CC BY
94
DOI: 10.17816/OV9479-89
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТРЕГАЛОЗЫ В ЛЕЧЕНИИ СИНДРОМА «СУХОГО ГЛАЗА» ПОСЛЕ ФАКОЭМУЛЬСИФИКАЦИИ
© С.Ю. Астахов, Н.В. Ткаченко
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет
имени академика И.П. Павлова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Дата поступления: 10.11.2016 Статья принята к печати: 12.12.2016
ф Цель: оценить эффективность препарата «искусственной слезы» на основе трегалозы в лечении синдрома «сухого глаза» (ССГ) у пациентов с катарактой, перенёсших факоэмульсификацию. Материалы и методы. 40 пациентам с начальной катарактой была выполнена факоэмульсификация с имплантацией ИОЛ. В течение i недели в составе послеоперационной терапии все пациенты получали глазной гель с декспантенолом. Затем пациенты были разделены на две группы (рандомизация методом конвертов): в основной группе гель был заменён на Теалоз®, в группе контроля гель был отменён. Специальные методы исследования (OSDI score, проба по Норну, гиперемия конъюнктивы, конфокальная томография роговицы) были проведены до операции, через неделю и через месяц после неё. Статистическая обработка в программе SAS 9.4. Результаты. Исследуемые параметры через i месяц после операции имели значимые различия во времени и между группами (р < 0,001). Проба по Норну уменьшилась через неделю после операции с 7,4 ± 2,1 до 4,6 ± 1,9 с в основной группе и с 7,5 ± 2,3 до 4,4 ± 2 с в группе сравнения. Возвращение к исходным значениям в группе сравнения было замедленно и составило 6,4 ± 2,8 с (по сравнению с 7,9 ± 2,4 с в основной) через месяц после операции. В группе трегалозы OSDI score улучшилась с 35,i ± 8,7 (через неделю) до 14,2 ± 5,3 (месяц спустя), в группе сравнения с 40,i ± 11,5 до 24,8 ± 9. Гиперемия конъюнктивы через месяц после операции также была выражена меньше в основной группе — 0,45 ± 0,6 (в сравнении с i,6 ± 0,7 через неделю), в группе контроля эти показатели были равны i,7 ± 0,5 (i неделя) и i,3 ± 0,7 (i месяц). Выводы. Применение Теалоза® в составе комбинированной послеоперационной терапии помогает эффективно бороться с основными проявлениями ССГ и улучшает переносимость лечения.
ф Ключевые слова: трегалоза; синдром «сухого глаза»; факоэмульсификация.
TREHALOSE EFFICACY IN DRY EYE SYNDROME TREATMENT AFTER PHACOEMULSIFICATION
© S.Yu Astakhov, N.V. Tkachenko
Academician I.P. Pavlov First St Petersburg State Medical University of the Ministry of Healthcare of the
Russian Federation
For citation: Ophthalmology Journal, 2016;9(4):79-89 Received: 10.11.2016
Accepted: 12.12.2016
^ Purpose to estimate the efficacy of "artificial tear" preparation on the trehalose base in dry eye syndrome treatment in cataract patients after phacoemulsification. Materials and methods: in 40 patients with incipient cataract phacoemulsification with IOL implantation was performed. During 1 week, all patients received eye gel with dexpanthenol in addition to postoperative therapy. Then, all patients were divided into two groups (randomization using envelopes): in the main group, the gel was replaced by Thealoz®, in the control group, the gel was discontinued. Special investigation tests (OSDI score, TBUT test, conjunctival hyperemia, corneal confocal tomography) were performed before surgery, in one week and one month after it. Statistical analysis was performed using SAS 9.4 program. Results: all investigated parameters had significant differences with time and between groups (p < 0.001). TBUT test result decreased in one week after surgery from 7.4 ± 2.1 to 4.6 ± 1.9 sec in the main group and from 7.5 ± 2.3 to 4.4 ± 2 sec in the control
group. Return to baseline results in the control group was slowed down and made 6.4 ± 2.8 sec (compared with 7.9 ± 2.4 sec in the main one). In the trehalose group, OSDI score ameliorated from 35.1 ± 8.7 (in one week) to 14.2 ± 5.3 (in one month), in the control group, from 40.1 ± 11.5 to 24.8 ± 9. Conjunctival hyperemia was also less pronounced in the main group in one month after surgery: 0.45 ± 0.6 (1.6 ± 0.7 in one week), in the control group, these indices were equal to 1.7 ± 0.5 (in one week) and 1.3 ± 0.7 (in one month). Conclusions: Thealoz® use as a part of combined postoperative therapy helps to effectively fight against dry eye syndrome main signs and enhances treatment tolerance.
Key words: trehalose; dry eye syndrome; phacoemulsification
Факоэмульсификация (ФЭ) является на сегодняшний день основным методом хирургического лечения катаракты. Операцию предложил С^. Ке1тап в 1967 году и за последующие десятилетия благодаря появлению вискоэластиков, совершенствованию операционных микроскопов, интраокулярных линз (ИОЛ) и микрохирургических инструментов она стала «золотым стандартом» и поистине жемчужиной офтальмохирургии. Современные катарактальные хирурги выполняют её за 5—10 минут преимущественно через рогович-ный разрез 1,8—2,2 мм. Ежегодно в мире производится около 22 миллионов операций по поводу катаракты. Число осложнений сведено к минимуму, и период зрительной реабилитации занимает всего несколько дней. Поэтому во многих клиниках данная операция выполняется амбулаторно.
Показания к оперативному лечению катаракты тоже расширились, нередко её удаляют при исходной остроте зрения 0,5 и выше. Всё чаще можно встретить факоэмульсификацию при прозрачном хрусталике с рефракционной целью: для коррекции высоких степеней аметропии, астигматизма, пресбиопии у пациентов активного, трудоспособного возраста. Все эти обстоятельства обусловливают повышение требований пациента к качеству жизни и зрительных функций в послеоперационном периоде. Нередко пациент остаётся недоволен результатом, даже имея остроту зрения 1,0 в первые сутки после операции, поскольку его беспокоят слезотечение, ощущение инородного тела при моргании, покраснение глаза, затуманивание зрения и т. п. Эти жалобы могут быть следствием послеоперационной кератопатии, но также могут быть проявлением синдрома «сухого глаза» (ССГ), индуцированного хирургическим вмешательством.
Традиционно ССГ ассоциируют с рефракционной хирургией, поскольку площадь повреждения нервных окончаний роговицы в этом случае существенно больше. Между тем даже после факоэмульсификации через роговичный разрез в 1,8 мм чувствительность роговицы в послеоперационном периоде оказывается существенно
сниженной в течение 1—3 месяцев [21, 31]. У пациентов, страдающих сахарным диабетом, восстановление чувствительности роговицы после ФЭ может занимать до полугода, выраженность послеоперационного ССГ у них, как правило, тоже больше [19]. Крайне важно учитывать этот факт в назначении послеоперационной терапии.
При этом не только длина и техника выполнения операционных разрезов имеют значение [36]. К интраоперационным факторам, индуцирующим ССГ, также относят освещение операционного микроскопа: чем оно длительнее, тем больше страдает прероговичная слёзная плёнка (ПСП) и эпителий роговицы, конъюнктивы [9, 35]. Местная периоперационная подготовка (анестетики, антисептики, антибактериальные препараты, НПВС, мидриатики, глюкокортикоиды) также оказывает неблагоприятное воздействие на вышеперечисленные структуры, особенно при наличии в составе препаратов цитотоксичных консервантов. В ходе многочисленных исследований у пациентов, перенёсших ФЭ, были выявлены: снижение пробы по Норну, изменение показателей теста Ширмера, эпителиопатия роговицы и конъюнктивы, снижение чувствительности роговицы, уменьшение плотности бокаловидных клеток конъюнктивы, сквамозная метаплазия эпителия конъюнктивы в нижнем своде, нарушение функции мейбомиевых желёз [14, 23, 31]. Максимально выражены эти изменения были в первые 7 суток после операции. Возвращение их к исходным нормальным значениям, как правило, наблюдалось в течение 1—3 месяцев с момента операции. К примеру, в исследовании Б. КЬапа1 et а1. через месяц после операции восстанавливалось только время разрыва слёзной плёнки, тогда как чувствительность роговицы оставалась сниженной на протяжении трёх месяцев [21]. У больных с хроническим ССГ восстановление стабильности слёзной плёнки в послеоперационном периоде может быть замедленно и занимать до 6—12 месяцев [6]. Тем не менее даже при наличии выраженного ССГ факоэмульсификация на сегодняшний
день является безопасным методом хирургического лечения катаракты [33].
По данным Z. Liu, около 7,5 % больных с исходно нормальными показателями пробы по Норну имеют признаки ССГ спустя 1 месяц после ФЭ [24]. В исследовании этих авторов проба по Норну у 19 % пациентов через месяц после ФЭ оказалась ниже предоперационных значений. Наряду с нарушением качества жизни вследствие характерных для ССГ жалоб в послеоперационном периоде пациентов часто беспокоят затуманивание и колебания остроты зрения в течение дня, которые могут быть связаны с послеоперационным отёком роговицы. Кроме того наличие ССГ в послеоперационном периоде может стать причиной появления неправильного астигматизма и аберраций высокого порядка, ухудшающих качество зрения [28]. Известно, что у пациентов с выраженными клиническими признаками ССГ может страдать точность расчёта оптической силы ИОЛ из-за разброса данных кератометрии [12]. Своевременное применение препаратов «искусственной слезы» восстанавливает слёзную плёнку, равномерность поверхностного эпителия роговицы, повышая точность расчёта и уменьшая зрительный дискомфорт [15].
Таким образом, наличие ССГ после ФЭ не вызывает сомнений. Степень его выраженности коррелирует с длительностью операции. По различным данным, частота выявления ССГ составляет от 9,8 до почти 100 % случаев [20, 23]. Это зависит от возраста пациентов, исследуемой популяции, критериев оценки ССГ, сроков перенесённого хирургического вмешательства, предшествующего состояния ПСП, сопутствующей системной терапии и прочего. Существенной корреляции между развитием послеоперационного ССГ и полом пациентов не было выявлено [20]. В случае фемтолазерного сопровождения фако-эмульсификации ССГ встречается чаще и протекает тяжелее при исходно имевшемся нарушении стабильности слёзной плёнки [40].
Учитывая вышеизложенное, назначение препаратов «искусственной слезы» после хирургического лечения катаракты считается целесообразным и существенно улучшает не только стабильность ПСП, состояние эпителия роговицы и зрительные функции, но и качество жизни пациентов. В зарубежной практике с этой целью с успехом применяются препараты на основе ги-алуроновой кислоты, метилцеллюлозы, исследуется эффективность циклоспорина А [27, 39].
В нашей стране самым масштабным исследованием по выявлению и лечению ССГ у пациентов
после хирургического лечения катаракты, остаётся работа А.И. Ерёменко и др., в которую было включено 1340 пациентов [3]. До операции снижение пробы по Норну было выявлено у 49,2 % обследованных. В качестве дополнения к стандартной послеоперационной (противовоспалительной)терапии авторы использовали препарат высокой вязкости на основе декспантенола «Корнерегель» (B & L, Валеант). Декспантенол повышает регенеративные свойства тканей, улучшает клеточный метаболизм и даже оказывает небольшое противовоспалительное действие. Благодаря свойствам геля препарат оказывает длительный эффект. В результате исследования было обнаружено, что послеоперационные изменения роговицы и ССГ встречались существенно реже в группе больных, получавших дек-спантенол. Стабильность ПСП в этой группе тоже была значительно лучше. С тех пор в нашей стране «Корнерегель» стал препаратом выбора в составе комбинированной послеоперационной терапии. Однако с переходом на малый разрез (1,8—2,2 мм) нет необходимости в длительном применении гелевых препаратов, особенно в случаях, когда пациент планирует быстро вернуться к привычному образу жизни (вождение, зрительные нагрузки). При этом явления ССГ могут беспокоить пациента в течение месяца после операции. Вот почему в таких случаях требуется назначение эффективного препарата «искусственной слезы» низкой вязкости, который бы купировал симптомы ССГ, не вызывая затуманивания зрения.
В последнее десятилетие уделяется большое внимание ССГ и причинам его развития, ведётся поиск новых компонентов «искусственных слёз». На сегодняшний день в РФ зарегистрировано около 40 различных слёзозаменителей, каждый из них имеет свой состав, замещая тот или иной компонент ПСП и улучшая метаболические процессы в эпителиоцитах конъюнктивы и роговицы [1]. Среди прочих препаратов «искусственной слезы» глазные капли без консерванта имеют несомненное преимущество, особенно в составе комбинированной послеоперационной терапии, поскольку снижают агрессивное воздействие консерванта на ПСП и поверхностный эпителий конъюнктивы и роговицы. В исследовании D. Jee et al. пациенты, получавшие после ФЭ препараты без консерванта (ГКС и 0,1 % гиалуроновую кислоту), имели лучшие показатели OSDI (Ocular Surface Disease Index), времени разрыва слёзной плёнки, состояния эпителия роговицы и конъюнктивы (им-прессионная цитология, флюоресцеиновый тест), чем больные из группы сравнения, находящиеся
на традиционной терапии препаратами тех же групп, но с консервантами. Концентрация интер-лейкина ф и TNFa в слезе испытуемых также оказалась ниже при отсутствии консерванта [18].
В 2013 году российский рынок препаратов «искусственной слезы» пополнил Теалоз® производства компании ТЬеа (Франция), известной в Европе высококачественными лекарственными средствами на основе природных компонентов. Характерной особенностью офтальмологических препаратов компании является отсутствие консерванта благодаря специальному дизайну АБАК-системы флакона, имеющей несколько защитных фильтров и барьер от обратного поступления воздуха. Другими конкурентными преимуществами препарата являются отсутствие в нём фосфатного буфера (который, как известно, способен вызывать изменения поверхностных эпителиальных клеток при длительном применении), нейтральный рН раствора и возможность его применения в течение 8 недель. Основным действующим веществом Теалоза® является принципиально новый для глазных капель компонент — трегалоза.
Трегалозу относят к осмопротекторам. Интерес к этому виду слёзозаменителей возрос в последние годы благодаря тому, что стало известно о роли гиперосмолярности в патогенезе ССГ [5, 38]. Снижение слезопродукции и/или повышение испаряемости слезы ведёт к повышению её осмолярности. Гиперосмолярность слезы, в свою очередь, является ключевым звеном в каскаде дальнейших патологических процессов, усугубляющих течение ССГ и способствующих его переходу в хроническое состояние. Гиперосмолярность запускает воспалительную реакцию, а также морфологические изменения эпителиоцитов роговицы и конъюнктивы, ведущие впоследствии к их гибели по механизму апоптоза. Эти изменения затрагивают в том числе и бокаловидные клетки конъюнктивы, ответственные за продукцию такого важного компонента слёзной плёнки, как муцин. Это наносит дополнительный вред ПСП и поддерживает ССГ. Традиционный подход к лечению ССГ с повышенной осмоляр-ностью заключался в назначении гипотоничных препаратов «искусственной слезы», однако их эффект недолог. Современный подход состоит во включении в слёзозаменители осмопротекто-ров — маленьких органических молекул, которые в природе входят в состав многих клеток и микроорганизмов. Их задачами являются поддержание и восстановление объёма клетки, стабилизация функции белков, адаптация к условиям гипе-
росмолярности. Таким образом, осмопротекторы могут напрямую защищать клетки от гиперосмо-лярности, разрывая круг патологических реакций при ССГ. На сегодняшний день доказана клиническая эффективность таких осмопротекторов, как эринит, таурин, глицерол, L-карнитин и трегалоза. Между тем биологические эффекты трегалозы оказались намного шире [4, 16].
Трегалоза — природный дисахарид, входящий в состав многих живых существ: грибов (до 23 % сухой массы), растений, бактерий, простейших, насекомых, беспозвоночных. Благодаря своим уникальным свойствам трегалоза помогает организмам выжить в неблагоприятных условиях: при воздействии высоких температур, замораживании, высыхании, гипоксии, избытке кислорода и свободных радикалов [11, 16, 29]. Указанные стрессовые факторы обычно вызывают повреждение липидов клеточных мембран и жизненно важных белков, нарушая жизнедеятельность клеток и приводя их к гибели. Трегалоза выполняет защитную функцию, поскольку способна встраиваться в повреждённые участки клеточных мембран, не только структурно стабилизируя полярные липиды, но и полностью восстанавливая их транспортную функцию по перемещению ионов кальция и др. [41]. Обычные природные полисахариды кристаллизуются при воздействии высоких температур, дополнительно повреждая клеточные мембраны и органеллы, трегалоза же, напротив, переходит в гелеподобное состояние, защищая важные компоненты клетки [11]. При этом она способствует наиболее рациональному перераспределению имеющихся в клетке запасов воды, поддерживая жизненные функции организма в экстремальных условиях [11]. Ей принадлежит ключевая роль в обеспечении жизнеспособности организмов в состоянии дефицита влаги, известном как ангидробиоз [10]. Хорошим его примером является длительное существование ряда микроорганизмов в виде спор и цист, устойчивых к воздействию неблагоприятных факторов внешней среды. При этом синтез трегалозы и её количество в клетках резко повышается, помогая организму выжить даже при критически низком содержании воды и питательных веществ. В царстве растений подходящим примером служит плаунок чешуелистный (БеЫ^теИа 1ер1йврНШа) — низкорослое растение североамериканской пустыни, которое в отсутствие воды превращается в иссушенный кустик и в таком виде может переноситься ветрами, подобно перекати-полю, сохраняя способность к существованию именно благодаря
abc
Рис. 1. Selaginella lepidophilla в состоянии ангидробиоза через 2 часа (а), через 24 часа (b) и после помещения её в условия с достаточным количеством воды (c) Fig. 1. Selaginella lepidophilla in an unhydrobiosis state (a), and after 2 (b) and 24 hours (c) after embedding it in the conditions with sufficient water amount (c)
высокому содержанию в нём трегалозы. Попадая в благоприятные условия с достаточным количеством влаги, оно вновь обретает привычный для зелёного травянистого растения вид (рис. 1).
Трегалоза состоит из двух молекул глюкозы, поэтому может служить легкодоступным источником энергии в тех случаях, когда это необходимо [29]. Так, например, у крылатых насекомых она преимущественно содержится в грудных мышцах и расходуется во время полёта. В организме млекопитающих трегалоза не может синтезироваться, однако в их кишечнике (в том числе и у человека) имеется фермент трегалаза, обеспечивающий её усвоение. Поэтому употребление этого дисахарида в пищу в составе продуктов питания является абсолютно безопасным, даже в количестве до 50 г [34]. Благодаря способности трегалозы стабилизировать белки, она широко используется в пищевой промышленности ещё с прошлого века и присутствует во многих продуктах питания, в том числе как консервант, будучи одобренной EUR и FDA [41]. В промышленных масштабах трегалоза синтезируется из крахмала, в первую очередь в Японии. Она также применяется в косметологии и медицине. Её способность стабилизировать белковые молекулы при длительном хранении используется во многих инъекционных фармокологических препаратах, включая офтальмологические средства (луцентис, авастин) [30, 41]. Изучаются возможности трегалозы в восстановлении функции повреждённых белковых молекул при болезни Альцгеймера и хорее Хантингтона [41]. Ферменты патогенных микроорганизмов, отвечающие за синтез трегалозы, становятся мишенями для разработки принципиально новых противогрибковых и противотуберкулёзных препаратов [37, 42]. Способность трегалозы надёжно защищать клеточные мембраны от повреждающего воздействия низких температур нашла применение в криокон-сервации ооцитов (ЭКО), трансплантации клеток и тканей (гепатоцитов, панкреоцитов) [41].
Поскольку трегалоза защищает белки и липи-ды клеточных мембран от денатурации, высыхания и повреждения, она потенциально способна улучшить состояние эпителиоцитов человека при ССГ. Впервые использование трегалозы в качестве основы для препарата «искусственной слезы» предложил японец Т. Matsuo в 2001 году. В его эксперименте предварительная обработка эпителиоцитов раствором трегалозы в концентрациях 50, 100 и 200 Мт повышала жизнеспособность клеток в условиях высушивания. Добавление трегалозы в культуру эпителиальных клеток роговицы снижало апоптоз до 19,1 % в условиях высушивания при комнатной температуре, тогда как при добавлении гиалуроновой кислоты, гидроксиэтилцеллюлозы и фосфатного буфера число эпителиальных клеток в состоянии апоптоза составило 81,9, 68,1 и 73,5 % соответственно [26]. В эксперименте на мышах, помещённых на 21 день в камеры с низкой влажностью воздуха для моделирования условий развития ССГ с повышенной испаряемостью, были продемонстрированы преимущества «искусственной слезы» с трегалозой. Сравнение проводилось с инстилляциями фосфатного буфера и аутоло-гичной сыворотки. Показатели апоптоза, окрашивания эпителия роговицы и плотности бокаловидных клеток были сравнимы в группах трегалозы и аутологичной сыворотки, существенно отличаясь от группы животных, получавших фосфатный буфер [7]. На основании этих данных можно говорить о том, что добавление трегалозы в состав препарата «искусственной слезы» может повышать жизнеспособность поверхностных эпителиальных клеток конъюнктивы и роговицы, уменьшая проявления ССГ.
В лечении пациентов с ССГ трегалоза оказалась более эффективна при местном применении по сравнению с такими традиционными основами «искусственных слёз», как гиалуроновая кислота и гидроксиэтилцеллюлоза. У больных, полу-
чавших глазные капли с трегалозой, показатели стабильности слёзной плёнки, окрашивания эпителия роговицы, OSDI были лучше [25]. В исследовании, проведённом Ф.Е. Шадричевым и др., Теалоз® оказался эффективен в лечении ССГ слабой и средней степени у пациентов, страдающих сахарным диабетом [2]. Сочетание трегалозы с гиалуроновой кислотой (Tehalose Duo, зарегистрирован в Европе) обеспечивает дополнительное увлажнение глазной поверхности, повышая эффективность терапии и пролонгируя действие препарата [8, 32].
Поскольку трегалоза способна выступать в роли осмопротектора и защищать клетки в условиях стресса, целесообразно исследование эффективности Теалоза® в лечении ССГ в послеоперационном периоде у больных, перенёсших факоэмульсификацию. Сама по себе ФЭ не вызывает изменения осмолярности слезы [13], однако имевшийся до неё ССГ, особенно средней степени, характеризуется гиперосмолярностью слезы, поэтому у таких пациентов применение «искусственных слёз» с осмопротекторами весьма оправдано. Кроме того, W. Chen в эксперименте (2009) обнаружил опосредованный противовоспалительный эффект трегалозы в виде уменьшения клеточного апоптоза, сравнимый с действием циклоспорина А [41]. Известно, что любой послеоперационный период протекает с наличием воспалительной реакции той или иной степени выраженности. При наличии признаков ССГ до операции интенсивность послеоперационного воспаления повышается. В эксперименте лабораторные животные с индуцированным ССГ в послеоперационном периоде имели более выраженную воспалительную инфильтрацию и ва-скуляризацию роговицы, чем группа сравнения без ССГ [22]. Это также позволяет рассматривать препарат Теалоз® как потенциально успешное дополнение к послеоперационной терапии.
Дизайн исследования: материалом работы послужили данные обследования 40 пациентов с начальной катарактой, которым была выполнена факоэмульсификация с имплантацией ИОЛ через роговичный разрез 2,2 мм на аппарате Infinity (Alcon) в 2015—2016 годах. Критериями исключения были: ССГ тяжёлой степени, дистрофии роговицы, глаукома, наличие в анамнезе перенесённых офтальмологических операций и инстилляций любых глазных капель менее чем за три месяца до включения в исследование. Пациенты были разделены на основную и контрольную группы, рандомизация проводилась методом
конвертов. В послеоперационном периоде пациенты обеих групп получали антибактериальный препарат (левофлоксацин) в течение двух недель вместе с инстилляциями дексаметазона (с последовательной отменой в течение месяца). Все пациенты в первую неделю после операции применяли также «Корнерегель» 4 раза в день. Неделю спустя «Корнерегель» был заменён на «Теалоз» в основной группе с кратностью инстилляций 4 раза в день, а в группе сравнения — отменён. Всем пациентам было выполнено полное офтальмологическое обследование до операции, через неделю и через месяц после неё. Дополнительные методы исследования включали: стандартизированный тест-опросник OSDI (с расчётом OSDI score), оценку стабильности ПСП (проба по Норну) и гиперемии конъюнктивы (по шкале от 0 до 3, где 0 — отсутствие гиперемии, 3 — она максимально выражена), конфокальную томографию роговицы (Confoscan 4, Nidek, Япония). В анализе данных конфокальной томографии роговицы основное внимание было уделено оценке состояния поверхностного эпителия (по шкале 0—2, где 0 — нет изменений, 1 — избыточная десквамация и изменение морфологии эпители-оцитов выражены умеренно, 2 — избыточная десквамация и изменение морфологии эпители-оцитов резко выражены).
В основной группе было 14 женщин и 6 мужчин, средний возраст составил 65,5 года, в группе сравнения оказалось 13 женщин и 7 мужчин, средний возраст — 64 года.
Статистическая обработка полученных данных проводилась в программе SAS9.4, для оценки межгрупповых различий использовался критерий Тьюки — Крамера, для проверки различий в группах по качественным параметрам (гиперемия, ИДЭК) применялись критерии Фридмана и Вилкоксона, наличие корреляции оценивалось при помощи критерия Пирсона.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В исследование было включено 44 пациента, четверо из них впоследствии были исключены из-за несвоевременной явки на плановые осмотры. Нарушение стабильности слёзной плёнки было выявлено у 15 пациентов основной группы и 17 пациентов контрольной группы. При этом клинические признаки ССГ слабой и средней степени (по классификации Е.Е. Сомова и В.В. Бржеско-го, 1998) были выявлены у 17 пациентов в каждой группе. Избыточная десквамация поверхностных эпителиальных клеток роговицы была выявлена
Таблица 1
Динамика основных исследуемых параметров за период наблюдения
Table 1
The changes of all evaluated parameters throughout the observation period
Параметр оценки До операции 1 неделя после ФЭ 1 месяц после ФЭ
ОГ ГС ОГ ГС ОГ ГС
Проба по Норну, с 7,4±2,1 7,5 ± 2,3 4,6 ± 1,9 4,4 ± 2 7,9 ± 2,4 6,4 ± 2,8
Значение OSDI 37,8±9,2 40,1 ± 10 35,1 ± 8,7 40,1 ± 11,5 14,2 ± 5,3 24,8 ± 9
Гиперемия 0,6±0,7 0,7 ± 0,6 1,6 ± 0,7 1,7 ± 0,5 0,45 ± 0,6 1,3 ± 0,7
ИДЭК, % 0,8±0,5 0,8 ± 0,5 - - 0,8 ± 0,4 1,3 ± 0,5
Примечание: ОГ — основная группа, ГС — группа сравнения, ИДЭК — избыточная десквамация поверхностных эпителиальных клеток роговицы
у 14 (70 %) пациентов в каждой группе на момент включения в исследование. Динамика основных исследуемых параметров представлена в табл. 1. Межгрупповые различия по исследуемым параметрам были значимы во времени и в зависимости от группы (р < 0.001) через месяц после операции. Наибольшей разница была при сравнении оцениваемых параметров через 1 неделю и через месяц после операции (р < 0,001).
Как и ожидалось, проба по Норну существенно снижалась в первую неделю после операции в обеих группах. Через месяц после ФЭ в группе пациентов, получавших Теалоз®, её значения вернулись к исходному предоперационному уровню, а в ряде случаев даже превысили его. В группе сравнения наблюдалось замедленное улучшение стабильности ПСП, особенно у пациентов старшей возрастной группы и больных, имевших до операции ССГ средней степени. Среди них восстановления показателей пробы по Норну не было достигнуто даже через месяц после ФЭ (45 % случаев). Выраженность гиперемии в послеоперационном периоде также оказалась выше в группе сравнения и коррелировала с исходно имевшимся ССГ. Шкала OSDI не вполне подходит для достоверной оценки признаков ССГ при анализе «до и после» хирургического вмешательства (см. табл. 1). Это связано с тем, что в тесте-опроснике OSDI присутствуют жалобы на низкую остроту зрения, которые у больных с катарактой в послеоперационном периоде существенно снижаются вне зависимости от наличия и степени выраженности ССГ. Поэтому в обеих исследуемых группах наблюдалось существенное улучшение суммарной шкалы OSDI в послеоперационном периоде. Более адекватно оценить степень выраженности ССГ с помощью данной шкалы в послеоперационном периоде можно без учёта исходных предоперационных данных (в этом случае исклю-
чается влияние катаракты на качество зрительных функций). Так или иначе, в группе пациентов, получавших Теалоз®, показатели OSDI score через месяц после ФЭ оказались лучше, чем в группе сравнения, составив, 14,2 ± 5,3 и 24,8 ± 9, соответственно. Таким образом, несмотря на относительно схожие показатели времени разрыва слёзной плёнки в обеих группах, переносимость лечения была лучше у пациентов, получавших Теалоз® в дополнение к стандартной послеоперационной терапии. ИДЭК в этой группе также была ниже (см. табл. 1), в пяти случаях (25 %) в основной группе поверхностный эпителий роговицы через месяц после операции не имел признаков избыточной десквамации. Клинические примеры с динамикой пробы по Норну и ИДЭК пациентов обеих групп представлены на рисунках 2—8.
ВЫВОДЫ
1. Клинические признаки ССГ можно обнаружить у подавляющего большинства пациентов, перенёсших факоэмульсификацию. Их степень выраженности зависит от многих факторов, но всегда больше при исходно имевшемся ССГ.
2. Возвращение стабильности слёзной плёнки к исходным значениям обычно происходит к концу первого месяца после операции, но может занимать больше времени у больных сахарным диабетом и пациентов с изначально низкими показателями пробы по Норну.
3. Своевременное и адекватное лечение ССГ, в том числе на догоспитальном этапе, позволяет снизить послеоперационный дискомфорт, ускорить зрительную реабилитацию и улучшить качество жизни пациентов.
4. Применение Теалоза® в составе комбинированной послеоперационной терапии помогает эффективно бороться с основными проявлениями ССГ и улучшает переносимость лечения.
a b c
Рис. 2. Пациент, 49 лет, из группы контроля: проба по Норну 7 с, клинические признаки синдрома «сухого глаза» не выражены, небольшая избыточная десквамация поверхностных эпителиальных клеток до (а, b) и после (с) фа-коэмульсификации
Fig. 2. Male 49 years old patient from the control group. Norn's test 7 sec., mild clinical signs of the dry eye, mild corneal superficial endothelial cells excessive desquamation before (a, b) and after (с) phacoemulsification
Рис. 3. Пациент, 68 лет, из группы контроля, с синдромом «сухого глаза» средней степени: проба по Норну 5 с до факоэмульсификации и 4 с через 1 месяц после факоэмульсификации, многочисленные включения в слёзной плёнке (а), увеличение избыточной десквамации поверхностных эпителиальных клеток через месяц после факоэмульсификации (b)
Fig. 3. Male 68 years old patient from the control group with moderate dry eye. Norn's test 5 sec. and 4 sec. before and 1 month after phacoemulsification, respectively, multiple inclusions in the tear film (a), exacerbation of corneal superficial endothelial cells excessive desquamation 1 month after (b) phacoemulsification
a b c
Рис. 4. Пациент, 52 года, получавший Теалоз®: проба по Норну 7 с до факоэмульсификации и 9 с через месяц после факоэмульсификации, клинические признаки синдрома «сухого глаза» не выражены, эпителий роговицы, ба-зальный (а, с) и поверхностный (b, с), не изменён до (a, b) и после (с) операции Fig. 4. Male 52 years old patient receiving Thealoz. Norn's test 7 sec. and 9 sec. before and 1 month after phacoemulsification, respectively, mild clinical signs of the dry eye, basal (а, с) and superficial (b, с) corneal epithelium was not changed before (а, b) and after (с) the operation
г
a b
Рис. 5. Пациентка, 59 лет, с синдромом «сухого глаза» средней степени, получавшая Теалоз®: проба по Норну 3 с до факоэмульсификации (а) и 5 с через месяц после факоэмульсификации (b), улучшение состояния прероговичной слёзной плёнки (меньше включений), сохраняются ксеротические изменения поверхностного эпителия роговицы, границы клеток видны с трудом, морфология эпителиоцитов изменена Fig. 5. Female 59 years old patient with moderate dry eye receiving Thealoz. Norn's test 3 sec. and 5 sec. before (a) and 1 month after (b) phacoemulsification, respectively, improved tear film condition (less inclusions), xerotic changes of the superficial corneal epithelium are still present, cell borders are poorly visible, epithelial cells' morphology is disturbed
Рис. 6. Пациентка, 69 лет, с синдромом «сухого глаза» средней степени, получавшая Теалоз®: проба по Норну 4 с до факоэмульсификации (а) и 5 с через месяц после факоэмульсификации (b), улучшение состояния прероговичной слёзной плёнки (меньше включений), сохраняются ксеротические изменения поверхностного эпителия роговицы, границы клеток видны с трудом Fig. 6. Female 69 years old patient with moderate dry eye receiving Thealoz. Norn's test 4 sec. and 5 sec. before (а) and 1 month after (b) phacoemulsification, respectively, improved tear film condition (less inclusions), xerotic changes of the superficial corneal epithelium are still present, cell borders are poorly visible
a b с
Рис. 7. Пациент, 47 лет, из группы контроля без клинических признаков синдрома «сухого глаза» на момент операции, через месяц после факоэмульсификации проба по норну 14 с, эндотелий (а) и строма роговицы (b) интактны, однако имеются умеренные ксеротические изменения поверхностных эпителиальных клеток (с) Fig. 7. Male 47 years old patient from the control group with no clinical signs of the dry eye before the surgery. Norn's test 14 sec. 1 month after phacoemulsification, endothelial (a) and stromal (b) corneal layers are normal; moderate xerotic changes of the superficial corneal epithelium are present
a b c
Рис. 8. Пациент, 69 лет, с синдромом «сухого глаза» средней степени, получавший Теалоз®: проба по Норну 5 с до фако-эмульсификации и 6 с через месяц после факоэмульсификации, возрастные изменения эндотелия (а) и стромы роговицы (b), но поверхностный эпителий изменен умеренно (с) Fig. 8. Male 69 years old patient with moderate dry eye receiving Thealoz. Norn's test 5 sec. and 6 sec. before and 1 month after phacoemulsification, respectively, age-related changes of the corneal epithelium (a) and stroma (b) are seen, but no signs of the superficial corneal epithelium xerotic changes are present
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Бржеский В.В., Калинина И.В., Попов В.Ю. Новые возможности медикаментозной терапии больных с роговично-конъ-юнктивальным ксерозом // Клиническая офтальмология. -2016. - № 1. - С. 39-46. [Brzheskiy VV, Kalinina IV, Popov VYu. Novye vozmozhnosti medikamentoznoy terapii bol'nykh s rogovichno-kon»yunktival'nym kserozom. Klinicheskaya oftal'mologiya. 2016;(1):39-46. (In Russ.)]
2. Григорьева Н.Н., Пейч М.Е., Шадричев Ф.Е. Эффективность трегалозы в лечении синдрома «сухого глаза» у больных сахарным диабетом // Офтальмологические ведомости. - 2016. - Т. 9. - № 2. - С. 19-24. [Grigor'eva NN, Peych ME, Shadrichev FE. Effektivnost' tregalozy v lechenii sindroma sukhogo glaza u bol'nykh sakharnym diabetom. Oftal'mologicheskie vedomosti. 2016;9(2):19-24. (In Russ.)]
3. Ерёменко А.И., Бойко А.А., Янченко С.В., и др. Профилактика комбинированного синдрома «сухого глаза» у пациентов старшей возрастной группы после катарактальной хирургии // Клиническая офтальмология. - 2006. - № 3. - С. 122-125. [Eremenko AI, Boyko AA, Yanchenko SV, et al. Profilaktika kombinirovannogo sindroma sukhogo glaza» u patsientov starshey vozrastnoy gruppy posle kataraktal'noy khirurgii. Klinicheskaya oftal'mologiya. 2006;(3):122-125 (In Russ.)]
4. Arguelles JC. Physiological roles of trehalose in bacteria and yeasts: a comparative analysis. Arch Microbiol. 2000 Oct;174(4):217-24.
5. Baudouin C, Aragona P, Messmer EM, et al. Role of hyperosmo-larity in the pathogenesis and management of dry eye disease: proceedings of the OCEAN group meeting. Ocul Surf. 2013 Oct;11(4):246-58. doi: 10.1016/j.jtos.2013.07.003.
6. Cetinkaya S, Mestan E, Acir NO, et al. The course of dry eye after phacoemulsification surgery. BMC Ophthalmol. 2015 Jun 30;15:68. doi: 10.1186/s12886-015-0058-3.
7. Chen W, Zhang X, Liu M, et al. Trehalose protects against ocular surface disorders in experimental murine dry eye through suppression of apoptosis. Exp Eye Res. 2009 Sep;89(3):311-8. doi: 10.1016/j.exer.2009.03.015.
8. Chiambaretta F, Doan S, Labetoulle M, et al. A randomized, controlled study of the efficacy and safety of a new eyedrop formulation for moderate to severe dry eye syndrome. Eur J Ophthalmol. 2016 Jul;20. doi: 10.5301/ejo.5000836. [Epub ahead of print]
9. Cho YK, Kim MS. Dry eye after cataract surgery and associated intraoperative risk factors. Korean J Ophthalmol. 2009 Jun;23(2):65-73. doi: 10.3341/kjo.2009.23.2.65.
10. Crowe JH, Hoekstra FA, Crowe LM. Anhydrobiosis. Ann Rev Physiol. 1992;54:579-99.
11. Elbein AD, Pan YT, Pastuszak I, et al. New insights on trehalose: a multifunctional molecule. Glycobiology. 2003 Apr;13(4):17-27.
12. Epitropoulos AT, Matossian C, Berdy GJ, et al. Effect of tear osmolarity on repeatability of keratometry for cataract surgery planning. J Cataract Refract Surg. 2015 Aug;41(8):1672-7. doi: 10.1016/j.jcrs.2015.01.016.
13. González-Mesa A, Paz Moreno-Arrones J, Ferrari D, et al. Role of tear osmolarity in dry eye symptoms after cataract surgery. Am J Ophthalmol. 2016 Aug 10. pii: S0002-9394(16)30374-9. doi: 10.1016/j.ajo.2016.08.002. [Epub ahead of print].
14. Han KE, Yoon SC, Ahn JM, et al. Evaluation of dry eye and meibomian gland dysfunction after cataract surgery. Am J Ophthalmol. 2014 Jun;157(6):1144-1150.e1. doi: 10.1016/j.ajo.2014.02.036.
15. Huang FC, Tseng SH, Shih MH, et al. Effect of artificial tears on corneal surface regularity, contrast sensitivity, and glare disability in dry eyes. Ophthalmology. 2002 0ct;109(10):1934-40.
16. Iturriaga G, Suárez R, Nova-Franco B. Trehalose metabolism: from osmoprotection to signaling. Int J Mol Sci. 2009 Sep 1;10(9):3793-810. doi: 10.3390/ijms10093793.
17. Izawa Y, Matsuo T, Uchida T, et al. Atomic force microscopic observation of trehalose-treated and dried corneal epithelial surface. Br J Ophthalmol. 2001 May;85(5):610-612.
18. Jee D, Park M, Lee HJ, et al. Comparison of treatment with preservative-free versus preserved sodium hyaluronate 0.1% and fluorometholone 0.1% eyedrops after cataract surgery in patients with preexisting dry-eye syndrome. J Cataract Refract Surg. 2015 Apr;41(4):756-63. doi: 10.1016/j.jcrs.2014.11.034.
19. Jiang D, Xiao X, Fu T, et al. Transient tear film dysfunction after cataract surgery in diabetic patients. PLoS One. 2016 Jan 15;11(1): e0146752. doi: 10.1371/journal.pone.0146752.
20. Kasetsuwan N, Satitpitakul V, Changul T, et al. Incidence and pattern of dry eye after cataract surgery. PLoS One. 2013 Nov 12;8(11): e78657. doi: 10.1371/journal.pone.0078657.
21. Khanal S, Tomlinson A, Esakowitz L, et al. Changes in corneal sensitivity and tear physiology after phacoemulsification. Ophthalmic Physiol Opt. 2008 Mar;28(2):127-34. doi: 10.1111/j.1475-1313.2008.00539.x.
22. Kwon JW, Chung YW, Choi JA, et al. Comparison of postoperative corneal changes between dry eye and non-dry eye in a murine cataract surgery model. Int J Ophthalmol. 2016 Feb 18;9(2):218-24. doi: 10.18240/ijo.2016.02.06.
23. Li XM, Hu L, Hu J, et al. Investigation of dry eye disease and analysis of the pathogenic factors in patients after cataract surgery. Cornea. 2007 Oct;26(9 Suppl 1): S16-20.
24. Liu Z, Luo L, Zhang Z, et al. Tear film changes after phacoemulsification. Zhonghua Yan Ke Za Zhi. 2002 May;38(5):274-7.
25. Matsuo T. Trehalose versus hyaluronan or cellulose in eyedrops for the treatment of dry eye. Jpn J Ophthalmol. 2004 Jul-Aug;48(4):321-7.
26. Matsuo T. Trehalose protects corneal epithelial cells from death by drying. Br J Ophthalmol. 2001 May;85(5):610-2.
27. Mencucci R, Boccalini C, Caputo R, et al. Effect of a hyaluronic acid and carboxymethylcellulose ophthalmic solution on ocular comfort and tear-film instability after cataract surgery. J Cataract Refract Surg. 2015 Aug;41(8):1699-704. doi: 10.1016/j.jcrs.2014.12.056.
28. Montés-Micó R, Cáliz A, Alió JL. Wavefront analysis of higher order aberrations in dry eye patients. J Refract Surg. 2004 May-Jun;20(3):243-7.
29. Nwaka S, Holzer H. Molecular biology of trehalose and the treha-lases in the yeast Saccharomyces cerevisiae. Prog Nucleic Acid Res Mol Biol. 1998;58:197-237.
30. Ohtake S, Wang YJ. Trehalose: current use and future applications. J Pharm Sci. 2011 Jun;100(6):2020-53. doi: 10.1002/ jps.22458. Epub 2011 Feb 18.
31. Oh T, Jung Y, Chang D, et al. Changes in the tear film and ocular surface after cataract surgery. Jpn J Ophthalmol. 2012 Mar;56(2):113-8. doi: 10.1007/s10384-012-0117-8.
32. Pinto-Bonilla JC, Del Olmo-Jimeno A, Llovet-Osuna F, et al. A randomized crossover study comparing trehalose/hyaluronate eyedrops and standard treatment: patient satisfaction in the treatment of dry eye syndrome. Ther Clin Risk Manag. 2015 Apr 13;11:595-603. doi: 10.2147/TCRM.S77091. eCollection 2015.
33. Ram J, Gupta A, Brar G, et al. Outcomes of phacoemulsification in patients with dry eye. J Cataract Refract Surg. 2002 Aug;28(8):1386-9.
34. Richards AB, Krakowka S, Dexter LB, et al. Trehalose: a review of properties, history of use and human tolerance, and results of multiple safety studies. Food Chem Toxicol. 2002 Jul;40(7):871-98.
35. Sahu PK, Das GK, Malik A. Dry Eye Following Phacoemulsification Surgery and its Relation to Associated Intraoperative Risk Factors. Middle East Afr J Ophthalmol. 2015 Oct-Dec;22(4):472-7. doi: 10.4103/0974-9233.151871.
36. Sitompul R, Sancoyo GS, Hutauruk JA, et al. Sensitivity change in cornea and tear layer due to incision difference on cataract surgery with either manual small-incision cataract surgery or phacoemulsification. Cornea. 2008 Sep;27(Suppl1):S13-8. doi: 10.1097/ICO.0b013e31817f29d8.
37. Thanna S, Sucheck SJ. Targeting the trehalose utilization pathways of Mycobacterium tuberculosis. Medchemcomm. 2016;7(1):69-85.
38. Tukenmez-Dikmen N, Yildiz EH, Imamoglu S, et al. Correlation of Dry Eye Workshop Dry Eye Severity Grading System With Tear Meniscus Measurement by Optical Coherence Tomography and Tear Osmolarity. Eye Contact Lens. 2016 May;42(3):153-7. doi: 10.1097/ICL.0000000000000168.
39. Yoon SY, Lee JH, Kim KL, et al. Effectiveness and Optical Quality of Topical 3.0% Diquafosol versus 0.05% Cyclosporine A in dry eye patients following cataract surgery. J Ophthalmol. 2016;2016:8150757. doi: 10.1155/2016/8150757.
40. Yu Y, Hua H, Wu M, et al. Evaluation of dry eye after femtosecond laser-assisted cataract surgery. J Cataract Refract Surg. 2015 Dec;41(12):2614-23. doi: 10.1016/j.jcrs.2015.06.036.
41. Luyckx J, Baudouin C. Trehalose: an intriguing disaccharide with potential for medical application in ophthalmology. Clin Ophthalmol. 2011;5:577-81. doi: 10.2147/OPTH.S18827.
42. Perfect JR, Tenor JL, Miao Y. et al. Trehalose pathway as an antifungal target. Virulence. 2016 Jun 1:1-7. (Epub ahead of print).
Information about the authors:
Сергей Юрьевич Астахов — д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой офтальмологии. ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург. E-mail: astakhov73@mail.ru.
Наталья Викторовна Ткаченко — канд. мед. наук, ассистент кафедры офтальмологии с клиникой. ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России. E-mail: natalyatkachen-ko@yandex.ru.
Сведения об авторах
Sergey Yu. Astakhov — MD, PhD, Doc.Med.Sci., professor, head of the department. Ophthalmology Department. FSBEI HE I.P. Pavlov SPbSMU MOH Russia. E-mail: astakhov73@mail.ru
Natalia V. Tkachenko — MD, PhD, assistant professor. Ophthalmology department. FSBEI HE I.P. Pavlov SPbSMU MOH Russia. E-mail: natalyatkachenko@ yandex.ru.
