CC BY
57
^ ^ кьоллекиьыв авиьоров, 2009
Н.А. Коровина, И.В. Леписева, Л.В. Заплатникова, А.В. Суздаленков, В.А. Иванов
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТОПИЧЕСКОЙ ИММУНОТЕРАПИИ БАКТЕРИАЛЬНЫМИ ЛИЗАТАМИ У ЧАСТО БОЛЕЮЩИХ ДЕТЕЙ
ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава, Москва
В открытом контролируемом рандомизированном исследовании проведено изучение клинико-иммуноло-гической эффективности топического иммуномодулятора бактериального происхождения ИРС 19 у 50 детей в возрасте 3,5—5 лет с рекуррентными респираторными заболеваниями (РРЗ). Установлено, что у 76,7—90% часто болеющих детей (ЧБД) имеют место нарушения в системе интерферона (ИФН), характеризующиеся снижением индуцированной продукции ИФНа и у при нормальном содержании сывороточного ИФН. Использование ИРС 19 приводило к нормализации индуцированной продукции ИФНа у 66,7% детей с РРЗ. Включение ИРС 19 в комплекс оздоровительных мероприятий у ЧБД сопровождалось снижением уровня заболеваемости респираторными инфекциями в 1,86 раза в течение первых 3 месяцев наблюдения и в 1,48 раза — на протяжении первого года мониторинга. Установлена хорошая переносимость детьми иммуномодулятора ИРС 19.
Ключевые слова: часто болеющие дети, иммуномодуляторы, интерферон, ИРС 19.
Clinical and immunological efficacy of IRS 19 — topical immune response modulating agent based on bacterial lysate — was performed in open controlled randomized trial involving 50 children aged 3,5—5 years with recurrent infections of respiratory tract (RIRT). The study showed that 76,7-90% of children with frequent acute respiratory infections had disorders of interferon (IFN) system, presented as decreased induced IFNa and Y pro-
Контактная информация
Коровина Нина Алексеевна - д. м. н., проф. каф. педиатрии ГОУ ДПО РМАПО Адрес: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, 2/1 Тел.: (495) 948-53-64, E-mail: kafedra25@yandex.ru Статья поступила 30.06.09, принята к печати 15.07.09
duction with normal serum IFN level. IRS 19 usage in complex of health-improving measures leaded to decreasing of respiratory infections morbidity in 1,84 times during first 3 months of follow up and in 1,48 times during first year of follow up. The study showed good tolerance of IRS 19 in examined children.
Key words: children with frequent respiratory infections, immune response modulating agents, interferon, IRS 19.
Эффективная профилактика острых респираторных заболеваний (ОРЗ) у детей по-прежнему остается одной из актуальных проблем современной педиатрии [1]. При этом наиболее высокий уровень респираторной заболеваемости у часто болеющих детей (ЧБД) и особо неблагоприятное воздействие повторных ОРЗ на состояние их здоровья определяют первоочередную необходимость разработки и внедрения действенных мер профилактики респираторных инфекций у данного контингента детей [1-3]. В комплексе мероприятий по снижению заболеваемости ОРЗ у ЧБД особое место занимают иммунопрофилактика и иммунотерапия [1, 3-5]. При этом в последние годы активно изучается профилактическая и клинико-иммуно-логическая эффективность у детей с рекуррентными респираторными заболеваниями (РРЗ) различных иммуномодуляторов бактериального происхождения [6-9]. Особый интерес при этом вызывает возможность эффективного применения у ЧБД местной иммунотерапии, используя препарат ИРС 19 (Solvay Pharma). ИРС 19 - назальный аэрозоль, содержащий высокоочищенные лизаты наиболее распространенных пневмотропных бактерий. Анализ результатов проведенных исследований свидетельствует о том, что применение ИРС 19 у детей сопровождается достоверным снижением частоты ОРЗ и урежением рецидивов хронических заболеваний ЛОР-органов [8-10]. При этом отмечено, что основным вектором иммуномодули-рующего эффекта ИРС 19 является нормализация системы местного иммунитета респираторного тракта. Однако, несмотря на полученные данные, механизм действия топического иммуномодуля-тора бактериального происхождения ИРС 19 нельзя считать до конца расшифрованным. Так, в доступной литературе нам не удалось найти работ, посвященных изучению влияния ИРС 19 на показатели системы интерферона (ИФН). Кроме этого остается открытым вопрос о длительности профилактического эффекта препарата при его применении у детей с РРЗ. Все вышеизложенное определило цель настоящего исследования - изучить влияние иммуномодулятора ИРС 19 на динамику показателей ИФН-статуса у ЧБД и оценить продолжительность его профилактического эффекта.
Клинико-иммунологическая эффективность иммуномодулятора ИРС 19 изучали в открытом контролируемом рандомизированном исследовании у 50 организованных детей в возрасте 3,5-5 лет с РРЗ. Исследование проводилось в строгом соблюдении этических норм и прав пациентов, определенных «Хельсинкской декларации» (WMA, 1964). Для включения детей в группу ЧБД ис-
пользовали критерии В.Ю. Альбицкого и А.А. Баранова [2]. Группы наблюдения формировали методом случайного распределения. Детям из основной группы (22 ребенка), кроме общих оздоровительных мероприятий, назначали 2-недельный курс терапии иммуномодулятором ИРС 19, способ применения и режим дозирования которого соответствовал официальным рекомендациям [11]. В контрольной группе (28 детей) использовали только общие оздоровительные мероприятия. Общеукрепляющие и оздоровительные мероприятия были идентичны в обеих группах и состояли из рационального режима дня, полноценной диеты, закаливания, ЛФК, витаминотерапии. Оздоровительные программы были индивидуализированы и составлялись с учетом фоновых состояний здоровья.
Исследование ИФН-статуса проводили в лаборатории гибридных клеточных культур НИИ вирусных препаратов РАМН им. О.Г. Анджапаридзе (зав. лаб. -д.м.н. Ф.Г. Нагиева), определяя сывороточный ИФН, индуцированную продукцию ИФНа и ИФНу. ИФН определяли биологическим методом в монослойной культуре клеток Vero. В качестве тест-вируса использовали вирус везикулярного стоматита. Титрование ИФН проводили до подавления цитопатического действия тест-вируса на клетках диплоидной культуры линии М-19. За единицу активности ИФН принимали величину, обратную его разведению, тормозящую деструкцию монослоя на 50% (МЕ/мл). Для определения ИФН-проду-цирующей способности лейкоцитов in vitro использовали вирус болезни Ньюкасла в качестве индуктора продукции ИФНа и фитогемагглютинин - для индукции продукции ИФНу [12]. Динамическое исследование показателей системы ИФН (до начала терапии и через 2 недели после окончания) проведено у 12 детей из основной группы и у 18 - из группы контроля. Забор крови для изучения ИФН-статуса проводили у детей в период клинического благополучия, вне обострений хронических заболеваний ЛОР-органов.
Изучение клинической и профилактической эффективности иммуномодулятора ИРС 19 проводили на основании результатов динамического клинического наблюдения за исследуемыми детьми, а также данных сравнительного анализа в исследуемых группах таких показателей, как частота и характер течения ОРЗ, их средняя продолжительность и частота применения при этом антибактериальных средств. Продолжительность наблюдения составила 2 года. Исследование закончили 20 детей (по 10 человек в основной и контрольной группах).
Статистическую обработку полученных данных проводили на персональном компьютере с использованием программы Microsoft Ехсе1 7.0 и определением критерия достоверности Стьюдента (t).
Результаты исследования показателей системы ИФН, проведенного у 30 детей дошкольного возраста с РРЗ, позволили выявить у них существенные сдвиги в ИФН-статусе. Так, установлено, что при нормальном уровне сывороточного ИФН у подавляющего большинства обследованных детей (76,7-90%) имело место снижение индуцированной продукции ИФНа и/или ИФНу. При этом адекватный уровень индуцированной продукции ИФНа (32 МЕ/мл и более) выявляли у 23,3% детей, а ИФНу (16 МЕ/мл и более) - только у 10% ЧБД. Следует отметить, что высокий уровень индуцированной продукции ИФНа стимулированными лейкоцитами (64-128 МЕ/мл) определяли только у 6,7% детей с РРЗ. В то же время индуцированная продукция ИФНу ни в одном из случаев не превышала уровня 32 МЕ/мл. Особо следует отметить, что выявленные особенности ИФН-стату-са были обнаружены у детей в период клинического благополучия, что может свидетельствовать о существенных дисфункциях процессов индукции-продукции ИФН у ЧБД. Полученные результаты согласуются с данными М.Г. Романцова (1992), В.И. Марушкова (2000) и ряда других авторов, указывающих на нарушения в системе ИФН у ЧБД [13-15]. Учитывая существенную роль системы ИФН в противовирусной защите организма [16-18], вполне обоснованными выглядят предположения, что одним из факторов, определяющих высокую частоту ОРЗ вирусной этиологии у ЧБД, является нарушение у них процессов ИФН-продукции. В пользу этого свидетельствуют также данные о профилактическом эффекте препаратов ИФН и индукторов эндогенного ИФН при использовании их у пациентов с РРЗ [1, 3, 4, 18, 19].
Установлено, что 2-недельный курс лечения иммуномодулятором ИРС 19 приводил к существенному повышению индуцированной продукции ИФНа у детей с РРЗ. Так, в результате иммунотерапии у 66,7% детей восстанавливалась способность лейкоцитов к адекватному синтезу ИФНа, тогда как в контрольной группе нормальный уровень индуцированной продукции анализируемого цитокина отмечали только у 33,3% обследованных (р<0,05). При этом средние геометрические титры ИФНа и его концентрация составили соответственно 5,3 log2 и 57,7 МЕ/мл в основной группе и 3,2 log2 и 14,6 МЕ/мл - в группе контроля (р<0,05). В то же время существенных межгрупповых различий в частоте нормализации продукции лейкоцитами ИФНу на фоне проводимой иммунотерапии выявлено не было. Таким образом, установлено, что у детей с частыми респираторными инфекциями 2-недельная терапия иммуномо-дулятором ИРС 19 сопровождается достоверной нормализацией продукции ИФНа, что может определять один из механизмов повышения противовирусной резистентности.
Анализ результатов проспективного наблюдения за детьми с РРЗ свидетельствует о сохранении положительного клинического и профилактического эффекта ИРС 19 на протяжении 9-12-15 месяцев с момента применения препарата. Установлено, что за первый год наблюдения частота острых респираторных инфекций в основной группе снизилась на 42,6% (р<0,05) от исходного уровня и составила 3,1±0,5 ОРЗ/год (р<0,05), тогда как в контрольной группе уменьшение заболеваемости было незначительным - лишь на 14,8%, что обусловило сохранение высокой частоты ОРЗ -
Таблица
Клиническая эффективность ИРС 19 у детей с РРЗ
Показатели Группы До лечения Через 1 год Через 2 года
Частота ОРЗ, количество эпизодов ОРЗ/год (М±т) Основная (п=10) 5,4±0,22 3,1±0,48* 2,1±0,69*
Контрольная (п=10) 5,4±0,22 4,6±0,69 2,5±0,52*
Количество дней пропусков детского коллектива из-за ОРЗ, дни/год (М±т) Основная (п=10) 48,0±4,39 27,0±6,16* 18,9±6,27*
Контрольная (п=10) 49,2±4,51 40,9±5,49 22,3±4,62*
Количество курсов антибактериальной терапии при ОРЗ, курсы/год (М±т) Основная (п=10) 3,8±0,44 1,2±0,36* 0,9±0,31*
Контрольная (п=10) 3,5±0,40 2,0±0,47* 0,8±0,33*
Средняя продолжительность лихорадки при ОРЗ, дни (М±т) Основная (п=10) 2,42±0,26 1,62±0,28 2,49±0,17
Контрольная (п=10) 2,53±0,16 2,24±0,37 2,49±0,22
* р<0,05 при сравнении с исходными данными.
4,6±0,7 ОРЗ/год (см. таблицу и рисунок). В целом отмечено, что в течение первого года мониторинга частота острых респираторных инфекций у детей, получавших ИРС 19, была в 1,48 раза ниже, чем в контрольной группе (р>0,05). При этом установлено, что наиболее выраженные межгрупповые различия в уровне заболеваемости ОРЗ были отмечены в течение первых 3 месяцев наблюдения, когда дети, получавшие иммунотерапию ИРС 19, болели респираторными инфекциями в 1,86 раза реже по сравнению с детьми из группы контроля.
Установлено, что за время наблюдения в исследуемых группах была отмечена тенденция к снижению частоты бактериальных инфекций верхних отделов респираторного тракта (см. таблицу). При этом у детей, которым проводилась терапия иммуномодулятором ИРС 19, выявленная тенденция была более значима. Так, отмечено, что в основной группе снижение частоты респираторных инфекций бактериального генеза составило 68,4% по сравнению с исходным уровнем, в то время как в группе контроля - 42,9% (р>0,05). При этом у детей, получавших ИРС 19, средняя частота использования антибиотиков при ОРЗ за первый год наблюдения сократилась до 1,2±0,4 курса/год, а в группе контроля - до 2,0±0,5 (р>0,05). Кроме того, у детей основной группы была отмечена также положительная ди-
Рисунок. Клиническая эффективность ИРС 19 у ЧБД. 1 - количество ОРЗ/год; 2 - суммарная продолжительность пропусков детского сада из-за ОРЗ/год; 3 - количество курсов антибактериальной терапии/год; 4 - средняя продолжительность периода лихорадки при ОРЗ; 1-й столбик - основная группа, 2-й столбик - контрольная группа.
намика значений такого показателя, как суммарная продолжительность пропусков детского сада из-за ОРЗ (р<0,05). Так, установлено, что пропуски детского коллектива из-за респираторных инфекций у детей, получавших ИРС 19, за первый год мониторинга сократились на 43,8% и составили 27,0±6,2 дней/год, в то время как в группе контроля сокращение было незначительным - на 16,9%, а суммарная продолжительность пропусков при этом соответствовала 40,9±5,5 дней/год (р<0,05) (см. рисунок). Очевидно, что уменьшение значений данного показателя в основной группе
было обусловлено как снижением заболеваемости ОРЗ, так и сокращением средней продолжительности эпизодов острых респираторных инфекций за счет более легкого их течения. В основной группе отмечена также и более существенная тенденция к сокращению средней продолжительности периода лихорадки при ОРЗ. Так, если у детей, получавших ИРС 19, продолжительность фебриль-ного интервала при ОРЗ сократилась на 33,1%, то в контрольной - лишь на 11,5% (р>0,05) (см. рисунок). При этом период лихорадки при острых респираторных инфекциях в течение первого года наблюдения составил в среднем 1,6±0,3 дня у детей основной группы и 2,2±0,4 дня - в группе контроля (р>0,05) (см. таблицу).
В течение второго года наблюдения в обеих группах сохранялась положительная динамика значений таких показателей, как частота респираторных инфекций, продолжительность пропусков детского сада из-за ОРЗ и частота применения антибактериальной терапии при ОРЗ (см. таблицу). При этом было отмечено, что в этот период наблюдения темпы снижения анализируемых показателей были более выражены в группе контроля. В целом, на втором году мониторинга существенных межгрупповых различий в значениях уровней заболеваемости ОРЗ, тяжести и характере острых респираторных инфекций, а также частоты применения при этом антибактериальных препаратов выявлено не было.
Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что у детей с РРЗ имеет место существенный дисбаланс в системе ИФН, характеризующийся значительным снижением индуцированной продукции ИФНа и ИФНу при нормальных уровнях сывороточного ИФН. Установлено, что планомерное и систематическое использование общеукрепляющих мероприятий для оздоровления ЧБД с учетом их индивидуальных особенностей способствует снижению частоты острых респираторных инфекций у данной категории пациентов. При этом включение топического имму-
номодулятора бактериального происхождения ИРС 19 в реабилитационные комплексы у детей с частыми ОРЗ способствует повышению эффективности проводимых оздоровительных мероприятий. Показано, что применение ИРС 19 у ЧБД сопровождается нормализацией показателей индуцированной продукции ИФНа и характеризуется высокой клинической и профилактической эффективностью, а также хорошей переносимостью. Установлено, что профилактическое действие топического иммуно-модулятора ИРС 19 у детей с РРЗ сохраняется на протяжении 9-12-15 месяцев, а максимальный профилактический эффект отмечается в первые 3 месяца от начала иммунотерапии.
Выводы
1. У 76,7-90% детей с РРЗ имеет место существенный дисбаланс в системе ИФН. При этом наиболее часто выявляли нарушения, характеризующиеся снижением индуцированной продукции ИФНа и/или ИФНу при нормальном уровне сывороточного ИФН.
2. Установлено, что 2-недельный курс иммунотерапии ИРС 19 у 66,7% ЧБД сопровождался нормализацией ИФН-статуса, при котором восстанавливалась способность лейкоцитов к адекватному синтезу ИФНа.
3. Включение ИРС 19 в комплекс оздоровительных мероприятий у ЧБД сопровождалось снижением уровня заболеваемости острыми респираторными инфекциями в 1,86 раза (р<0,05) в течение первых 3 месяцев наблюдения и в 1,48 раза (р>0,05) -на протяжении первого года мониторинга.
4. Применение ИРС 19 в комплексной реабилитации ЧБД позволило достоверно сократить (в 3,1 раза) частоту использования антибиотиков уже в первый год наблюдения.
5. Эффективная реабилитация ЧБД возможна только при планомерном, систематическом и комплексном оздоровлении, с учетом их индивидуальных особенностей и фоновых состояний здоровья.
ЛИТЕРАТУРА
1. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа Союза педиатров России. М.: Международный Фонд охраны здоровья матери и ребенка, 2002.
2. Альбицкий В.Ю., Баранов АА. Часто болеющие дети. Клинико-социальные аспекты. Пути оздоровления. Саратов: Изд-во Саратовского университета, 1986.
3. Коровина H.A., Заплатников А.Л.,. Чебуркин А.В, Захарова И.Н. Часто и длительно болеющие дети: современные возможности иммунореабилитации. М.: Контимед, 2001.
4. Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста. М.: Медицина, 1996.
5. Караулов A.B., Сокуренко С.И., Бармотин Г.В. Принципы иммунопрофилактики и иммунотерапии рецидивирующих респираторных заболеваний. Иммунопатология, 2000; 1: 71-73.
6. Современные подходы к лечению и реабилитации часто болеющих детей: Пособие для врачей. Под ред. Л.С. Бале-вой,Н.А. Коровиной, В.К. Таточенко. М.: Агентство Медицинского Маркетинга, 2006.
7. Караулов А.В.,Климов Э.В. Комбинированная иммунотерапия бактериальными иммуномодуляторами рецидивирующих респираторных заболеваний детского возраста. Medical Market. 1999; 1 (31): 10-13.
8. Гаращенко Т.И., Балаболкин И.И., Булгакова ВА. и др. Результаты многоцентрового исследования применения ИРС 19 для профилактики ЛОР-заболеваний у часто болеющих детей. Детский доктор. 2001; 1: 24-28.
9. Богомильский М.Р., Маркова Т.П., Гаращенко Т.И. и др. Клинико-иммунологическое обоснование применения топического бактериального иммунокорректора со свойствами вакцин ИРС 19 в профилактике заболеваний верхних дыхательных путей у детей. Детский доктор. 2000; 4: 16-20.
10. Леонова М.В., Ефременкова О.В. Местная иммуномо-дуляция при заболеваниях верхних дыхательных путей. Качественная клиническая практика. 2002; 1: 14-22.
11. Государственный реестр лекарственных средств: МЗ РФ, 2008.
12. Григорян С.С., Ершов Ф.И. Методические принципы определения интерферонового статуса. В кн.: Система интер-
ферона в норме и патологии. Под ред. Ф.И. Ершова. М.: Медицина, 1996: 147-155.
13. Романцов М.Г. Реабилитационное лечение детей, часто болеющих респираторными заболеваниями. Автреф. дис. ... докт. мед. наук. М., 1992.
14. Марушков В.И. Клинико-иммунологические показания к иммунореабилитации и оценке ее эффективности у детей с инфекционно-воспалительными заболеваниями органов дыхания. Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 2000.
15. Малиновская В.В. Особенности системы интерферона в онтогенезе. В кн.: Система интерферона в норме и патологии. Под ред. Ф.И. Ершова. М.: Медицина, 1996: 117-135.
16. Interferons. Series Scient. Com. Ed. I. Gresser.
London: Academic Press, 1983-1987, Ser. № 5-9.
17. Moore M, Dawson MM. Interferons. In: Textbook of Immunopharmacology. Eds. M.M. Dale, J.C. Foreman. OxfordLondon-Edinburgh: Blackweell Scientific Publication, 1989: 292-306.
18. Иммунный ответ при вирусных инфекциях: Руководство для врачей. Под ред. Ф.И. Ершова, М.Г. Романцова. СПб., 1998.
19. Чеботарева ТА., Тимина В.П., Малиновская В.В., Павлова ЛА. Применение Виферона при гриппе и других острых респираторных вирусных инфекциях у детей. Детский доктор, 2000; 5: 16-18.
© Коллектив авторов, 2009
