CC BY
0ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ БОЛИ
PAIN MANAGEMENT
https://doi.org/10.21320/1818-474X-2024-3-38-47
Эффективность тирозил^-аргинил-фенилаланил-глицин амида для послеоперационного обезболивания в лапароскопической гинекологии: рандомизированное контролируемое исследование
А.А. Дмитриев 1, Н.В. Трембач 12, Д.Д. Проценко 3, И.Б. Заболотских 12,4 *
Efficacy of tyrosyl-D-arginyl-phenylalanyl-glycin amide for postoperative anesthesia in laparoscopic gynecology: a randomized controlled trial
A.A. Dmitriev 1, N.V. Trembach 12, D.D. Protsenko 3, I.B. Zabolotskikh 12,4 *
cá <
U <
U
cá U
О
<
m
О
Л
<
I—
<
и
<
s л
IZ
<
О л
m S U Л
ш I—
л s
S Л I—
и
ш
m
1 ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Краснодар, Россия
2 ГБУЗ «Краевая клиническая больница № 2» МЗ КК, Краснодар, Россия
3 ФГАОУВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия
4 ФГБНУ «Федеральный научно-клинический центр реаниматологии и реабилитологии» Минобрнауки России, Москва, Россия
1 Kuban State Medical University, Krasnodar, Russia
2 Krasnodar Regional Clinical Hospital No. 2, Krasnodar, Russia
3 Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia
4 Federal Research and Clinical Center of Intensive Care Medicine and Rehabilitology, Moscow, Russia
Abstract
INTRODUCTION: Despite the introduction of the principles of multimodal analgesia, it is often necessary to use opioids to relieve pain, which, as is known, have a number of significant side effects. The domestic peptide opioid agonist ty-rosyl-D-arginyl-phenylalanyl-glycin amide has been studied for a relatively short time, but has already proven itself well in the treatment of pain in cancer patients and in the postoperative period. OBJECTIVE: To study the effectiveness and safety of postoperative pain relief for gynecological laparoscopic surgery based on the use of the peptide tyrosyl-D-ar-ginyl-phenylalanyl-glycin. MATERIALS AND METHODS: A randomized controlled trial was conducted in 118 gynecological patients who underwent laparoscopic surgery. The patients were randomly assigned to one of the groups: the patient of the main group, received tyrosyl-D-arginyl-phe-nylalanyl-glycin amide at a dose of 4 mg, subcutaneously, 3 times a day (group T); control group — placebo subcutaneously, 3 times a day (group C). The severity of pain syndrome according to numerical rating scale (NRS) and total pain relief in the first 6 hours (TOTPARO-6) were assessed. RESULTS: The level of pain severity was statistically significantly lower in group T compared with the control group 30 minutes after the end of the surgery (2.98 ± 0.97 versus 3.66 ± 0.60, p < 0.0001), after 2 hours (2.50 ± 0.81 versus 3.47 ± 0.99,
© «Практическая медицина» 2024. Данная статья распространяется на условиях «открытого доступа», в соответствии с лицензией CC BY-NC-SA 4.0 («Attribution-NonCommercial-ShareAlike» / «Атрибуция-Некоммерчески-СохранениеУсловий» 4.0), которая разрешает неограниченное некоммерческое использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника. Чтобы ознакомиться с полными условиями данной лицензии на русском языке, посетите сайт: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/deed.ru
Реферат
АКТУАЛЬНОСТЬ: Несмотря на внедрение принципов мультимодальной анальгезии, нередко для купирования боли необходимо применять наркотические анальгетики, обладающие, как известно, значительным числом значимых побочных эффектов. Отечественный пептидный опиоидный агонист тирозил-Э-аргинил-фенилаланил-глицин амид изучается сравнительно недолго, но уже хорошо себя зарекомендовал в терапии боли у онкологических пациентов и в послеоперационный период. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Изучение эффективности и безопасности обезболивания после гинекологических лапароскопических операций на основе применения пептидного анальгетика тирозил-Э-аргинил-фенилаланил-глицин амида. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ: Проведено рандомизированное контролируемое исследование, в анализ вошли данные течения периоперационного периода у 118 пациенток гинекологического профиля, подвергшихся лапароскопическим операциям. Пациентки были случайным образом распределены в одну из групп: пациентки основной группы в дополнение к стандартной терапии боли получали тирозил-Э-аргинил-фенилаланил-глицин амид в дозе 4 мг (группа Т), подкожно, 3 раза в сутки; контрольной группы — плацебо подкожно, 3 раза в сутки (группа К). Оценивали интенсивность болевого синдрома
по числовой рейтинговой шкале (ЧРШ), снижение интенсивности боли в первые 6 ч (Т0ТРДР0-6), потребность в наркотических анальгетиках, частоту нежелательных явлений. РЕЗУЛЬТАТЫ: Уровень интенсивности болевого синдрома был статистически значимо ниже в группе Т по сравнению с группой К через 30 мин после окончания операции (2,98 ± 0,97 балла против 3,66 ± 0,60 балла, р < 0,0001), через 2 ч (2,50 ± 0,81 балла против 3,47 ± 0,99 балла, р < 0,0001) и через 6 ч (2,49 ± 0,80 балла против 3,30 ± 0,88 балла, р < 0,0001). Потребность в опиатах была выше на всех этапах в группе К, что в итоге привело к более высокой кумулятивной потребности (16,08 ± 2,29 мг против 14,15 ± 1,79 мг, р < 0,0001). Частота послеоперационной тошноты и рвоты была в полтора раза ниже в группе Т, среди нежелательных явлений различия между группами были выявлены в частоте ги-поксемии. ВЫВОДЫ: Применение тирозил-Э-аргинил-фенилаланил-глицин амида как компонента мульти-модальной схемы послеоперационного обезболивания позволяло снизить интенсивность болевого синдрома, уменьшить потребность в наркотических анальгетиках и снизить частоту респираторных критических инцидентов. Применение препарата не сопровождалось увеличением нежелательных явлений.
p < 0.0001) and after 6 hours (2.49 ± 0.80 versus 3.30 ± 0.88, p < 0.0001). The need for opiates was significantly lower in group T (14.15 ± 1.79 mg versus 16.08 ± 2.29 mg, p < 0.0001). The incidence of postoperative nausea and vomiting was one and a half times lower in the group T; among the adverse events, differences between the groups were identified in the incidence of hypoxemia. CONCLUSIONS: The use of tyrosyl-D-arginyl-phenylalanyl-glycin amide as a component of a multimodal postoperative pain management can reduce the severity of pain, reduce the need for narcotic analgesics and reduce the frequency of critical respiratory incidents. The use of the drug was not accompanied by an increase in adverse events.
r\J
о
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: послеоперационная боль,
анальгезия, тирозил-й-аргинил-фенилаланил-глицин амид, послеоперационная тошнота и рвота, опиоиды
* Для корреспонденции: Заболотских Игорь Борисович — д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой анестезиологии, реаниматологии и трансфузиологии ФПК и ППС ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Краснодар, Россия; главный научный сотрудник НИИ общей реаниматологии им. В.А. Неговского Федерального научно-клинического центра реаниматологии и реабилитологии (ФНКЦ РР), Москва, Россия; e-mail: pobeda_zib@ksma.ru
В Для цитирования: Дмитриев А.А., Трембач Н.В., Проценко Д.Д., Заболотских И.Б. Эффективность тирозил-й-аргинил-фенилаланил-глицин амида для послеоперационного обезболивания в лапароскопической гинекологии: рандомизированное контролируемое исследование. Вестник интенсивной терапии им. А.И. Салтанова. 2024;3:38-47. https://doi.org/10.21320/1818-474X-2024-3-38-47
О Поступила: 27.03.2024
K Принята к печати: 06.06.2024
K Дата онлайн-публикации: 31.07.2024
KEYWORDS: pain, postoperative, analgesia, tafalgin, postoperative nausea and vomiting, analgesics, opioid
For correspondence: Igor B. Zabolotskikh — Dr. Med. Sci., professor, head of Department of Anesthesiology, Intensive Care and Transfusiology, Kuban State Medical University, Krasnodar, Russia; Chief Researcher, Federal Research and Clinical Center of Intensive Care Medicine and Rehabilitology, Moscow, Russia; e-mail: pobeda_zib@ksma.ru
В
o
В
в
For citation: Dmitriev A.A., Trembach N.V., Protsenko D.D., Zabolotskikh I.B. Efficacy of tyrosyl-D-arginyl-phenylalanyl-glycin amide for postoperative anesthesia in laparoscopic gynecology: a randomized controlled trial. Annals of Critical Care. 2024;3:38-47.
https://doi.org/10.21320/1818-474X-2024-3-38-47
Received: 27.03.2024 Accepted: 06.06.2024 Published online: 31.07.2024
DOI: 10.21320/1818-474X-2024-3-38-47
c£
<
U <
и
cá
и О
< со
о
Л
<
I—
<
и
< л
IZ
<
О л
со
и л
ш I—
л л
I—
и
ш
со
С£
<
U <
U
с£
U
О
< со
0
1
<
I—
<
и
< I
IZ
<
0
1
со
и
I
ш I— I
I I—
и
ш СО
Введение
В послеоперационный период эффективное обезболивание играет ключевую роль в обеспечении комфортного восстановления пациента, а также снижении риска осложнений и негативных последствий [1]. Практикующие врачи стремятся найти оптимальные методы обезболивания, которые смогут обеспечить максимальную эффективность при минимальных побочных эффектах и рисках для пациентов.
Широкое внедрение малоинвазивных методик, в том числе лапароскопических, позволило в значительной степени улучшить результаты лечения, снизить количество осложнений и увеличить вероятность благоприятного исхода [2, 3]. Тем не менее частота выраженного болевого синдрома все еще остается серьезной проблемой, в том числе и после лапароскопических операций [4]. Остро эта проблема стоит и в гинекологии, где риск выраженной послеоперационной боли после лапароскопических операций даже выше, чем после открытых [5], и почти каждая вторая пациентка не удовлетворена качеством послеоперационного обезболивания [6]. Более того, у значительной части пациенток формируется хронический болевой синдром [7]. Несмотря на внедрение принципов мультимодальной анальгезии, нередко для купирования боли необходимо применять наркотические анальгетики, обладающие, как известно, значительным количеством негативных побочных эффектов.
В настоящее время все большее внимание уделяется использованию опиоидных ненаркотических анальгетиков [8]. Это связано с рядом качеств, свойственных данной группе препаратов.
Одной из главных проблем, связанных с опиоидны-ми анальгетиками, является их высокий потенциал вызывать физическую и психологическую зависимость. Опиоидные ненаркотические анальгетики, в свою очередь, обладают меньшим риском развития зависимости и злоупотребления, что делает их более безопасными для длительного применения. Препараты данной группы обладают меньшим риском развития зависимости и других нежелательных побочных эффектов, таких как респираторная депрессия, брадикардия и запоры. Это делает их особенно привлекательным вариантом для обезболивания в ряде клинических ситуаций, включая послеоперационное обезболивание.
Опиоидные ненаркотические анальгетики обладают лимитированным эффектом в случае передозировки по сравнению с опиоидными анальгетиками, которые могут вызывать серьезную респираторную депрессию и опасность для жизни. Это делает опиоидные ненаркотические анальгетики более безопасными при использовании.
Перспективным направлением является разработка новых препаратов, селективно воздействующих на ц1-опиатные рецепторы, что потенциально позволит до-
биться эффективного обезболивания без развития характерных для наркотических анальгетиков побочных эффектов. Одним из таких препаратов является отечественный селективный ц1-агонист тирозил-Б-аргинил-фенилаланил-глицин амид, который изучается сравнительно недолго, но уже хорошо себя зарекомендовал в терапии боли у онкологических пациентов с хронической болью [9]. Однако патогенез острой послеоперационной боли отличается от патогенеза хронической. В настоящее время опубликована одна работа, изучавшая эффективность и безопасность тирозил-Б-аргинил-фенилаланил-глицин амида в терапии послеоперационного болевого синдрома в гинекологии и хирургии. Результаты исследования подтвердили его перспективность [10], однако на момент инициации данного исследования его результаты были не известны. Таким образом, выдвинутая нами нулевая гипотеза заключается в том, что тирозил-Б-аргинил-фенилаланил-глицин амид не влияет на интенсивность болевого синдрома по сравнению с плацебо в лапароскопической гинекологии.
Цель исследования
Изучить эффективность и безопасность обезболивания пациенток после гинекологических лапароскопических операций на основе применения пептидного анальгетика тирозил-Б-аргинил-фенилаланил-глицин амида.
Материалы и методы
Настоящее рандомизированное контролируемое исследование проведено в Клинике ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» (КубГМУ) Минздрава России, г. Краснодар, с 1 февраля 2024 г. по 15 марта 2024 г. Проведен анализ течения периоперационного периода 120 пациенток гинекологического профиля, подвергшихся лапароскопическим операциям.
Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО КубГМУ (протокол № 121 от 30.06.2023), все пациентки подписали информированное добровольное согласие на участие в нем.
В исследование включались пациентки гинекологического отделения (старше 18 лет), которым в плановом порядке выполнялись оперативные вмешательства на органах малого таза. Физический статус по классификации American Society of Anesthesiologists (ASA) соответствует 1-2-му классу.
Критериями исключения были: отказ от исследования, сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации, пациенты с индексом коморбидности Charlson > 5 баллов, психические заболевания, анамнез злоупо-
требления алкоголем и наркотическими препаратами, психические заболевания, противопоказания к применяемым препаратам, физический статус по классификации ASA 3-5-го класса. Распределение в две исследуемые группы осуществлялось случайным образом с помощью генератора случайных чисел блоками по 10 пациентов до начала операции; анестезиолог, проводящий анестезиологическое обеспечение, не был информирован о распределении.
Применялся общий протокол периоперационного обезболивания. Предоперационно у всех пациенток внутривенно применяли кетопрофен 100 мг за 20 мин до разреза и внутривенно 8 мг дексаметазона перед индукцией. Интраоперационно применялась общая анестезия с искусственной вентиляцией легких с про-тективными параметрами и поддержанием нормо-вентиляции. Инфильтрация тканей в месте установки портов 0,5% раствором ропивакаина или левобупива-каина по 5-7 мл на каждый порт. За 30 мин до операции применялся ондансетрон для профилактики послеоперационной тошноты и рвоты (ПОТР). В обеих группах послеоперационное обезболивание состояло из парацетамола (1 г, в/в инфузия в течение 15 мин каждые 6 ч) и пациент-контролируемой анальгезии (ПКА) 0,05% раствором морфина (болюс 2 мл (1 мг), локаут 10 мин, инфузия 1 мл/ч (0,5 мг/ч)) с помощью инфузионного насоса с функцией ПКА (B.Braun Space, Германия). Дополнительное обезболивание кетарола-ком или тримеперидином применялось по решению лечащего врача и фиксировалось как экстренное обезболивание.
После окончания операции незамедлительно после транспортировки в палату пробуждения и оценки интенсивности болевого синдрома пациентка получала либо тирозил-Б-аргинил-фенилаланил-глицин амид (Тафалгин) в дозе 4 мг подкожно, 3 раза в сутки (группа Т), либо 0,9% раствор хлорида натрия подкожно, 3 раза в сутки (группа К).
Первичный исход
Определялась интенсивность болевого синдрома. Пациенток оценивали по числовой рейтинговой шкале боли (ЧРШ) в следующие моменты времени: в палате пробуждения (ЧРШ 0), через полчаса после поступления (ЧРШ 0,5), через 2 ч (ЧРШ 2), через 6 ч (ЧРШ 6) и в ознакомительный визит в первый послеоперационный день (ЧРШ 24). Нулевая гипотеза заключается в том, что тирозил-Б-аргинил-фенилаланил-глицин амид не влияет на интенсивность болевого синдрома по сравнению с плацебо на этапах исследования.
Вторичные исходы
Оценивали общее снижение интенсивности боли в первые 6 ч (T0TPAR0-6), потребность в наркотиче-
ских анальгетиках, внеплановое купирование выраженного болевого синдрома. Изучали частоту послеоперационных гемодинамических и респираторных критических инцидентов (гипоксемии (снижение SpO2 менее 95 %), артериальной гипотензии (снижение среднего артериального давления ниже 20 % от исходного или менее 70 мм рт. ст.), брадикардии (снижение частоты сердечных сокращений менее 50 в минуту)), ПОТР (по 4-балльной вербальной шкале: 0 баллов — нет ПОТР; 1 — легкая тошнота; 2 — умеренная тошнота; 3 — выраженная тошнота; 4 балла — тошнота и рвота) [11, 12], наличие послеоперационных осложнений и их тяжесть, потребность в дополнительной терапии ПОТР.
У всех пациентов оценивали предоперационный уровень депрессии (Опросник о состоянии здоровья пациента (PHQ-9) [13]), тревоги (шкала из 7 пунктов генерализованного тревожного расстройства (GAD7) [14]) и шкала катастрофизации боли (PCS) [15]).
Уровень седации оценивался с использованием шкалы седации Ramsay, чрезмерную седацию определяли как величину > 4 [16]. Возбуждение оценивали с использованием шкалы седации-возбуждения Ricker, ажитацию при пробуждении определяли как показатель > 5 баллов [17].
Удовлетворенность пациентов послеоперационным обезболиванием оценивалась по 5-балльной шкале [18], где 5 баллов — очень удовлетворен; 4 — скорее удовлетворен; 3 — смешанный (примерно равное удовлетворение и неудовлетворение); 2 — скорее неудовлетворен; 1 балл — очень неудовлетворен.
Статистический анализ
Расчет выборки был произведен исходя из анализа выраженности послеоперационного болевого синдрома в клинике: средний показатель по ЧРШ составил 4 балла (стандартное отклонение 1,4). Анализ мощности показал, что для выявления значимых различий в показателях ЧРШ более чем на 1 балл между группами (мощность 90%, а = 0,05) для каждой группы необходим объем выборки в 42 пациентки на группу. Таким образом, всего в исследование планируется набрать 120 пациенток (по 60 в каждой группе) с учетом риска потери данных. Для оценки характера распределения использовался критерий Колмогорова—Смирнова. Данные представлены в виде средних ± стандартное отклонение или медианных значений и межквартильных диапазонов. Дихотомические переменные анализировались с помощью точного критерия Фишера или критерия X2. Непрерывные переменные оценивались с помощью ^-критерия Манна—Уитни. Дисперсионный анализ повторных измерений (АЫОУА) использовался для оценки различий в интенсивности боли в разные моменты времени.
cá <
U <
и
cá
и О
< со
о
Л
<
I—
<
и
< л
IZ
<
О л
со
и л
ш I—
л л
I—
и
ш
со
Результаты исследования
Из 123 пациенток, оцененных на предмет включения в исследование, в итоговый анализ включены данные 118 пациенток (59 — в группе Т и 59 — в группе К) (рис. 1).
Достоверных различий по предоперационным характеристикам между исследуемыми группами выявлено не было (табл. 1).
Исходно при поступлении пациенток из операционной в палату пробуждения статистических различий между группами в баллах по ЧРШ не наблюдали. Тем не менее уровень интенсивности болевого синдрома был статистически значимо ниже в группе Т по сравнение с группой К (табл. 2) через 30 мин после окончания операции, через 2 ч и через 6 ч. Через 24 ч различия в уровне ЧРШ не отмечены. Аналогичную картину наблюдали при расчете потребности в наркотических анальгетиках — данный показатель был выше на всех
этапах в группе К, что в итоге привело к кумулятивной потребности статистически достоверно более низкой при применении тирозил-Б-аргинил-фенилаланил-глицин амида (см. табл. 2). Для купирования интенсивного болевого синдрома экстренная терапия также чаще применялась в группе К.
В целом частота ПОТР была в полтора раза ниже в группе Т (табл. 3). По выраженности ПОТР статистически значимых различий выявлено не было, как и в потребности в дополнительном применении антиэметиче-ской терапии.
Среди нежелательных явлений различия между группами были выявлены в частоте гипоксемии (более чем в 2 раза чаще она встречалась в группе К) (табл. 4), других различий не отмечено.
Как обезболивание в группе К, так и обезболивание в группе Т большинством пациенток было признано удовлетворительным, достоверных различий в субъективной оценке боли отмечено не было (табл. 5).
r\j О
С£
<
U <
и
с£
и О
< со
о
Л
<
I—
<
и
< л
IZ
<
О л
со
и л
ш I—
л л
I—
и
ш
со
Оценены на предмет включения в исследование, n = 123
Г л
Рандомизированы,
V n = 120 У
N Распределены в группу Tафалгина f Распределены в группу контроля
(группа Т), (группа К),
n = 60 У n = 60 у
f
Проанализированы, n = 59
Исключен из исследования, n = 1 (конверсия в лапаротомию)
Проанализированы,
n = 59 Исключен из анализа, n = 1 (прекращена ПКА)
Рис. 1. Блок-схема дизайна исследования
ПКА — пациент-контролируемая анальгезия.
Fig. 1. Flowchart of study design
ПКА — patient-controlled analgesia.
Таблица 1. Предоперационные характеристики в изучаемых группах
Table 1. Preoperative characteristics in the studied groups
Параметр Группа Т Группа К P
Возраст, лет (М (р25-р75)) 36 (32-43) 38 (33-45) 0,65
Вес, кг (М (р25-р75)) 56 (51-69) 54 (50-71) 0,41
ИМТ, кг/м2 (М (р25-р75)) 24 (23-27) 25 (23-28) 0,56
ASA, класс (М (р25-р75)) 1 (1-1) 1 (1-1) 0,79
PHQ-9, баллы (М (р25-р75)) 2 (2-3) 2(2-3) 0,43
GAD7, баллы (М (р25-р75)) 2 (0-6) 2 (0-5) 0,37
PSC, баллы (М (р25-р75)) 10 (8-14) 9(7-13) 0,56
Длительность операции, мин (М (р25-р75)) 65 (45-100) 65 (40-95) 0,78
Шкала Apfel, баллы (М (р25-р75)) 3 (3-4) 3 (3-4) 0,56
Процедуры
Гистерэктомия, n 20 22 0,70
Операции по поводу эндометриоза, n 10 13 0,48
Аднексэктомия, n 8 9 0,79
Миомэктомия, n 16 12 0,39
Другие, n 5 3 0,71
Интраоперационные факторы
Объем инфузии, мл/кг (М (р25-р75)) 8,2 (6,7-9,8) 8,4 (6,9-10,1) 0,32
Доза фентанила, мкг/кг/ч (М (р25-р75)) 2,9 (2,4-3,3) 2,7 (2,3-3,2) 0,38
Apfel — шкала риска развития тошноты и рвоты; ASA — шкала оценки физического статуса; GAD7 (General Anxiety Disorder 7) — шкала тяжести генерализованного тревожного расстройства из 7 пунктов; PHQ-9 (Patient Healthcare Questionnaire for Depression) — анкета здоровья пациента при депрессии; PSC (Pain Catastrophizing Scale) — шкала катастрофизации боли. Apfel — Apfel Score for Postoperative Nausea and Vomiting; ASA — ASA Physical Status Classification System; GAD7 (General Anxiety Disorder 7) — General Anxiety Disorder 7-item scale; PHQ-9 — Patient Healthcare Questionnaire for Depression; PSC — Pain Catastrophizing Scale.
r\j О
cá <
U <
и
cá
и О
<
со
0
1
<
I—
<
и
< I
IZ
<
0
1 со
и
I
ш I— I
I I—
U
ш
со
Обсуждение
Основным результатом исследования можно считать снижение интенсивности послеоперационного болевого синдрома при применении тирозил-Б-аргинил-фенилаланил-глицин амида и снижение потребности в наркотических анальгетиках, что сопровождалось снижением частоты гипоксемии.
Малоинвазивная хирургия, к которой относят и лапароскопию, традиционно считается областью оперативных вмешательств, ассоциированных с меньшей послеоперационной болью. Однако, как показало исследование, проведенное Н._[. вегЬе^Ьа§еп et а1. [19], лапароскопические гинекологические операции связаны с относительно высоким уровнем интенсивности боли (медиана ЧРШ 5 (3-7)) и высокой потребностью в наркотических анальгетиках, практически не уступая уровню боли после открытых операций (таких, например, как правосторонняя гемиколэктомия). Также лапароскопические гинекологические операции были связаны
с большей болью, чем лапароскопические хирургические процедуры (например, холецистэктомия). Именно поэтому в нашем исследовании была выбрана схема обезболивания, основанная на комбинации парацетамола, пациент-контролируемой анальгезии (ПКА) раствором морфина и Тафалгина, что позволило, во-первых, обеспечить адекватное обезболивание, а во-вторых, оценить влияние тирозил-Б-аргинил-фенилаланил-глицин амида на потребность в наркотических анальгетиках.
Тирозил-Б-аргинил-фенилаланил-глицин амид — относительно новый препарат, применение которого еще не внедрено широко в клиническую практику. Тем не менее имеется ряд работ, подтверждающих его эффективность и безопасность.
Так, Г.Р. Абузарова и соавт. в 2022 г. провели многоцентровое рандомизированное исследование по изучению роли тирозил-Б-аргинил-фенилаланил-глицин амида в лечении хронической боли у онкологических пациентов [9]. Данная работа продемонстрировала не только хороший анальгетический эффект препарата
r\J
о
<
U <
U
U
О
un <
Z
Z
<
<
m
0
1
<
I—
<
и
< s
I
с
<
0
1 m S U I
LU
I— I S
S I I—
U
LU
m
f N
Таблица 2. Уровень болевого синдрома в группах
Table 2. Level of pain in groups
Этап
Группа Т Группа К
Уровень болевого синдрома, баллы ЧРШ (M ± о)
ЧРШ 0
3,86 ± 1,09 3,93 ± 0,92
0,21
ЧРШ 0,5
2,98 ± 0,97 3,66 ± 0,60 < 0,0001
ЧРШ 2
2,50 ± 0,81 3,47 ± 0,99 < 0,0001
ЧРШ 6
2,49 ± 0,80 3,30 ± 0,88 < 0,0001
ЧРШ 24
1,90 ± 0,51 2,10 ± 0,71
0,07
T0TPAR0-6
11,30 ± 1,08 9,40 ± 1,08 < 0,0001
Потребность в наркотических анальгетиках, мг морфина (M ± s)
0-2 ч после операции
2,11 ± 0,96 2,76 ± 1,08
0,0009
2-6 ч после операции
2,76 ± 1,00 3,27 ± 1,08
0,009
6-24 ч после операции 9,27 ± 1,38 10,05 ± 1,72 0,008
0-24 ч после операции 14,15 ± 1,79 16,08 ± 2,29 < 0,0001
Экстренное обезболивание, %
19 (32%) 34 (58%) 0,006
M ± о — среднее ± стандартное отклонение; T0TPAR0-6 (Total pain relief) — оценка снижения интенсивности боли в течение 6 ч после введения первой дозы препарата; ЧРШ — числовая рейтинговая шкала боли.
M ± о — mean ± standard deviation; T0TPAR0-6 (Total pain relief) — sum of total pain relief scores over 6-hour interval following first dose; ЧРШ — pain numeric rating scale.
и снижение потребности в наркотических анальгетиках, что безусловно, является крайне важным, но и показала отсутствие выраженных побочных проявлений даже при длительном применении (максимальная продолжительность приема Тафалгина в этом исследовании составляла 96 дней).
Эффективность и безопасность тирозил-Б-аргинил-фенилаланил-глицин амида у пациентов с болевым синдромом в раннем послеоперационном периоде была изучена в рамках многоцентрового простого слепого сравнительного рандомизированного исследования, в котором сравнили эффективность и безопасность препарата с плацебо и промедолом у 250 пациентов. Перечень проведенных операций включал гинекологические операции средней степени травматичности: операции с лапаротомным доступом — экстирпация матки, миомэктомия, операции на придатках матки; удаление эндометриоидного инфильтрата передней брюшной стенки; гинекологические операции с вагинальным доступом — влагалищная экстирпация матки, передняя билатеральная сакроспинальная фиксация с использованием сетчатого протеза, уретропексия свободной синтетической петлей трансобтураторным доступом, пластика шейки матки методом расслоения, пластика стенок
Таблица 3. Частота и выраженность ПОТР
Table 3. Frequency and severity of PONV
Выраженность ПОТР Группа Т руппа К Р
Всего ПОТР, п 24 37 0,023
1 балл, п 4 11 0,06
2 балла, п 7 9 0,80
3 балла, п 8 9 0,80
4 балла, п 5 8 0,39
Потребность в экстренной антиэметической терапии, % 13 22 0,07
ПОТР — послеоперационная тошнота и рвота. ПОТР — postoperative nausea and vomiting (PONV).
( Таблица 4. Нежелательные явления \
Table 4. Adverse events
Нежелательное явление Группа Т Группа К Р
Гипоксемия, % 5 12 0,04
Избыточная седация, % 8 14 0,16
Ажитация, % 1 0 0,50
Боль в области инъекции, % 8 5 0,55
f Таблица 5. Удовлетворенность обезболиванием Л
Table 5. Satisfaction with pain relief
Уровень удовлетворенности Группа Т Группа К Р
Вполне удовлетворен, п 16 11 0,27
Скорее удовлетворен, п 23 17 0,24
Не могу определиться, п 13 16 0,52
Скорее неудовлетворен, п 6 13 0,08
Неудовлетворен, п 1 2 0,62
влагалища, удаление кисты бартолиновой железы, простая конусовидная ампутация шейки матки. Комбинация парацетамола (1 мг 3 раза в сутки) и тирозил-Б-аргинил-фенилаланил-глицин амида (4 мг 3 раза в сутки), использованная у прооперированных пациентов, не уступала по эффективности комбинации парацетамола и три-меперидина: среднее значение величины Т0ТРАЯ0-6 в группе тирозил-Б-аргинил-фенилаланил-глицин амида составило 13,29 ± 7,81, в группе тримепериди-на — 13,35 ± 7,69 (разница средних значений -0,06, 95% ДИ -2,39; 2,27), р > 0,05. Таким образом, в данном исследовании была показана эффективность комбинации парацетамола и тирозил-Б-аргинил-фенилаланил-
Р
глицин амида в лечении острой послеоперационной боли и была доказана гипотеза не меньшей эффективности тирозил-Б-аргинил-фенилаланил-глицин амида по сравнению с тримеперидином. Подобная тенденция отмечена и в нашем исследовании. Следует отметить, что средние величины ЧРШ при поступлении пациенток из операционной были выше в нашем исследовании, чем в исследовании А.Е. Карелова и соавт., хотя и не различались между группами. Вероятнее всего, это объясняется различиями в характере оперативных вмешательств, поскольку операции в гинекологии могут быть связаны с большим риском послеоперационного болевого синдрома, особенно если операция связана с эндометри-озом [20]. В нашем исследовании как величина ЧРШ в ранний послеоперационный период, так и обезболивание по показателю Т0ТРАЯ0-6 были лучше в группе Т. Применение тирозил-Б-аргинил-фенилаланил-глицин амида также было связано и со снижением потребности в наркотических анальгетиках на всех этапах наблюдения, так же как и со снижением частоты экстренного обезболивания. Тем не менее полностью устранить болевые ощущения у всех пациентов не удалось, что еще раз подчеркивает важность мультимодального и индивидуального подхода к лечению боли.
Частота ПОТР была статистически значимо выше в группе К. Следует отметить, что и в группе Т почти половина всех испытуемых сообщали о той или иной степени ПОТР. К сожалению, проблема ПОТР особенно остро стоит в лапароскопической гинекологии, где пересекаются многие факторы риска развития данного осложнения [21, 22]. Даже в условиях проведения полноценной современной профилактики частота ПОТР катастрофически высока и может достигать 60-70 % [23, 24]. Одним из модифицируемых факторов риска является доза наркотических анальгетиков [25]. В ряде работ показано, что применение безопиоидной анестезии позволяет значительно улучшить качество послеоперационного обезболивания и снизить частоту ПОТР [26, 27], хотя существуют исследования, в которых эта закономерность выявлена не была [28]. Интраоперационная доза фентанила была в нашем исследовании сравнима в двух группах, а вот потребность в послеоперационном морфине — ниже в группе Т, что и могло обеспечить снижение ПОТР. С этим же фактором, вероятно, связана и статистически значимо большая частота гипоксемии в послеоперационный период у пациентов группы К. Однако более высокая доза морфина не привела к избыточной седации.
По частоте такого нежелательного явления, как боль в месте инъекции, группы статистически не различались. Напротив, А.Е. Карелов и соавт. отметили большую частоту в группе Т, при этом боль в месте введения препарата была практически единственным нежелательным явлением, связанным с применением тирозил-Б-аргинил-фенилаланил-глицин амида [10]. В нашем исследовании тирозил-Б-аргинил-
фенилаланил-глицин амид вызывал боль в месте инъекции не чаще плацебо.
Ограничения исследования
У работы имеются ограничения. Исследование является одноцентровым рандомизированным; специалист, оценивавший первичные и вторичные целевые точки, был осведомлен о распределении пациенток по группам.
Заключение
Полученные данные позволяют отклонить нулевую гипотезу. Применение тирозил-Б-аргинил-фенилаланил-глицин амида как компонента мультимо-дальной схемы послеоперационного обезболивания позволяет снизить интенсивность болевого синдрома, уменьшить потребность в наркотических анальгетиках и снизить частоту респираторных критических инцидентов. Применение препарата не сопровождалось увеличением нежелательных явлений.
Конфликт интересов. Исследование проведено при поддержке компании ЗАО «ФармФирма «Сотекс». Авторы подтверждают полную независимость от спонсора в получении и интерпретации данных и формулировании выводов.
Disclosure. The authors declare that the study was granted by Sotex Inc. (RF). The authors confirm complete independence from the sponsor in obtaining and interpreting data and drawing conclusions.
Вклад авторов. Все авторы соответствуют текущим критериям авторства ICMJE, изложенных на следующей странице: https://www.icmje.org/icmje-recommen-dations.pdf
Author contribution. All authors meet the current ICMJE authorship criteria stated herein: https://www.icm-je.org/icmje-recommendations.pdf
Этическое утверждение. Исследование одобрено локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России (протокол № 121 от 30.06.2023).
Ethics approval. This study was approved by the local Ethical Committee of Kuban State Medical University (reference number: 121-30.06.2023).
Информация о финансировании. Исследование проведено при поддержке компании ЗАО «ФармФирма «Сотекс».
Funding source. The authors declare that the study was granted by Sotex Inc. (RF).
Декларация о наличии данных. Данные, подтверждающие выводы этого исследования, можно получить у корреспондирующего автора по обоснованному запросу.
Data Availability Statement. The data that support the findings of this study are available on request from the corresponding author.
C£
<
U <
U
с£
U
О
< со
о
Л
<
I—
<
и
< л
IZ
<
О л
со
и л
ш I—
л л
I—
и
ш
со
ORCID авторов:
Дмитриев А.А. — 0000-0002-5195-3149 Трембач Н.В. — 0000-0002-0061-0496
Проценко Д.Д. — 0000-0002-5851-2768 Заболотских И.Б. — 0000-0002-3623-2546
Литература/References
<
U <
U
U
О
<
m
О
Л
<
I—
<
и
<
s л
IZ
<
О л
m S U Л
ш I—
л s
S Л I—
и
ш
m
[1] BhaveChittawarP., FranikS., PouwerA.W., FarquharC. Minimally invasive surgical techniques versus open myomectomy for uterine fibroids. Cochrane Database Syst Rev. 2014; 2014(10): CD004638. DOI: 10.1002/14651858.CD004638.pub3
[2] Medeiros L.R., Stein A. T., Fachel J., et al. Laparoscopy versus laparotomy for benign ovarian tumor: a systematic review and meta-analysis. Int J Gynecol Cancer. 2008; 18(3): 387-99. DOI: 10.1111/j.1525-1438.2007.01045.x
[3] Trowbridge E.R., Dreisbach C.N., Sarosiek B.M., et al. Review of enhanced recovery programs in benign gynecologic surgery. Int Urogynecol J. 2018; 29(1): 3-11. DOI: 10.1007/s00192-017-3442-0
[4] Meissner W., Zaslansky R. A survey of postoperative pain treatments and unmet needs. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2019; 33(3): 269-86. DOI: 10.1016/j.bpa.2019.10.003
[5] CruzJ.J., Kather A., Nicolaus K., et al. Acute postoperative pain in 23 procedures of gynaecological surgery analysed in a prospective open registry study on risk factors and consequences for the patient. Sci Rep. 2021; 11(1): 22148. DOI: 10.1038/s41598-021-01597-5
[6] Lovatsis D., José J.B., Tufman A., et al. Assessment of patient satisfaction with postoperative pain management after ambulatory gynaecologic laparoscopy. J Obstet Gynaecol Can. 2007; 29(8): 664-7. DOI: 10.1016/s1701-2163(16)32552-x
[7] Lunde S., Petersen K.K., Sogaard-Andersen E., Arendt-Nielsen L. Preoperative quantitative sensory testing and robot-assisted laparoscopic hysterectomy for endometrial cancer: can chronic postoperative pain be predicted? Scand J Pain. 2020; 20(4): 693-705. DOI: 10.1515/sjpain-2020-0030
[8] FaouziA., Varga B.R., MajumdarS. Biased Opioid Ligands. Molecules. 2020; 25(18): 4257. DOI: 10.3390/molecules25184257
[9] Абузарова Г.Р., Косоруков В.С., Гамзелева О.Ю. и др. Эффективность и безопасность препарата Тафалгин у пациентов с онкологической болью. Результаты открытого сравнительного многоцентрового рандомизированного клинического исследования. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. 2022; 11(5): 38-48. DOI: 10.17116/onkolog20221105138 [Abuzarova G.R., Kosorukov V.S., Gamzeleva O.Yu., et al. The efficacy and safety of Tafalgin in patients with cancer pain. Results of an open-label comparative multicenter randomized clinical trial. P.A. Herzen Journal of Oncology. 2022; 11(5): 38-48. DOI: 10.17116/onkolog20221105138 (In Russ)]
[10] Карелов А.Е., Косоруков В.С., Краевская Ю.Н. и др. Эффективность нового пептидного анальгетика тафалгина в лечении послеоперационной боли. Анестезиология и реаниматология. 2023; 6: 75-83. DOI: 10.17116/anaesthesiology202306175 [Karelov A.E., Kosorukov V.S., Kraevskaya Yu.N., et al. Effectiveness of the new peptide analgesic Tafalgin in the treatment of postoperative pain. Russian Journal of Anesthesiology and Reanimatology. 2023; 6: 75-83. DOI: 10.17116/anaesthesiology202306175 (In Russ)]
11] McKeen D.M., Arellano R., O'Connell C. Supplemental oxygen does not prevent postoperative nausea and vomiting after gynecological laparoscopy. Can J Anaesth. 2009; 56(9): 651-7. DOI: 10.1007/s12630-009-9136-4
12] Torup H., Hansen E.G., Bogeskov M., et al. Transversus abdominis plane block after laparoscopic colonic resection in cancer patients: A randomised clinical trial. Eur J Anaesthesiol. 2016; 33(10): 725-30. DOI: 10.1097/EJA.0000000000000510
13] Kroenke K., Spitzer R.L., Williams J.B. The PHQ-9: validity of a brief depression severity measure. J Gen Intern Med. 2001; 16(9): 606-13. DOI: 10.1046/j.1525-1497.2001.016009606.x
14] SpitzerR.L., Kroenke K., WilliamsJ.B., Löwe B. A brief measure for assessing generalized anxiety disorder: the GAD-7. Arch Intern Med. 2006; 166(10): 1092-7. DOI: 10.1001/archinte.166.10.1092
15] Sullivan M.J.L., Bishop S.R., PivikJ. The Pain Catastrophizing Scale: Development and validation. Psychological Assessment. 1995; 7(4): 524-32. DOI: 10.1037/1040-3590.7.4.524
16] HeavnerM.S., Gorman E.F., Linn D.D., et al. Systematic review and meta-analysis of the correlation between bispectral index (BIS) and clinical sedation scales: Toward defining the role of BIS in critically ill patients. Pharmacotherapy. 2022; 42(8): 667-76. DOI: 10.1002/phar.2712
17] Lepouse C., Lautner C.A., Liu L., et al. Emergence delirium in adults in the post-anaesthesia care unit. Br J Anaesth. 2006; 96(6): 747-53. DOI: 10.1093/bja/ael094
18] Hudak P.L., Wright J.G. The characteristics of patient satisfaction measures. Spine (Phila Pa 1976). 2000; 25(24): 3167-77. DOI: 10.1097/00007632-200012150-00012
19] Gerbershagen H.J., Aduckathil S., van Wijck A.J.M., et al. Pain intensity on the first day after surgery: a prospective cohort study comparing 179 surgical procedures. Anesthesiology. 2013; 118(4): 934-44. DOI: 10.1097/ALN.0b013e31828866b3
20] Nezhat C., Vang N., Tanaka P.P., Nezhat C. Optimal Management of Endometriosis and Pain Obstet Gynecol. 2019; 134(4): 834-9. DOI: 10.1097/AOG.0000000000003461
21] Chao L., Lin E., Kho K. Enhanced recovery after surgery in minimally invasive gynecologic surgery. Obstet Gynecol Clin North Am. 2022; 49(2): 38195. DOI: 10.1016/j.ogc.2022.02.014
[22] ApfelC.C., Heidrich F.M.,Jukar-RaoS., et al. Evidence-based analysis of risk factors for postoperative nausea and vomiting. Br J Anaesth. 2012; 109(5): 742-53. DOI: 10.1093/bja/aes276
[23] Bilgen S., Kizilcik N., Haliloglu M., et al. Effect of the dexamethasone-ondansetron combination versus dexamethasone-aprepitant combination to prevent postoperative nausea and vomiting. Turk J Anaesthesiol Reanim. 2018; 46(5): 373-80. DOI: 10.10.5152/TJAR.2018.53179
[24] Yan S., Xu M., Zou X., et al. Acupuncture combined with ondansetron for prevention of postoperative nausea and vomiting in high-risk patients undergoing laparoscopic gynaecological surgery: A randomised controlled trial. United European Gastroenterol J. 2023; 11(6): 564-75. DOI: 10.1002/ueg2.12421
[25] Kalogera E., Dowdy S.C. Enhanced Recovery Pathway in Gynecologic Surgery: Improving Outcomes Through Evidence-Based Medicine. Obstet Gynecol Clin North Am. 2016; 43(3): 551-73. DOI: 10.1016/j.ogc.2016.04.006
[26] Chen J., Luo Q., Huang S., Jiao J. Effect of opioid-free anesthesia on postoperative analgesia after laparoscopic gynecologic surgery. Minerva Anestesiol. 2022; 88(6): 439-47. DOI: 10.23736/S0375-9393.22.15850-5
[27] Zhang Z., Li C., Xu L., et al. Effect of opioid-free anesthesia on postoperative nausea and vomiting after gynecological surgery: a systematic review and meta-analysis. Front Pharmacol. 2024; 14: 1330250. DOI: 10.3389/fphar.2023.1330250
[28] Massoth C., Schwellenbach J., Saadat-Gilani K., et al. Impact of opioid-free anaesthesia on postoperative nausea, vomiting and pain after gynaecological laparoscopy — A randomised controlled trial. J Clin Anesth. 2021; 75: 110437. DOI: 10.1016/j.jclinane.2021.110437
C£
<
U <
U
с£
U
О
< со
о
Л
<
I—
<
и
< л
IZ
<
О л
со
и л
л л
I—
и
ш
со
