CC BY
32
оказывает также непосредственное противоопухолевое действие. По нашим данным, объективный эффект (полная + частичная ремиссия) составляет для обоих дозовых уровней 30%. Побочные эффекты препарата слабо выражены. Ни у одной больной мы не наблюдали тромбофлебитов, изменений показателей крови. Редко отмечались приливы.
Торемифен является эффективным препаратом, позволяющим достичь длительной стабилизации у больных с положительными рецепторами эстрогена в опухоли. Препарат не имеет серьезных побочных эффектов. Дальнейший анализ всех данных и сравнение то-ремифена с тамоксифеном позволят определить его место в гормональной терапии распространенного рака молочной железы. Несомненно, в будущем препарат будет применяться в комплексном и комбинированном лекарственном лечении РМЖ. Предстоит оценка адъювантного применения лекарства у менопаузных больных РМЖ после хирургического лечения.
© Коллектив авторов, 1994 УДК 618.19-006.6-085.28
В.А. Горбунова, Н.Ф. Орел, Е.М. Рощин
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТАКСОЛА И ТАКСОТЕРА ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
НИИ клинической онкологии ОНЦ РАМН
Новый препарат растительного происхождения так-сол в последние годы интенсивно изучается за рубежом при раке молочной железы (РМЖ). Его активность у больных РМЖ была показана в процессе II фазы клинического изучения [3, 5 ]. В ходе этих исследований уже было высказано предположение, что таксол по активности приближается к адриамицину и эффективен в случаях возникновения резистентности к адриамицину. Дальнейшее изучение таксола при РМЖ [7, 9, 10] подтвердило, что объективный эффект при приеме таксола наблюдается у 28—30% больных РМЖ, резистентных к антрациклинам. Подобные же результаты были получены и F. Holmes и соавт. [5]. Основным режимом использования таксола при РМЖ были 3- и 24-часовые внутривенные инфузии каждые 3 нед с обязательной премедикацией, включающей де-ксаметазон, димедрол и циметидин. Премедикация применялась для предупреждения реакций гиперчувствительности, которые наблюдаются при использовании таксола, обусловленных либо лекарством, либо растворителем кремафором (полидезоксиэтилирован-ное касторовое масло). Представляет значительный интерес, что последний, как показали экспериментальные исследования [16], восстанавливает р-глико-протеин-обусловленную лекарственную резистентность. Можно предположить, что этим обусловлена активность таксола при резистентности к антрациклинам. В исследованиях с повышением дозы таксола до 200—250 мг использовались гематогормоны (преимущественно Г-КСФ) для поддержки числа нейтрофи-
Toremifen is ап effective drug that allows long-term disease stabilization in patients with positive estrogen receptors. The drug does not induce serious adverse reactions. Further analysis of all data and comparison of the drug with tamoxifen will determine the scope of application of toremifene in hormonal therapy for advanced breast cancer. The drug will undoubtedly be used in complex and combined therapy for BC. It is planned to evaluate toremifene as applied in adjuvant therapy of menopausal BC patients after surgery.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Kangas L. // New Approaches in the Therapy of Oncological
Diseases: Symposium. — Moscow, 1986. — P. 36—41.
2. Kivinen S., Maenpaa J. //A New Antitumor Antioestrogen
Conference. — Budapest, 1986.
3. Harris A. et al. // International Congress on hormones and cancer,
4th. — Amsterdam, 1991.
4. Hietanen Т., Hajba A. II Ibid. — P. 10.
Поступила 26.11.92 / Submitted 26.11.92
V.A. Gorbunova, N.F. Orel, E.M. Roschin
EFFICACY OF TAXOL AND TAXOTERE IN BREAST CANCER
Research Institute of Clinical Oncology
Taxol, a new drug of vegetable origin, has been studied comprehensively abroad as a therapeutical for breast cancer (BC). Phase II clinical study showed its activity in BC patients [3, 5]. Taxol is supposedly similar to adriamycin in efficacy and can be used in adria-mycin-refractory cancer. Objective response to taxol in anthracycline-refractory BC was 28—30% [7, 9, 10]. Similar results were obtained by F. Holmes et al. [5 ]. The main route of taxol administration in BC was 3-and 24-hour intravenous infusions repeated at 3 weeks with obligatory premedication with dexamethazon, dimedrol and cimetidine. The premedication was to prevent hypersensitivity reactions observed during therapy with taxol which were either due to the drug itself or to the solvent cremophor (polydesoxyethylated castor oil). Of note that the latter is shown experimentally [16] to restore p-glycoprotein drug resistance. This may account for taxol activity in anthracycline resistant tumors. Hematohormones (mainly G-CSF) were used in studies of taxol with dose escalation upto 200— 250 mg to maintain neutrophil level. Taxol’s hematologic toxicity mainly as leukopenia was dose limiting. As well as peripheral neuropathy and mucositis. Other adverse reactions were nausea, vomiting, local irritation, myalgia and arthralgia, alopecia and allergic reactions as flush and skin rash.
In further investigations taxol was administered to BC patients in combined regimens, particularly with
Таблица 1 Tablel
Эффективность таксола при монотерапии и в комбинации с адриамицином при РМЖ Taxol efficacy in monochemotherapy and in combination with adriamycin in breast cancer
Литературный Доза, мг/м2 Число больных Эффективность, %
ПР 4P МЭ
ТАКСОЛ / TAXOL Больные, ранее не леченные / Previously untreated patients
[6] 200—250 25 3{12) 11(44) 8(32)
И 250 + Г-КСФ / 250 + G-CSF 26 3(12) 13(50) —
[15] 120—160 11 7(64) 2(18)
[7] 135—175 111 3(2,7) 27(24,3) —
Больные, ранее получавшие химиотерапию / Patients with previous chemotherapy
[10] 200—250 + Г-КСФ / 200—250 + G-CSF 72 2(2,9) 18(25) —
[5] 150 12 — 3(25) 1(8)
В с е г о... Total 257 11(4,3) 79(31)
ТАКСОЛ + АДРИАМИЦИН / TAXOL + ADRIAMYCIN
W [1] И] [11] 90—125 + адриамицин + Г-КСФ 90—125 + adriamycin + G-CSF 160—200 + адриамицин + Г-КСФ 160—200 + adriamycin + G-CSF 125—150 + адриамицин 125—150 + adriamycin 200 + адриамицин (альтернирующие курсы) 200 + adriamycin (alternating cycles) 10 29 10 12 1(10) 2(7) 2(16,7) 8(80) 18(62) 3(30) 5(41,7) 6(20) 7(70)
Beer о... Total 61 5(8,2) 34(55,7)
Reference Dose, mg/m2 No of cases CR PR MR
Percentage of response
Примечание. Здесь и в табл. 2: ПР — полная регрессия, 4P — частичная регрессия, МЭ — минимальный эффект; в скобках указано процентное соотношение.
Note. Here and in table 2: CR, complete response; PR, partial response; MR, minimal response. Numbers in parentheses show percentage.
Таблица2 Table2
Эффективность таксотера при РМЖ Taxotere efficacy in breast cancer
Литературный источник Доза, мг/м2 Число больных Эффективность, %
ПР 4P МЭ
[10 100 14 2(14,3) 6(42,8) —
[13 100 21 — 12(57) —
[12 100 24 2(8) 7(29) 4(16,7)
[14 100 6 — 4(66) —
Адриамицинрезистентные больные / Adriamycin-refractory patients
[2] 100 33 6(18,2) 18(54,5) 5(15)
В с е г о... Total 98 10(10,2) 47(48)
Reference Dose, mg/m2 No of cases CR PR MR
Percentage of response
лов. Гематологическая токсичность таксола является дозолимитирующей и проявляется преимущественно лейкопенией. Подобными же побочными эффектами таксола считают периферические нейропатии и поражение слизистых оболочек — мукозиты. Другими побочными проявлениями могут быть тошнота и рвота, локальные местно-раздражающие реакции, миалгии и артралгии, алопеция и аллергические реакции, включающие покраснение, кожную сыпь.
Дальнейшее изучение таксола при РМЖ пошло по пути создания комбинированных режимов, преимущественно с адриамицином. В этом направлении было проведено несколько исследований [1, 4] с эскалацией доз таксола и отработкой доз адриамицина. Токсичность этих режимов была довольно высокой, включая нейтро- и тромбоцитопении и мукозиты. Например, при дозах таксола 125 мг/м2 и адриамицина 48 мг/м [4 ] у 4 из 10 больных потребовалось снижение доз при повторных курсах из-за выраженной тромбоцитопении. G. Sledge и соавт. [111 изучили альтернирующие режимы таксола 200 мг/м и адриамицина 75 мг/м каждые 3 нед у 12 больных, которым максимально проводили по 10 циклов (по 5 каждого препарата). В 25% случаев потребовалось снижение доз из-за нейтро- и тромбоцитопении. Эффективность составила 58,4% с полными регрессиями у 2 из 12 больных (табл. 1). Как видно, эффективность таксола в монохимиотерапии составляет 35 %, в комбинации с адриамицином — 64% при лечении больных с распространенным РМЖ.
Другой более новый полусинтетический препарат из этой же группы таксанов (препараты из коры тисса) — таксотер — на сегодняшний день представляет большой интерес, у него менее выражены реакции гиперчувствительности, он удобен в применении, так как вводится без предшествующей премедикации в режиме 1-часовой внутривенной инфузии в дозе 100 мг/м каждые 3 нед. Его эффективность, по данным литературы [10, 13, 14], представленным в табл. 2, составила 58% в монохимиотерапии. Это чрезвычайно высокая эффективность по первоначальным клиническим результатам ставит его в разряд наиболее эффективных препаратов при РМЖ.
Поступила 05.07.93 / Submitted 05.07.93
adriamycin. There were several studies [1,4] with escalation of taxol and variation of adriamycin dosage. The regimen toxicity was rather high and included neutro- and thrombocytopenia and mucositis. Taxol at 125 mg/m2 and adriamycin at 48 mg/m2 induced thrombocytopenia requiring dose reduction in 4 of 10 patients [4 ]. G. Sledge et al. [Ill reported of alternating regimens of taxol, 200 mg/m , and adriamycin, 75 mg/m every 3 weeks in 12 patients, maximum 10 cycles (5 cycles each). Dose reduction due to neutro- and thrombocytopenia was required in 25% of the cases. Objective response was 58.4%, complete response was achieved in 2 of the 12 patients. Data on taxol efficacy in BC are summarized in table 1. Taxol efficacy in advanced BC was 35% in monochemotherapy and 64% in combination with adriamycin.
Another new semisynthetic drug of the same group of taxanes (agents derived from yew bark) taxotere is also of great interest. Hypersensitivity reactions to taxotere are milder, the drug is more convenient as can be administered by 1-hour intravenous infusion at 100 mg/m2 every 3 weeks and does not require premedication. The reported drug effiacy [10, 13, 14] in monochemotherapy is 58 % (table 2). This very high response rate as evaluated by interim clinical results promises taxotere to be one of the most effective drugs in BC.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Fisherman J., McCabe М., Hilling M. et al. // The second NCI
workshop on taxol and taxus. Sept. 23—24, 1992.
2. Fumoleau. P., Chevallier В., Kerbrat P. et al. // Proc. ASCO. —
1993. — P. 56.
3. Holmes F.A., Frye D., Theriault R.L et al. // Proc. Amer. Soc.
Clin. Oncol. — 1991. — Vol. 10. — P. 60.
4. Holmes F.A., Frye D., Valero V. et al. // Proc. ASCO. —
1992. — Vol. 11. — P. 60.
5. Holmes F.A., Valero V., Theriault R.L. et al. // Ibid. — 1993. —
Vol. 12. — P. 94.
6. Holmes F.A., Walters R.S., Theriault R.L. et al. // J. nat. Cancer
Inst. — 1991. — Vol. 83 — P. 1793.
7. Nebholtz J.M., Gelmon K., Bontenbol M. et al. // Proc.
ASCO. — 1993. — Vol. 12. — P. 60.
8. Norton L., Seidman A., Reichman B., Crown J. et al. // Ibid. —
1992. — Vol. 11. — P. 59.
9. Seidman A., Crown J., Reichman B. et al. // Ibid. — 1993. —
Vol. 12. — P. 63.
10. Seidman A., Hudis C., Crown P. et al. // Ibid. — 1993. — Vol. 12. — P. 63.
11. Sledge G., Sparano /., McCashill-Stevens C. et al. // Ibid. —
1993. — Vol. 12. — P. 71.
12. Ten Bokkel Huiniuk W.W., Van Oosterom A.T., Piccart M. et al. // Ibid. — P. 70.
13. Trudeau M.E., Eisenhauer E., Lofters W. et al. // Ibid. — P. 64.
14. Valero V., Esparza L, Theriault R.L et al. // Abstr. 18th International Congress of Chemotherapy. — Stockholm, 1993. — P. 238.
15. Wilson W.H., Kang Y.K., Bryant G. et al. // The second NCI Workshop on taxol and taxus. Sept. 1992. — P. 29—30.
16. Woodcock D.M., Jefferson S., Linsenmeyer M. et al. // Cancer Res. — 1990. — Vol. 50, № 4. — P. 4199—4203.
