CC BY
32
УДК 616.351-006.6-085.277.3/.28 DOI: 10.34215/1609-1175-2020-4-55-58
Эффективность таргетной терапии бевацизумабом в сочетании с химиотерапией метастатического колоректального рака
А.В. Оводова1, Ю.Ю. Петухова1, 2, Е.В. Елисеева1, О.В. Переломова1
1 Тихоокеанский государственный медицинский университет, Владивосток, Россия;
2 Приморский краевой онкологический диспансер, Владивосток, Россия
Цель: оценить эффективность таргетной терапии бевацизумабом в сочетании с химиотерапией при метастатическом колоректальном раке (КРР). Материал и методы. Ретроспективно проанализирована продолжительность жизни 208 пациентов с III и IV стадиями КРР, получавших различные схемы лечения: FOLFOX, капецитабин и FOLFOX в сочетании с бевацизумабом. Результаты. Средняя продолжительность жизни пациентов с III стадией КРР, леченных по схеме FOLFOX, составила 11,4 месяца против 14,4 месяца при лечении по схеме «FOLFOX + бевацизумаб». У больных на IV стадии онкологического процесса эта комбинация химиотерапии и таргетного препарата дала увеличение продолжительности жизни на 3,7 месяца. Заключение. Включение бевацизумаба в схему лечения КРР III и IV стадий улучшает показатели продолжительности жизни пациентов.
Ключевые слова: рак ободочной и прямой кишки, химиотерапия, таргетная терапия, выживаемость Поступила в редакцию 28.01.2020 г. Принята к печати 14.09.2020 г.
Для цитирования: Оводова А.В., Петухова Ю.Ю., Елисеева Е.В., Переломова О.В. Эффективность таргетной терапии бевацизумабом в сочетании с химиотерапией метастатического колоректального рака. Тихоокеанский медицинский журнал. 2020;4:55-8. doi: 10.34215/1609-1175-2020-4-55-58
Для корреспонденции: Оводова Анна Владимировна - студентка педиатрического факультета ТГМУ (690002, г. Владивосток, пр-т Остря-кова, 2), ORCID: 0000-0002-0943-832X; e-mail: ovodovanna@mail.ru
The effectiveness of targeted therapy with bevacizumab combined with chemotherapy for metastatic colorectal cancer
A.V. Ovodova1, Yu.Yu. Petukhova1, 2, E.V. Eliseeva1, O.V. Perelomova1
1 Pacific State Medical University, Vladovostok, Russia; 2 Primorskiy Regional Oncological Dispensary, Vladovostok, Russia
Objective: To estimate the effectiveness of the target therapy with bevacizumab combined with chemotherapy for metastatic colorectal cancer. Methods: Life expectancy of 208 patients having 3rd and 4th stages was retrospectively analyzed. They received different kinds of treatment: FOLFOX, canecitabin with FOLFOX combined with bevacizumab. Results: Average life expectancy of the patients having 3rd stage of colorectal cancer is 11.4 months of those who applied FOLFOX scheme, and 14.4 months taking "FOLFOX + bevacizumab" scheme. Of those patients having the 4th stage of cancer this combination of chemotherapy and target medicine resulted in an increase in life expectancy for 3.7 months. Conclusions: Inclusion of bevacizumab in treatment plan of the patients having 3rd and 4th stages of colorectal cancer improves life expectancy indexes of the patients.
Keywords: colorectal cancer, chemotherapy target therapy, survivability Received: 28 January 2020; Accepted: 14 September 2020
For citation: Ovodova A.V., Petukhova Yu.Yu., Eliseeva E.V., Perelomova O.V. The effectiveness of targeted therapy with bevacizumab combined with chemotherapy for metastatic colorectal cancer. Pacific Medical Journal. 2020;4:55-8. doi: 10.34215/1609-1175-2020-4-55-58
Corresponding author: Anna V. Ovodova, student, Pacific State Medical University (2 Ostryakova Ave., Vladivostok, 690002, Russian Federation); ORCID: 0000-0002-0943-832X; e-mail: ovodovanna@mail.ru
Колоректальный рак (рак ободочной и прямой кишки) среди всех онкологических заболеваний, по данным Всемирной организации здравоохранения за 2018 г., стоит на третьем месте по распространенности, как в мире, так и в нашей стране [1]. В Приморском крае колоректальный рак занимает по этому показателю пятое место [2]. Рак ободочной и прямой кишки также считается одной из самых распространенных основных причин смерти среди злокачественных новообразований [3].
В современной онкологии актуальны исследования в области таргетной терапии опухолей толстой кишки, как одного из важнейших способов эрадикации раковых клеток. За последние 20 лет создание монокло-нальных антител, способных распознавать отдельные антигенные детерминанты, стало значимым достижением в иммуноонкологии [4]. Одним из таких антител стал бевацизумаб, мишенью для которого служат рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF). Этот фактор роста
© Оводова А.В., Петухова Ю.Ю., Елисеева Е.В., Переломова О.В., 2020
Таблица
Продолжительность жизни больных колоректальным раком в зависимости от стадии заболевания и схемы лечения
Материал и методы
Группа Лечение Подгруппы и стадии КРР Кол-во больных, абс. Средняя продолжительность жизни, мес.
FOLFOX + бевацизумаб 1А III 9 14,4
1-я 1Б IV 14 11,2
1А+1Б III+IV 23 12,5
2А III 33 16,5
2-я Капецитабин 2Б IV 37 11,6
2А+2Б III+IV 70 14,0
3А III 18 11,4
3-я FOLFOX 3Б IV 13 7,9
3А+3Б III+IV 31 10,0
4-я Симптоматическое - III+IV 84 8,8
1-3-я Специальное - III+IV 124 12,6
индуцирует пролиферацию и миграцию эндотелиаль-ных клеток и формирование капилляров, увеличивает проницаемость сосудистой стенки, тем самым создавая предпосылки для лучшего питания ткани опухоли [5]. Фармакологическое действие бевацизумаба основывается на его связывании с молекулами рецепторов фактора роста эндотелия сосудов, что обусловливает антиангиогенный эффект.
Бевацизумаб в процессе эффекторной активности способствует активации и увеличению численности дендритных клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов, которые относятся к важным элементам противоопухолевого иммунитета [6]. Также этот препарат за счет индукции гипоксии опухоли стимулирует выброс провоспалительных цитокинов, что облегчает реализацию противоопухолевого иммунного ответа [7]. Активируя клеточные и гуморальные иммунные механизмы, бевацизумаб способствует формированию опухолевого микроокружения, молекулярный состав которого благоприятно сказывается на эффективности лекарственной терапии. Антиангиогенные средства в меньшей степени индуцирует лекарственную резистентность, чем химиопрепараты [8]. Еще одним важным преимуществом антиангиогенной терапии служит отсутствие кумулятивной токсичности [9].
Бевацизумаб выпущен на рынок в 2004 г. и разрешен для применения в первой и второй линиях терапии метастатического колоректального рака. Считается целесообразным сочетать его с фторпиримидинами, так как такие комбинации приводят к достоверному увеличению времени до прогрессирования онкологического процесса и продолжительности жизни при его прогрессировании [10]. Цель настоящего исследования: оценить эффективность таргетной терапии бевацизума-бом в сочетании с химиотерапией при метастатическом колоректальном раке.
Для оценки продолжительности жизни использовалась база данных ПКОД (г. Владивосток), включавшая 208 наблюдений метастатического рака ободочной и прямой кишки за 2014-2018 гг. В 60 случаях была диагностирована III стадия колоректального рака и прогрессирование заболевания после комплексного лечения, еще в 64 случаях - IV стадия. На симптоматическом лечении находились 84 пациента, которые либо отказались от специальных методов лечения, либо тяжесть их состояния и распространенность опухолевого процесса не позволяли проводить химио- или таргетную терапию.
В зависимости от схемы лечения выделено четыре группы наблюдения. Пациенты 1-й группы получали терапию по схеме «FOLFOX* + бевацизумаб» по шесть курсов с интервалом в три недели. Во 2-й группе проводилась монотерапия капецитабином: от четырех до шести курсов с недельными интервалами. Пациенты 3-й группы получали терапию по схеме FOLFOX*: шесть курсов с интервалом в три недели. 4-я группа сформировалась из пациентов, получавших симптоматическое лечение. Внутри 1-й, 2-й и 3-й групп пациенты были разделены на подгруппы А и Б в зависимости от стадии колорек-тального рака - III и IV, соответственно (табл.).
Анализ выживаемости проводился на основе построения кривых Каплана-Майера.
Результаты исследования
Средняя продолжительность жизни пациентов 1-й группы, получавших в дополнение к химиотерапии таргетный препарат, оказалась на три месяца выше средней продолжительности жизни пациентов сопоставимой по схеме FOLFOX 3-й группы (табл., рис. 1, 2). Монотерапия капецитабином (2-я группа) также продемонстрировала значительное увеличение общей выживаемости по сравнению с полихимиотерапией (3-я группа): на III стадии колоректального рака прирост составил 5 месяцев, на IV стадии - 3,7 месяца (рис. 1, 2).
При сравнении 1-й и 2-й групп нам не удалось доказать преимущество схемы «FOLFOX + бевацизу-маб»: показатели продолжительности жизни пациентов, получавших монотерапию капецитабином, оказались преобладающими (табл.). Так, на III стадии колоректального рака продолжительность жизни соответствующего контингента больных была на два месяца выше, чем у аналогичного контингента пациентов 1-й группы (рис. 1). На IV стадии онкологического процесса это различие не превышало одного месяца (рис. 2).
* FOLFOX: фолиниева кислота (FOL), фторурацил (F), оксалиплатина (OX).
Месяцы
Рис. 1. Продолжительность жизни больных с III стадией колоректального рака при различных схемах терапии.
Месяцы
Рис. 2. Продолжительность жизни больных с IV стадией колоректального рака при различных схемах терапии.
Продолжительность жизни лиц, леченных симптоматически, значительно уступала выживаемости представителей групп наблюдения, получавших химиотерапию по любой из представленных схем. Так, пациенты 1-3-й групп продемонстрировали увеличение общей выживаемости почти на четыре месяца по сравнению с группой лиц, находившихся на симптоматическом лечении (табл., рис. 3).
Обсуждение полученных данных
Полученные результаты доказывают целесообразность введения бевацизумаба в стандартную схему химиотерапии рака ободочной и прямой кишки III стадии с прогрессированием онкологического процесса, что согласуется с данными, приведенными Ь.Б. БаИг й а1. [11] в отношении эффективности и безопасности лечения по схеме БОЬБОХ с добавлением бевацизумаба в качестве терапии первой линии при метастатическом колорек-
10 20 30 40 50
Месяцы
Рис. 3. Продолжительность жизни больных с III и IV стадями колоректального рака при различных схемах терапии.
тальном раке. Добавление бевацизумаба к цитостатиче-ской терапии, по данным Б. КаЬЫпауаг й а1. [12], также увеличивало общую и безрецидивную выживаемость пациентов с метастатическим колоректальным раком в отличие от той же схемы с введением плацебо.
Перспективными представляются результаты сравнения монотерапии капецитабином и химиопрепара-тами. Можно предположить целесообразность добавления бевацизумаба к капецитабину для достижения лучшего клинического эффекта и увеличения общей продолжительности жизни пациентов с раком ободочной и прямой кишки. Один из примеров применения такой комбинации в качестве терапии первой линии можно найти в работе Ь Бе1ш е! а1. [13], посвященной результатам лечения пожилых пациентов с метастатическим колоректальным раком. Пероральная терапия капецитабином, призванная имитировать длительные инфузии 5-фторурацила, имеет ряд преимуществ, включая широкий спектр противоопухолевой активности, низкую токсичность, удобство применения и возможность контролировать побочные эффекты [14]. Кроме того, анализ прямых сравнительных исследований доказывает равноэффективность капецитабина и инфузионного 5-фтороурацила при колоректальном раке [15].
Заключение
Дополнение схемы лечения БОЬБОХ бевацизумабом при прогрессирующей III и IV стадиях колоректального рака улучшает показатели выживаемости пациентов. Так, по результатам настоящего исследования, добавление таргетного препарата к схеме стандартной полихимиотерапии увеличило продолжительность жизни пациентов на III и IV стадиях колоректального рака в среднем на три месяца и более. Монотерапия капеци-табином не в меньшей степени увеличивала показатели продолжительности жизни на III и IV стадиях коло-ректального рака по сравнению с полихимиотерапией
без таргетного воздействия. В целом, применение ци-тостатиков и таргетных препаратов в лечении больных колоректальным раком III и IV стадий увеличивало продолжительность их жизни в среднем на 3,8 месяца.
Конфликт интересов: авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи. Источник финансирования: авторы заявляют о финансировании работы из собственных средств.
Литература / References
1. World Health Organization. International Agency for Research on Cancer 2019. GLOBOCAN 2018: Estimated cancer incidence, mortality, and prevalence worldwide in 2018. Cancer fact sheets. URL: https://gco.iarc.fr/today/home (Accessed: 1 June 2019).
2. Соболевская О.А., Пономарев А.Ф., Гаврина С.Е., Денисенко Л.С., Шкуратова О.К., Рогаткина Е.С., Иванов С.П. Колоректальный рак в Приморском крае: проблемы диагностики и лечения. Тихоокеанский медицинский журнал. 2013;3:80-2. [Sobolevskaya OA, Ponomarev AF, Gavrina SE, Denisenko LS, Shkuratova OK, Rogatkina ES, Ivanov SP. Colorectal cancer in the Primorsky Territory: Problems of diagnosis and treatment. Pacific Medical Journal. 2013;3:80-2 (in Russ).]
3. Федоров В.Э., Поделякин К.А. Эпидемиологические аспекты колоректального рака (обзор). Медицинский альманах. 2017;4:145-6. [Fedorov VE, Podelyakin KA. Epidemiological aspects of colorectal cancer (review). Medical Almanac. 2017;4:145-6 (in Russ).]
4. Хаитов Р.М., Кадагидзе З.Г. Иммунитет и рак. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018:139-46. [Khaitov RM, Kadagidze ZG. Immunity and cancer. Moscow: GEOTAR-Media; 2018:139-46 (in Russ.)].
5. Hicklin DJ, Ellis LM. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis. J Clin Oncol. 2005;23(5):1011-27.
6. Gabrilovich D, Ishida T, Nadaf S, Ohm J, Carbone D. Antibodies to vascular endothelial growth factor enhance the efficacy of cancer immunotherapy by improving endogenous dendritic cell function. Clin Cancer Res. 1999;5:2963-70.
7. Тюляндин С.А. Иммунотерапия в первой линии у больных немелкоклеточным раком легкого: атезолизумаб. Новости онкологии. Российское общество клинической онкологии.
2018. [Tyulyandin SA. First-line immunotherapy in patients with non-small cell lung cancer: Atezolizumab. Oncology News. Russian Society of Clinical Oncology. 2018 (in Russ).] URL: https:// rosoncoweb.ru/news/oncology/2018/08/27-1/ (Accesseed: 5 September 2019).
8. Wu HC, Li PC. Proteins expressed on tumor endothelial cells as potential targets for anti-angiogenic therapy. J Cancer Mol. 2008;4:17-22.
9. Giantonio BJ. Targeted therapies: Goldie-Coldman and bevacizumab beyond disease progression. Nat Rev Clin Oncol. 2009;6:311-2.
10. Федянин М.Ю., Гладков О.А., Гордеев С.С., Рыков И.В., Тря-кин А.А. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака ободочной кишки и ректосигмоидного соединения. Злокачественные опухоли. 2018;8(3):289-324. [Fedyanin MYu, Gladkov OA, Gordeev SS, Rykov IV, Tryakin AA. Practical recommendations for the treatment of colorectal cancer and rectosigmoid connection. Malignant tumors. 2018;8(3):289-324 (in Russ.)]
11. Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E, Scheithauer W, Figer A, Wong R, et al. Bevacizumab (Bev) in combination with XELOX or FOLF-OX4: Updated efficacy results from XELOX-1/NO16966, a randomized phase III trial in first-line metastatic colorectal cancer (MCRC). J Clin Oncol. 2007;25(18 Suppl):4028.
12. Kabbinavar F, Irl C, Zurlo A, Hurwitz H. Bevacizumab improves the overall and progression-free survival of patients with metastatic colorectal cancer treated with 5-fluorouracil-based regimens irrespective of baseline risk. Oncology. 2008;75:215-23.
13. Feliu J, Safont MJ, Salud A, Losa F, Garcia-Giron C, Bosch C, et al. Capecitabine and bevacizumab as first-line treatment in elderly patients with metastatic colorectal cancer. Br J Cancer. 2010;102 (10):1468-73.
14. Маркович А.А., Горбунова В.А. Клинические перспективы капецитабина. Русский медицинский журнал. 2006;14:1016-9. [Markovich AA, Gorbunova VA. Clinical prospects ofcapecitabine. Russian Medical Journal. 2006;14:1016-9 (in Russ).]
15. Федянин М.Ю., Трякин А.А. Капецитабин и фторурацил в лечении колоректального рака и рака желудка: анализ прямых сравнительных исследований. Фарматека. 2011;17:20-6. [Fedyanin MYu, Tryakin AA. Capecitabine and fluorouracil in the treatment of colorectal cancer and gastric cancer: an analysis of direct comparative studies. Farmateka. 2011;17:20-6 (in Russ).]
