CC BY
47
№ 3 - 2014 г.
14.00.00 медицинские и фармацевтические науки УДК 616.127-005.4:615.35]-092
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТРОМБОВАЗИМА ПРИ ВЫЗВАННОЙ ОСТРОЙ ДОБУТАМИНОВОЙ ИШЕМИИ
МИОКАРДА
К. И. Ершов, К. И. Бахарева, К. В. Егорова, М. А. Галунская, А. В. Ноговицин,
С. В. Мишенина
ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава
России (г. Новосибирск)
Цель исследования — уточнение полулетальной дозы добутамина и оценка эффективности тромбовазима по степени выживаемости мышей при действии LD50 добутамина. Эксперимент проведен на 80-ти мышах линии CBA. В ходе эксперимента найдена LD50 добутамина при внутривенном введении мышам линии CBA, которая составила 44,12 мг/кг. Результаты исследования по оценке эффективности тромбовазима на фоне введения токсической дозы добутамина показали, что в контрольной группе количество выживших и погибших животных составило по 50 %. По оценке профилактического и клинического эффектов тромбовазима на фоне острой добутаминовой ишемии миокарда процент выживаемости мышей находился на уровне 70 %.
Ключевые слова: ишемия миокарда, добутамин, тромбовазим, LD50.
Ершов Константин Игоревич — кандидат биологических наук, ассистент кафедры фармакологии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», рабочий телефон: 8 (383) 236-09-02
Бахарева Ксения Игоревна — студент 5-го курса педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», e-mail: ksenya.igorevna@bk.ru
Егорова Ксения Владимировна — студент 3-го курса стоматологического факультета ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», e-mail: ksenya.igorevna@bk.ru
Галунская Мария Алексеевна — студент 5-го курса стоматологического факультета ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», e-mail: ksenya.igorevna@bk.ru
Ноговицин Алексей Вадимович — студент 3-го курса стоматологического факультета ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», e-mail: ksenya.igorevna@bk.ru
Мишенина Светлана Владимировна — доцент кафедры фармакологии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», e-mail: ksenya.igorevna@bk.ru
Введение. В последнее время в экономически развитых странах отмечается резкое увеличение заболеваемости ишемической болезнью сердца и смертности от неё. Причём основной причиной смертности является инфаркт миокарда и его последствия. Развитие инфаркта миокарда всегда связано с ишемией участка сердечной мышцы или является следствием полной окклюзии коронарной артерии — эмболии, кровоизлияния в основание атеросклеротической бляшки, тромбоза либо в связи с острым несоответствием объёма кровотока по коронарным сосудам, потребностям миокарда в кислороде и питательных веществах [3].
Добутамин — |Згадреномиметик, стимулятор сердечной деятельности: воздействует непосредственно на рецепторы миокарда и оказывает сильное инотропное влияние. Мало влияет на автоматизм желудочков, обладает слабым хронотропным действием и поэтому при его применении риск развития аритмий минимален.
Применяют добутамин как кардиотоническое лекарственное средство, но он может быть использован при моделировании инфаркта миокарда [1]. В связи с этим он является удобным способом оценки эффективности других лекарственных препаратов по степени летальности животных. Еще в 1978 году Т. РоМеЛег с соавторами установил величину LD50 при внутривенном введении добутамина мышам, которая составила 100 мг/кг веса тела, но введение нами этой дозы мышам линии СВА вызвало поголовный летальный эффект.
В связи с этим задачи нашего исследования:
1. Поиск полулетальной дозы добутамина при внутривенном введении мышам линии СВА.
2. Оценка эффективности тромбовазима по степени выживаемости мышей при действии LD50 добутамина.
Материалы и методы. Эксперимент проведен на 80-ти мышах-самцах линии СВА/С57В1. Вес мышей составлял 15-20 г. Всех животных содержали при свободном доступе к пище и воде. Добутамин вводили внутривенно 50-ти мышам в дозировке: 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75, 100 мг/кг. Оценивали количественный эффект по смертности/выживаемости. Далее LD50 рассчитывали по методу Беренса и Шюсслера.
Во второй части эксперимента животные были разделены на три группы по 10 мышей в каждой. Первой контрольной группе животных вводили внутривенно добутамин в дозе LD50. Вторая группа животных являлась моделью профилактики инфаркта миокарда на фоне принятия тромбовазима. Им вводили внутривенно тромбовазим в дозе 390 Ед/кг за два часа до введения добутамина (LD 50). Третья группа животных являлась моделью лечения инфаркта миокарда препаратом тромбовазим. При внутривенном введении добутамина (LD50) токсическое действие препарата развивалось моментально, поэтому животным за 20 мин до введения добутамина внутрибрюшинно вводили тромбовазим в дозе 380 Ед/кг. Интраперитониальный способ введения тромбовазима был выбран из-за возможности предохранить сердечно-сосудистую систему от большого дополнительного объема жидкости в кровеносном русле, что в свою очередь дополнительно бы увеличило нагрузку на сердце на фоне введения добутамина.
Результаты исследования. Работа с добутамином требует аккуратности и спокойствия. Дополнительный стресс у животных может привести к повышению в их крови уровня адреналина, вследствие этого повышается чувствительность к данному препарату, что может вызвать преждевременную смерть даже при минимальных дозах. Токсический эффект препарата развивался мгновенно: гибель животных происходила в интервале от 0 до 60 мин. При внутривенном введении 100 мг/кг добутамина летальность составила 100 %. Нижняя граница летальности (смертность 1-го животного из 5-ти) составила 35 мг/кг, верхняя — 50 мг/кг (5 животных из 5-ти). В полученном диапазоне с интервалом 5 мг/кг отслеживался фактический эффект добутамина (см. табл.). Интервал нахождения LD50 был найден между 40 и 45 мг/кг, где фактический эффект
(смертность/выживаемость) составил 2/3 и 3/2 соответственно. Из полученных доз были рассчитаны предполагаемые эффекты. Методом Беренса и Шюсслера найдена LD50 добутамина для мышей-самцов линии СВА, которая составила 44,12 мг/кг.
Выживаемость животных при введении различных доз добутамина
Дозы, мг/кг Фактический эффект, смертность/выживание
30 0/5
35 1/4
40 2/3
45 3/2
50 5/0
В ходе эксперимента получены следующие результаты. Была найдена LD50 добутамина при внутривенном введении мышам линии СВА, которая составила 44,12 мг/кг.
Результаты проведенного исследования по оценке эффективности тромбовазима на фоне введения токсической дозы добутамина показали, что в контрольной группе соотношение выживших и погибших животных соответствовала LD50 добутамина. Во второй и в третьей группе животных процент выживаемости мышей составил по 70 %. На основе приведенных результатов можно сделать вывод, что профилактическое и лечебное влияние тромбовазима оказывают схожее действие и способствуют уменьшению процента смертности на 20 %. Известно, что агонисты а- и в-рецепторов повышают уровень тромбина в крови, а применение тромбовазима на фоне токсической дозы добутамина скорей всего приводило к уменьшению концентрации в кровотоке фибрина, снижению степени тромбинемии и улучшению реологических свойств крови [2, 4]. Кроме того тромбовазим способен восстанавливать микроциркуляцию, препятствует развитию эндогенной эндотелиальной агрессии, апоптозу клеток и прогрессированию патологического процесса, а также создает условия для развития собственных саногенетических реакций и восстановления/улучшения функции органов и тканей [4]. Это в свою очередь тоже способствовало снижению процента смертности в группах с профилактическим и лечебным действием тромбовазима.
Выводы
1. Полулетальная доза добутамина при внутривенном введении мышам линии СВА составила 44,12 мг/кг.
2. Профилактическое и лечебное влияния тромбовазима оказывают схожее действие и способствуют уменьшению смертности на 20 %.
Список литературы
1. Гиляров М. Ю. Применение добутамина в кардиологической практике / М. Ю. Гиляров // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. — М., 2008. — Т. 5, № 5. — С. 67-70.
2. Гндоян И. А. Применение фибринолитического препарата «Тромбовазим» в лечении фибриноидного синдрома после экстракции катаракты / И. А. Гндоян // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. — 2012. — № 2. — С. 28-32.
3. Конюхова Е. В. Ассоциация точечных мутаций митохондриального генома с развитием сердечно-сосудистых заболеваний [Электронный ресурс] / Е. В. Конюхова,
Ф. К. Алимова, О. А. Кравцова // Электронный журнал «Структура и динамика молекулярных систем». — Казань. — 2009. — № 6, А. — Режим доступа : (http://old.kpfu.ru/sdms/files6/EJ_S$DMS_6A_2009_pp45-48.pdf).
4. Антитромботический и тромболитический эффекты нового отечественного протеолитического препарата Тромбовазима / М. Б. Плотников [и др.] // Бюл. эксперbv. биологии и медицины. — 2009. — Т. 147, № 4. — С. 418-421.
THROMBOVASIM EFFICIENCY AT CAUSED ACUTE DOBUTAMINE MYOCARDIAL ISCHEMIA
K. I. Yershov, K. I. Bakhareva. K. V. Egorova, M. A. Galunskaya. A. V. Nogovitsin,
S. V. Mishenina
SBEIHPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health» (Novosibirsk c.)
The objective of research is specification of Dobutaminum semi-lethal dose and assessment of thrombovasim efficiency on survival degree of mice at LD50 of Dobutaminum. Experiment is performed on CBA 80 mice. During experiment Dobutaminum LD50 is found at intravenous administration to CBA mice that made 44,12 mg/kg. Results of research on assessment of thrombovasim efficiency against introduction of Dobutaminum toxic dose showed that in control group the quantity of the survived and lost animals made on 50%. According to preventive and clinical effects of thrombovasim against acute dobutamine myocardial ischemia the percent of survival of mice was at the level of 70%.
Keywords: myocardial ischemia, Dobutaminum, thrombovasim, LD50.
About authors:
Ershov Konstantin Igorevich — candidate of biological science, assistant of pharmacology chair of pharmaceutical faculty at SBEI HPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health», office phone: 8 (383) 236-09-02
Bakhareva Ksenia Igorevna — student of the 5th course of pediatric faculty at SBEI HPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health», e-mail: ksenya.igorevna@bk.ru
Egorova Ksenia Vladimirovna — student of the 3rd course of stomatologic faculty at SBEI HPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health», e-mail: ksenya.igorevna@bk.ru
Galunskaya Maria Alekseevna — student of the 5th course of stomatologic faculty at SBEI HPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health», e-mail: ksenya.igorevna@bk.ru
Nogovitsin Alexey Vadimovich — student of the 3rd course of stomatologic faculty at SBEI HPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health», e-mail: ksenya.igorevna@bk.ru
Mishenina Svetlana Vladimirovna — assistant professor of pharmacology chair of pharmaceutical faculty at SBEI HPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health», e-mail: ksenya.igorevna@bk.ru
List of the Literature:
1. Gilyarov M. Yu. Dobutaminum application in cardiologic practice / M. Y. Gilyarov // Rational pharmacotherapy in cardiology. — M, 2008. — V. 5, № 5. — P. 67-70.
2. Gndoyan I. A. Application of fibrinolitic preparation «Thrombovasim» in treatment
of fibrinoid syndrome after cataract extraction / I. A. Gndoyan // Bulletin of the Volgograd state medical university. — 2012. — № 2. — P. 28-32.
3. Konyukhova E. V. Association of punctual mutations of mitochondrial genome with development of cardiovascular diseases [electron resource] / E. V. Konyukhova,
F. K. Alimova, O. A. Kravtsova // Electron journal «Structure and Dynamics of Molecular Systems». — Kazan. — 2009. — № 6, A. — Access mode: (http://old.kpfu.ru/sdms/files6/EJ_S$DMS_6A_2009_pp45-48.pdf).
4. Antiplatelet and thrombolytic effects of new domestic proteolytic preparation Thrombovacim / M B. Plotnikov [etc.] // Bulletin of exper. biology and medicine. — 2009. — V. 147, № 4. — P. 418-421.
