden of liver disease in Europe. A Review of available epidemiological data. European Association for the Study of the Liver 2013. J Hepatol, 2013, 58: 593-608.

4. Park S, Jeon, WK, Kim, SH et al. Prevalence and risk factors of nonalcoholic fatty liver disease among Korean adults. J Gastroenterol Hepatol.

2006, 21: 138-143.

5. Fan JG, Farrell GC. Epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease in China. J Hepatol, 2009, 50: 204-210.

6. Hashimoto, E, Tokushigie, K. Prevalence, gender, ethnic variation, and prognosis of NASH. J Gastroenterol, 2011, 46: 63-69.

7. Wong VW, Chu WC, Wong GL et al. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and advanced fibrosis in Hong Kong Chinese: a population study using proton-magnetic resonance spectroscopy and transient elastography. Gut. 2012 Mar, 61(3): 409-15.

8. Андреев Д.Н., Маев И.В., Дичева Д.Т., Кузнецова Е.И. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени:обзор европейских рекомендаций 2016 года. Consilium Medicum, 2017, 19(8): 8-13./ Andreev DN, Maev IV, Dicheva DT, Kuznetsova EI. Diagnosis and treatment of non-alcoholic fatty liver disease: an overview of the European guidelines in 2016. Consilium Medicum, 2017, 19 (8): 8-13.

9. Fan JG, Peng YD. Metabolic syndrome and nonalcoholic fatty liver disease: Asian definitions and Asian studies. Hepatobiliary Pancreat Dis Int.

2007, 6: 572-578.

10. Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, Fazel Y Henry L, Wymer M. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology, 2016, 64(1): 73-84.

11. Маев И.В., Андреев Д.Н. Неалкогольная жировая болезнь печени: механизмы развития, клинические формы и медикаментозная коррекция. Гастроэнтерология. Приложение к журналу Consilium Medicum, 2012, 2: 36-39./ Maev IV, Andreev DN. Non-alcoholic fatty liver disease: mechanisms of development, clinical forms and pharmaceutical correction. Gastroenterologiya. Appendix to the Journal Consilium Medicum, 2012, 2: 36-39.

12. Маев И.В., Кузнецова Е.И., Андреев Д.Н., Дичева Д.Т. Современные и перспективные

подходы к диагностике неалкогольной жировой болезни печени. Consilium Medicum, 2015, 17(8): 20-7./ Maev IV, Kuznetsova EI, Andreev DN, Dicheva DT. Modern and perspective approaches to the diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease. Consilium Medicum, 2015, 17 (8): 20-7

13. Machado MV, Cortez-Pinto H. Non-invasive diagnosis of non-alcoholic fatty liver disease. A critical appraisal. J Hepatology, 2013, 58: 1007-1019.

14. Казюлин А.Н. Место урсодезоксихолевой кислоты в терапии неалкогольной жировой болезни печени на разных стадиях заболевания: стеатоз, стеатогепатит, фиброз/цирроз. РМЖ, 2017, 17: 1248-1257./ Kazyulin AN. A role of ursodeoxycholic acid in the therapy for nonalcoholic fatty liver disease at different stages of the disease: steatosis, steatohepatitis, fibro-sis/cirrhosis. RMJ, 2017, 17: 1248-1257

15. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Лебедева Е.Г., Гвинтовкина Т.О. Патогенетическая терапия хронических заболеваний печени, индуцированных метаболическими нарушениями. Фарматека, 2012, 2: 91-95./ Maev IV Vyukinova ES, Lebedeva EG, Gvintovkina TO. Pathogenetic therapy of chronic liver diseases induced by metabolic disorders. Farmateka, 2012, 2: 91-95

16. Ермолова Т.В., Ермолов С.Ю., Беляева Е.Л. Неалкогольная жировая болезнь печени: современный взгляд на проблему. Современная фармакотерапи,. 2016, 37: 26-25./ Ermolova TV, Ermolov SYu, Belyaeva EL. Non-alcoholic fatty liver disease: a modern view of the problem. Sovremennaya Farmakoterapiya. 2016, 37: 26-25

17. Nozaki Y, Fujita K, Yoneda M et al. Long-term combination therapy of ezetimibe and acar-bose for nonalcoholic fatty liver disease. J Hepatol, 2009, 51: 548-556.

18. Park H, Shima T, Yamaguchi K et al. Efficacy of long-term ezetimibe therapy in patients with nonalcoholic fatty liver disease. J Gastroenterol, 2011, 46: 101-107.

19. Harrison SA, Torgenson S, Hayashi P et al. Vitamin E and vitamin C treatment improves fibrosis in patients with nonalcoholic steatohep-atitis. Am J Gastroenterol, 2003, 98: 2485-2490.

20. Lippman SM, Klein EA, Goodman PJ, Lucia MS, Thompson IM, Ford LG et al: Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA, 2009, 301: 39-51.

21. Schurks M, Glynn RJ, Rist PM, Tzourio C, Kurth T: Effects of vitamin E on stroke subtypes: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ, 2010, 341: 5702.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

22. Nair S, Diehl AM, Wiseman M, Farr GH, Perrillo RP. Metformin in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a pilot open label trial. Aliment Pharmacol Ther, 2004, 20: 23-28.

23. Haukeland JW, Konopski Z, Eggesbo HB et al. Metformin in patients with nonalcoholic fatty liver disease: A randomized, controlled trial. Scand J Gastroenterol, 2009, 44: 853-860.

24. Zhang ZJ, Zheng ZJ, Shi R, Su O, Jiang O, Kip KE. Metformin for liver cancer prevention in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97(7): 2347-53.

25. Belfort R, Harrison SA, Brown K, Darland C, Finch J et al. A placebo-controlled trial of pioglitazone in subjects with nonalcoholic ste-atohepatitis. N Engl J Med, 2006, 355: 22972307.

26. Ratziu V, Giral P, Jacqueminet S, Charlotte F, Hartemann et al. Rosiglitazone for nonalcoholic steatohepatitis: one-year results of the randomized placebo-controlled Fatty Liver Improvement with Rosiglitazone Therapy (FLIRT) Trial. Gastroenterology, 2008, 135: 100-110.

27. Aithal GP, Thomas JA, Kaye PV et al. Randomized, placebo controlled trial of piogl-itazone in nondiabetic subjects with nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology, 2008, 135: 1176-1184.

28. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Морозов С.В. Влияние урсодезоксихолевой кислоты в качестве монотерапии и в комбинации с лактуло-зой на биохимические показатели крови больных неалкогольным стеатогепатитом. Российский журнал гастроэнтерологии, гепа-тологии и колопроктологии, 2013, 1: 31-51./ Maev IV, Kucheryavy YuA, Morozov SV. The impact of ursodeoxycholic acid as a monother-apy and in combination with lactulose on the biochemical parameters of the blood of patients with non-alcoholic steatohepatitis. Rossiyskiy Zhurnal Gastroenterologii, Gepatologii

i Koloproktoologii, 2013, 1: 31-51

29. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Тихонов И.Н., Широкова Е.Н., Буеверов А.О., Драпкина О.М., Шульпекова Ю.О., Цуканов В.В., Маммаев С.Н., Маев И.В., Пальгова Л.К. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2016, 2: 24-42./ Ivashkin VT, Maevskaya MV, Pavlov CH, Tikhonov IN, Shirokova EN, Bueverov AO, Drapkina OM, Shulpekova YuO, Tsukanov VV, Mammayev SN, Maev IV, Palgova LK. Clinical guidelines on the diagnosis and treatment of non-alcoholic fatty liver disease of the Russian Association for the Study of the Liver and the Russian Gastroenterological Association. Rossiyskiy Zhurnal Gastroenterologii, Gepatologii

i Koloproktoologii, 2016, 2: 24-42

30. Lassailly G, Caiazzo R, Buob D et al. Bariatric surgery reduces features of non-alcoholic steatohepatitis in morbidly obese patients. Gastroenterology, 2015, 149: 377-388.

31. Андреев Д.Н., Дичева Д.Т., Кузнецова Е.И., Маев И.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: лечение с позиций доказательной медицины. Лечащий врач, 2017, 2: 45-8./ Andreev DN, Dicheva DT, Kuznetsova EI, Maev IV. Non-alcoholic fatty liver disease: treatment from the perspective of evidence-based medicine. Lechaschiy Vrach, 2017, 2: 45-8

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.