CC BY
245
Г-v
со
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ ЛИЗИНОПРИЛОМ И НЕБИВОЛОЛОМ ПОРТАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ И ПОЧЕЧНОЙ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ
Федуленкова Л. В., Дроздов В. Н., Михеева О. М., Петраков А. В.
Центральный научно-исследовательский институт гастроэнтерологии, Москва
Одной из основных задач лечения осложненного цирроза печени является адекватная коррекция портальной гипертензии. На практике препараты, выбранные для фармакотерапии портальной гипертензии, должны либо уменьшать спланхни-ческое полнокровие и соответственно портальный кровоток, либо редуцируют печеночное сосудистое сопротивление. Критерием эффективности самой терапии в настоящее время считают снижение портовенозного градиента давления ниже 12 мм рт. ст., или более чем на 20% от исходного [4, 5].
Препараторами выбора являются неселективные в-адреноблокаторы, которые применяют с этой целью с 1981 года, и их эффективность подтверждена целым рядом контролируемых исследований и метаанализами. Первым из неселективных в -адрено-локаторов для профилактики кровотечений из ВРВП был применен пропранолол [1, 4, 7]. Блокада в-ад-ренорецепторов посредством пропранолола приводит к вазоконстрикции не только в спланхническом артериальном русле, но также в портосистемных коллатералях, уменьшая в них кровоток и давление в пищеводных варикозах [2, 4, 6]. в-адреноблокаторы редуцируют кровоток в печени, слизистой оболочки желудка. Несмотря на увеличение активности ренина при приеме бета-блокаторов и уменьшении перфузии почек, ренальная дисфункция при приеме пропра-нолола встречается редко [6, 7]. Несмотря на то что в-адреноблокаторы являются «золотым стандартом» в профилактике портальной гипертензии, научные поиски оптимизации терапии портальной гипертензии продолжаются. При выборе препаратов следует стремиться сохранить кровоснабжение печени и ее функцию, с одной стороны, и минимизировать побочные эффекты — с другой [3, 4].
Как известно, синдром портальной гипертензии у больных циррозом печени приводит к нарушению центральной гемодинамики по гиперкинетическому типу: повышение сердечного выброса и снижение периферического сопротивления приводят к сужению почечных сосудов и артериальной гипотензии. Данные факторы способствуют формированию внутриклубочковой гипертензии, снижению клубочковой фильтрации и экскреции натрия [2, 4].
В последние годы появились сообщения об использовании ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и антагонистов рецепротов ангиотензина-2 в лечении портальной гипертензии у больных циррозом печени [6]. Клиническая эффективность препаратов этой группы обусловлена снижением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), уменьшением в крови уровня ва-зопрессина и эндотелина-1, а также повышением активности таких вазодилататоров, как калликреинки-нины и простагландины Е2 (ПГ Е2) [5]. Так, по данным Т. Н Постникова и соав. (1999), применения эднита у больных с портальной гипертензией способствует улучшению кровотока по воротной и селезеночной вене, а также снижению индекса резистентности верхней брыжеечной артерии. По данным других исследований, применение селективного антагониста рецепторов ангиотензина-2 — ирбесартана приводило лишь к незначительному снижению градиента портального давления. Безопасное применение препарата при этом лимитировалось выраженным действием на системное артериальное давление [5, 6].
Исходя из вышеизложенного следует, что при подборе лекарственной терапии портальной гипертензии необходимо учитывать не только влияние данных фармакологических средств на портальный кровоток, но и воздействие на центральную и почечную гемодинамику с целью предотвращения почечной дисфункции [3, 5].
Цель настоящего исследования — оценить влияние ингибитора ангиотензинпревращающе-го фермента — лизиноприла и 6-адреноблокатора небиволола на портальный кровоток и функциональный почечный резерв у больных циррозом печени (ЦП).
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование включен 31 больной ЦП в возрасте от 32 до 69 лет, средний возраст 56,1 ± 3,6 года, мужчин 28 (90,3%) и 3 (8,7%) женщины. При изучении этиологии оказалось, что больные ЦП алкогольной
терапевтическая гастроэнтерология
therapeutic gastroenterology
00
со
Таблица 1
КЛИНИЧЕСКАЯ И ДЕМОГРАФИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ (М ± т)
Показатели 1-я группа (п = 19) 2-я группа (п = 12)
Возраст (лет) 51,3 ± 3,2 54,1 ± 1,4
Этиология цирроза (п): алкогольный 9 1 0 9 6 1 1 4
С-вирусный В-вирусный сочетанный (алкогольный + С-вирусный)
Лечение больных (п): лизиноприл 9 3
небиволол 10 9
КФ (80-140 мл/мин) 93,5 ± 5,8 86,2 ± 6,5
ФПР (10-15%) 15,8 ± 1,3 8,7 ± 0,9*
Натрий сыворотки (135-145 ммоль/л) 135 ± 1,3 130 ± 2,1
Экскреторная фракция натрия (0,9-1%) 0,8 ± 0,1 1,09 ± 0,2 Q
ОСК ВВ (1100-1500 мл/мин) 1313 ± 104,8 1466 ± 178,6*
ОСК СА (750 ± 75 мл/мин) 631 ± 48,01 686 ± 53,9
СПИ (28 ± 10%) 40 ± 1,01 50 ± 2,02*
ПВГД (10-12 мм рт. ст.) 34,1 ± 3,7 38,9 ± 2,3
САД (мм рт. ст.) 132,4 ± 1,9 118,5 ± 3,3*
ДАД (мм рт. ст.) 85,3 ± 3,4 71 ± 2,5
Чайлд-Пью (балл) 5,6 ± 0,2 9,7 ± 0,4*
*р < 0,05 при сравнении между группами.
Q — достоверность критерия Данна, р < 0,05 между 1-й и 2-й группами.
этиологии составляют 15 (48,3%), В-вирусной — 1 (3,2%) больной, С-вирусной — 2 (6,5%), сочетанной (алкогольной + С-вирусной) — 13 (42%).
Обследуемые больные были разделены на две группы в зависимости от степени печеночноклеточной недостаточности по Чайлд-Пью. Первую группу (п = 19) составили больные ЦП класс А по Чайлд-Пью без развития асцита (средний балл 5). Вторую группу (п = 12) составили больные ЦП со стойким асцитом класс В по Чайлд-Пью (средний балл 9,1) (табл. 1). Группы были сопоставимы по возрасту, половой принадлежности. Критериями исключения из исследования служили повышение уровня креатинина выше 150 мкмоль/л, больные ЦП класс С по Чайлд-Пью, наличие сопутствующей патологии почек и сердечно-сосудистой системы.
Всем больным проводились исследования: общий анализ крови, биохимический анализ крови с определением функциональных проб печени, общий анализ мочи, натрий, калий, креатинин в сыворотке и суточной моче. Состояние канальцевой реабсорбции определяли по экскретируемой фракции (ЭФ) натрия, уровень клубочковой фильтрации (КФ) рассчитывали по методу Реберга — Тареева. Функциональный почечный резерв (ФПР) определяли как прирост клубочковой фильтрации, выраженный в процентах, после введения дофамина в дозе 2 - 3 мкг / кг / мин внутривенно в течение 4 часов. Показатели артериального давления определяли
00
О
о
сч
с помощью суточного АД-мониторирования. Портальный кровоток определяли с помощью дуплексного сканирования: объемная скорость кровотока в воротной вене (ОСК ВВ), селезеночной артерии (ОСК СА), спленопортальный индекс (СПИ), портовенозный градиент давления (ПВГД). Степень варикозного расширения вен пищевода оценивали с помощью эндоскопической гастродуоденоскопии. Обследование больных проводили при поступлении в стационар и через три недели после начала терапии лизиноприлом и небивололом.
Статистическую обработку материала проводили с помощью пакета Statistika 6 и «Биостат». Данные исследования представлены в виде средних значений и ошибки среднего (М ± т). Достоверность различий оценивали при помощи парного и непарного ^теста Стьюдента. Различия между группами считали статистически значимыми при р < 0,05.
В табл. 1 приведены основные клинико-демографические показатели больных и результаты инструментального и лабораторного исследований при включении в исследование.
Эти данные со стороны функции почек характеризовались достоверным повышением ЭФ натрия в группе больных со стойким асцитом. Его значения в группе больных по данному параметру не подчинялись принципу нормального распределения и поэтому были оценены по критерию Дана. По уровню креатинина крови и клубочковой фильтрации
■
о
со
больные в обеих группах достоверно не отличались. У больных ЦП без асцита усиление скорости клубочковой фильтрации на фоне введения дофамина составило 15,8%, что говорит об отсутствии данных за развитие внутрипочечной гипертензии. У больных второй группы наблюдался низкий уровень ФПР — 8,7% и при сравнительной характеристике выявлено достоверное различие данного показателя между двумя группами (р = 0,01).
При изучении основных показателей портального кровотока у больных ЦП с асцитом достоверно выше были объемная скорость кровотока воротной вены (р=0,017), спленопортальный индекс (р = 0,013) и портовенозный градиент давления (р = 0,014). Достоверных различий по показателю объемной скорости кровотока селезеночной артерии не выявлено.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
У 10 больных первой группы на фоне приема неби-волола в дозе 2,5 мг/сутки зафиксировано статистически значимое повышение объемной скорости кровотока в селезеночной артерии (ОСК СА) от 704,1 ± 73,1 до 757 ± 58,3 мл/мин (р = 0,03), снижение портовенозного градиента давления (ПВГД) с 47,2 ± 5,8 до 39,03 ± 7,1 мм рт. ст. (р = 0,048). В то же время спленопортальный индекс (СПИ) достоверно не изменился (р = 0,59). Однако при оценке функционального состояния почек в данной группе больных на фоне приема небиволола отмечалась тенденция к снижению клубочковой фильтрации с 87 ± 8,2 до 82,6 ± 6,8 мл/мин (р = 0,03) и ФПР с 14,8 ± 1,9 до 11,1 ± 2,8% (р = 0,02).
У 9 больных ЦП первой группы, принимавших лизиноприл в дозе 2,5 мг/сутки отмечалось статистически значимое улучшение почечных показателей: КФ повысилась с 98,8 ± 8,1 до 111,5 ± 8,6 мл/мин (р = 0,04), функциональный почечный резерв — с 16,8 до 24,5 ± 0,9% (р = 0,02). Анализ показателей портального кровотока до и после лечения лизиноп-
рилом в данной группе показал отсутствие положительной динамики: значения ОСК ВВ, СПИ и ПВГД достоверно не изменились, хотя отмечалось незначительное увеличение скорости кровотока в селезеночной артерии с 566,2 ± 58,0 до 674,8 ± 96,02 мл/мин (р = 0,2) (табл. 2).
Действие небиволола на портальный кровоток и функциональные почечные пробы изучалось у 9 больных второй группы (ЦП класс В по Чайлд-Пью). При сравнении характеристик параметров портального кровотока отмечалось недостоверное снижение кровотока: по селезеночной артерии и воротной вене с 668,1 ± 67,7 до 538,8 ± 22,2 мл / мин (р = 0,05) и 1306,0 ± 273 до 1005,0 ±
54,6 мл / мин (р = 0,9) соответственно, показатель СПИ ухудшился с 47,5 до 50,8% (р =
0,7), ПВГД снизился с 36,1 до 33,2 мм рт. стю (р = 0,1). Показатели почечных проб, так же как и у больных в первой группе, на фоне приема небиволола значительно снизились: КФ — с 81,6 ± 8,2 до 75,8 ± 6,7 мл/мин (р = 0,049) и ФПР — с 9 ± 1,3 до 5,8% (р = 0,039). При изучении влияния лизиноприла у 3 больных второй группы в отличие от больных первой группы обращало на себя внимание ухудшение функции почек: уровень КФ снизился с 78,5 ± 8,1 до 68,2 ± 5,6 мл/мин (р = 0,02), ФПР — с 8,7 ± 1,1 до 4,7 ± 1,3% (р = 0,03). Показатели портального кровотока — ОСК ВВ, ОСК СА, ПВГД и СПИ — достоверно не изменились (табл. 3).
В обеих группах при приеме небиволола и лизиноприла отмечалось достоверное снижение уровня САД и ДАД (см. табл. 1 и 2). Был проведен корреляционный анализ взаимосвязи основных показателей функции почек и показателей центральной гемодинамики. Основная достоверная корреляционная взаимосвязь выявлена между ФПР и диастолическим артериальным давлением: г =
0,68; р < 0,01 (см. рис.).
Таблица 2
ЛАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ДО И ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ПЕРВОЙ ГРУППЫ
Лабораторно- инструментальные показатели Небиволол Лизиноприл
до лечения после лечения до лечения после лечения
САД (мм рт. ст.) 132,2 ± 1,8 119,1 ± 3,2* 129,6 ± 3,2 109 ± 2,1*
ДАД (мм рт. ст.) 86,0 ± 5,3 72,8 ± 4,04* 84,8 ± 4,6 71,3 ± 1,6*
КФ (мл/мин) 87,0 ± 8,2 82,6 ± 6,8* 98,8 ± 8,1 111,5 ± 8,6*
ФПР (%) 14,8 ± 1,9 11,1 ± 2,8* 16,8 ± 1,8 24,5 ± 0,9*
ОСК ВВ 1529,5 ± 170,4 1420 ± 145,7 1140,7 ± 108,6 1097,7 ± 129,5
ОСК СА 704,1 ± 73,1 757,8 ± 58,3 566,2 ± 58,0 674,8 ± 96,02
СПИ 41,3 ± 2,1 42,7 ± 1,1 43,0 ± 3,3 43,4 ± 2,7
ПВГД 47,2 ± 5,8 39,03 ± 7,1* 25,03 ± 1,7 25,9 ± 2,4
* р < 0,05 — различие показателей до и после лечения.
терапевтическая гастроэнтерология
therapeutic gastroenterology
о
Таблица 3
ЛАБОРАТОРНО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ДО И ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ВТОРОЙ ГРУППЫ
Лабораторно- инструментальные показатели Небиволол Лизиноприл
до лечения после лечения до лечения после лечения
САД (мм рт. ст.) 113,1 ± 2,4 101,4 ± 2,1* 107,1 ± 6,3 95,2 ± 2,1*
ДАД (мм рт. ст.) 67,7 ± 2,5 58,5 ± 4,04* 73,2 ± 5,2 67,3 ± 5,06*
КФ (мл/мин) 81,6 ± 8,2 75,8 ± 6,7* 78,5 ± 8,0 68,2 ± 5,6
ФПР (%) 9,0 ± 1,3 5,8 ± 1,3* 8,7 ± 1,1 4,7 ± 1,3*
ОСК ВВ (мл/мин) 1306,0 ± 273,0 1005,0 ± 54,6 1829,0 ± 104,7 1955,0 ± 99,1
ОСК СА (мл/мин) 668,1 ± 67,7 538,8 ± 22,2 719,0 ± 75,5 729,02 ± 70
СПИ (%) 47,5 ± 2,3 50,8 ± 2,2 51,2 ± 2,7 45,5 ± 2,0
ПВГД (мм рт. ст.) 36,1 ± 2,7 33,2 ± 4,3 38,9 ± 2,9 37,9 ± 4,2
* р < 0,05 — различие показателей до и после лечения.
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Анализ представленных исследований позволяет сделать несколько выводов о сравнительной эффективности небиволола и лизиноприла при лечении портальной гипертензии. У больных циррозом печени в стадии компенсации терапия не-бивололом приводит к уменьшению показателей портальной гипертензии, что, скорее всего, связано со снижением сердечного выброса за счет блокады в-адренорецепторов миокарда и системной вазо-дилатации, обусловленной, по всей вероятности, способностью небиволола активизировать выработку оксида азота — мощного вазодилататора.
С другой стороны, данные механизмы могут приводить к снижению артериального давления, что, вероятно, неблагоприятно сказывается на почечном кровотоке у больных циррозом печени (выявлена прямая корреляционная зависимость между диастолическим артериальным давлением и ФПР) (см. рис.). Снижение артериального давления усугубило данное нарушение. Применение ингибитора АПФ — лизиноприла в дозе 2,5 мг/сутки у больных компенсированным циррозом печени не влияет на показатели портального кровотока, но улучшает почечную гемодинамику, вероятнее всего, за счет нефропротективного эффекта и блокады ренин-ангиотензиновой системы. При наличии декомпен-
Scatterplot: ФПР vs. ДАД1 (Casewise MD deletion) ДАД1 = 64,705 + 1,3626 * ФПР
Correlation: г = ,61869
ФПР
''ov 95% confidence
Корреляционные взаимоотношения между функциональным почечным резервом и артериальным диастолическим давлением.
сч
сированного цирроза печени лечение небивололом портальной гипертензии не давало результатов, а при оценке почечных показателей отмечалось значительное ухудшение клубочковой фильтрации и функционального почечного резерва. Подобные изменения отмечались у больных декомпенсиро-ванным циррозом печени при приеме лизиноприла, что, вероятнее всего, связано с более значительным изменением центральной гемодинамики: снижение артериального давления ниже 100/60 мм рт. ст. и периферического сопротивления. Отсутствие влияния в-блокатора на портальный кровоток у больных циррозом печени класс В по Чайлд-Пью, вероятно, связано с выраженными портосистемными коллате-ралями и снижением тонуса мышц венозной стенки, что в свою очередь снижает ответ рецепторов сосудистой стенки воротной системы на небиволол.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. У больных циррозом печени при подборе терапии портальной гипертензии необходимо оценивать уровень функционального почечного резерва.
2. У больных компенсированным циррозом печени небиволол в дозе 2,5 мг/сутки оказыва-
ЛИТЕРАТУРА
1. Киценко, Е. А. Тактика ведения и медикаментозная терапия больных с портальной гипертензией / Е. А. Киценко // Рос.журн. гас-троэнерол., гепатол., колопроктол. — 1997. — Т. 7, № 5. — С. 14-19.
2. Подымова, С. Д. Болезни печени: руководство для врачей/С. Д. Подымова. — М.: Медицина, 1998. — 704 с.
3. Широкова, Е. Н. Цирроз и портальная гипертензия/Е. Н. Широкова, В. Б. Золотаревская//Болезни печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей; под ред. проф. В. Т. Ивашкина. — М.: ООО «Изд. дом М-Вести», 2002. — С. 132.
4. Шерлок, Ш. Заболевания печени и желчных путей: практическое руководство/Ш. Шерлок. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2002. —
С. 138 -155,424 - 435.
ет положительное влияние на показатели портального кровотока, но может приводить к снижению клубочковой фильтрации и функционального почечного резерва за счет снижения систолического и диастолического артериального давления.
3. Применение лизиноприла в дозе 2,5 мг/сутки у больных циррозом печени класса А по Чайлд-Пью благоприятно воздействует на почечный кровоток, но достоверно не влияет на показатели портального кровотока.
4. У больных циррозом печени класс В по Чайлд-Пью с асцитом не получено достоверных результатов влияния небиволола и лизиноприла на портальный кровоток.
5. Фармакологическое воздействие лизиноприла и небиволола на показатели артериального давления у больных декомпенсиро-ванным циррозом печени может привести к ухудшению функции почек за счет развития артериальной гипотонии, что может являться фактором риска развития гепаторенального синдрома.
5. Abraldes, J. G. Hemodynamic response to pharmacological treatment of portal hypertension and long-term prognosis of cirrhosis/J. G. Abraldes, I. Tarantino, J. Turnes et al.//Hepatology. — 2003. — Vol. 37. —
P. 902 - 908.
6. Bosh, J. Current Management of portal hypertension/J. Bosh, G. Abradles, R. J. Groszmann//J. Hepatol.: Management of Liver
Diseases. — 2003. — Vol. 38, suppl 1. — P. 54-68.
7. Bosch, J. Effects of propranolol on azygos venous blood flow and hepatic and systemic hemodynamics in cirrhosis/J. Bosch, R. Mastai, D. Kravetz et al.//Hepatology. — 1984. — Vol. 4, № 6. — P. 1200-1205.
Ф
терапевтическая гастроэнтерология
therapeutic gastroenterology
