CC BY
153
ТЕРАПИЯ
Эффективность сочетания инсулина и метформина в лечении больных сахарным диабетом 2 типа
Т.В.Горохова
Российский государственный медицинский университет, кафедра эндокринологии и диабетологии ФУВ, Москва (зав. кафедрой - проф. И.Ю.Демидова)
Статья посвящена вопросу эффективности и безопасности комбинированной терапии инсулином и метформином у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Через 6 мес наблюдения отмечено более выраженное снижение уровня гликемии натощак и HbAlc в 1-й группе по сравнению с показателями 2-й группы. Полученные результаты в 1-й группе достигнуты на статистически значимо меньшей дозе инсулина, чем во 2-й группе. Не отмечено прибавки массы тела у пациентов 1-й группы, в то же время во 2-й группе масса тела пациентов увеличилась в среднем на 4,04 кг. Комбинированная терапия инсулином и метформином эффективна в лечении больных сахарным диабетом 2 типа. Ключевые слова: сахарный диабет, инсулин, метформин
Efficacy of insulin and metformin combination in treatment of patients with type 2 diabetes mellitus
T.V.Gorokhova
Russian State Medical University, Department of Endocrinology and Diabetology, Moscow (Head of the Department - Prof. I.Yu.Demidova)
The main issue of the paper is the efficacy and tolerability of combination therapy with metformin and insulin in patients with type 2 diabetes mellitus. After 6 months observation fasting plasma glucose and HbAlc decreased more significantly in group 1 than in group 2. Also we pointed out that those positive results in group 1 were achieved with much lower doses of insulin than in group 2. Weight of patients in group 1 remained stable while in group 2 we admitted weight gain of 4.04 kg on the average. Combination of insulin and metformin is effective and advisable in treatment of patients with type 2 diabetes mellitus.
Key words: diabetes mellitus, insulin, metformin
Исследование иКРОБ (Великобритания) [1] показало, что компенсация диабета, т.е. поддержание постоянно нормальной или близкой к нормальной концентрации глюкозы в крови, замедляет сроки возникновения и прогрессиро-вание поздних осложнений. Для достижения целевых значений гликемии на определенном этапе заболевания большинство больных нуждаются в назначении инсулина в дополнение к пероральным сахароснижающим препаратам либо в виде моноинсулинотерапии [2, 3]. Комбинация инсулина с производными сульфонилмочевины хорошо изучена [4] и доказала свою целесообразность. Известно, что базальный инсулин, назначаемый в дополнение к производным сульфонилмочевины (ПСМ), обеспечивает подавление продукции глюкозы печенью, то есть снижает препрандиальную гликемию. Базальный инсулин, назначаемый перед сном, эффективно снижает продукцию глюкозы печенью в течение ночи
Для корреспонденции:
Горохова Татьяна Владимировна, аспирант кафедры эндокринологии ФУВ
Российского государственного медицинского университета
Адрес: 127644, Москва, ул. Лобненская, 10
Телефон: (495) 483-9444
E-mail: [email protected]
Статья поступила 05.06.2008 г., принята к печати 19.11.2008 г.
и тем самым снижает гликемию натощак. Основным механизмом действия метформина, как и инсулина пролонгированного действия, является подавление печеночного глюко-неогенеза и снижение базальной гликемии. Таким образом, оба препарата действуют на одно и то же звено патогенеза сахарного диабета 2 типа.
Сочетанное назначение инсулина с метформином получило широкое распространение в терапии больных сахарным диабетом 2 типа, однако убедительных данных в пользу явных преимуществ подобной комбинации в настоящее время нет. В ряде исследований были получены данные, свидетельствующие о том, что комбинированная терапия инсулином и метформином ведет к значительному улучшению показателей гликемии, что подтверждается снижением уровня гликированного гемоглобина [5, 6]. Однако исследования, проведенные другими авторами, не выявили достоверных различий в уровне гликемии между группами больных, получавших монотерапию инсулином и комбинацию инсулина с метформином [7, 8]. Кроме того, в исследованиях, посвященных сочетанному назначению инсулина и метформина, для достижения целевых значений гликемии использовались различные суточные дозы метформина. Так, в исследовании S.M.Strowing доза препарата титровалась до 2000 мг/сут. [9].
Эффективность сочетания инсулина и метформина
лечении больных сахарным диабетом 2 типа
В работе H.H.Ponssen максимальная доза препарата составляла 1700 мг/сут. [10], а в исследовании L.S.Hermann суточная доза метформина варьировала от 1500 до 2500 мг [11]. Имеющиеся литературные данные о применении различных доз метформина требуют как клинического анализа, так и статистической обоснованности оптимальных доз. Таким образом, единого подхода к дозированию метформина при его сочетанном назначении с инсулином пролонгированного действия в настоящее время нет.
Учитывая вышеизложенное, целью данного исследования явилось изучение целесообразности комбинации метфор-мина с инсулином пролонгированного действия с определением оптимальных доз метформина.
Пациенты и методы
Под нашим наблюдением находились больные с декомпенсацией сахарного диабета 2 типа (HbA1c - 9,04 ± 0,18), у которых рациональная пероральная сахароснижающая терапия была неэффективной. К проводимому лечению этим больным перед сном был добавлен инсулин пролонгированного действия. Критериями включения в исследование являлись возраст от 40 до 70 лет, уровень гликемии натощак на фоне приема пероральных сахароснижающих препаратов > 6,5 ммоль/л, через 2 ч после приема пищи > 9,0 ммоль/л, HbA1c > 7%, индекс массы тела - от 24 до 50 кг/м2.
В исследование включались только больные СД 2 типа, ранее не получавшие пролонгированный инсулин (ПИ), при условии отсутствия у них противопоказаний к приему производных сульфонилмочевины и метформина. В исследование не включались беременные и кормящие женщины, а также пациентки репродуктивного возраста, не использующие адекватную контрацепцию, больные СД 2 типа с тяжелым общим состоянием, нестабильной стенокардией, тяжелыми заболеваниями печени и почек, с недостаточностью кровообращения III-IV класса по NYHA, с заболеваниями, сопровождающимися дыхательной недостаточностью, с лекарственной и алкогольной зависимостью, наркоманией, любыми заболеваниями и состояниями, сопровождающимися тканевой гипоксией.
Всего в исследование было включено 93 больных (14 мужчин и 79 женщин) в возрасте от 44 до 78 лет (средний возраст 61,5 ± 0,78 года) c длительностью СД от 2 до 30 лет. На фоне применения пероральных сахароснижающих препаратов у всех пациентов на момент включения в исследование отмечалась декомпенсация сахарного диабета (HbA1c - 9,04 ± 0,18%, гликемия натощак - 9,56 ± 0,26 ммоль/л).
Всем больным проводилась титрация ночной дозы пролонгированного инсулина до достижения целевых показателей гликемии натощак. По типу получаемой терапии пациенты были разделены на две группы.
В 1-й группе (n = 63) пациенты получали пролонгированный инсулин перед сном в сочетании с производными суль-фонилмочевины и метформином, а во 2-й группе (n = 30) -ПСМ в сочетании только с ПИ перед сном.
В свою очередь больные 1-й группы были разделены на 3 подгруппы. Пациентам 1а подгруппы (n = 25) были назначены производные сульфонилмочевины в сочетании с инсулином пролонгированного действия и метформином в пер-
воначальной дозе 1000 мг на ночь. Впоследствии для достижения целевых значений гликемии перед обедом был добавлен метформин в дозе 500 мг во время завтрака. При отсутствии гипогликемии и при хорошей переносимости доза препарата титровалась до 1000 мг. Аналогично доза метформина титровалась с целью достижения целевых значений гликемии перед ужином. Таким образом, суммарная доза метформина в этой подгруппе составила от 2000 до 3000 мг/сут.
В 1б подгруппе (n = 21) больные получали ПСМ в сочетании с ПИ и метформином 500 мг перед сном, впоследствии метформин в дозе 500 мг был добавлен в завтрак и в обед. Общая суточная доза метформина в этой группе не превышала 1500 мг.
У 17 пациентов 1в подгруппы в связи с невозможностью добиться целевых показателей постпрандиальной гликемии на фоне применения максимальной дозы препаратов суль-фонилмочевины перед едой был добавлен инсулин короткого действия (КИ). В этой подгруппе пациенты получали сочетание инсулина короткого и пролонгированного действия с метформином в дозе от 2000 до 3000 мг/сут.
Эффективность лечения оценивалась по уровню гликемии натощак, HbA1c, динамике массы тела и состоянию ли-пидного спектра плазмы крови. С особой тщательностью регистрировались любые проявления гипогликемии.
Пациенты вели дневник самоконтроля, в котором фиксировали уровни гликемии натощак, через 2 ч после еды, перед основными приемами пищи, а также дозы получаемых препаратов и любые проявления гипогликемии. Минимальный период наблюдения составил 6 мес, максимальный - 2 года.
Показатели, полученные во время исследования, обрабатывались и анализировались в соответствии с параметрическими методами традиционной статистики (анализ вариационного ряда) с получением средних значений (М) и средней ошибки (m). Оценка доверительности различий между группами и между однородными показателями в пределах каждой группы была выполнена на основе расчета t-критерия Стьюдента. Статистически значимыми считали различия при р < 0,05. Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере в программе Windows 2000 с использованием пакета прикладных программ Exsel, BIOSTAT и Statistica 6.
Результаты исследования и их обсуждение
Предварительные результаты исследования показали, что через 6 мес. наблюдения гликемия натощак оказалась достоверно ниже в 1-й группе пациентов, получавших ПИ перед сном в сочетании с метформином, по сравнению со 2-й группой пациентов, не получавших метформин (6,57 ± 0,12 vs. 5,85 ± 0,1; р < 0,05). Снижение гликемии натощак у этих больных способствовало более значимому снижению HbA1c (8,02 ± 0,1 vs. 7,38 ± 0,1; р < 0,05). Важно отметить, что положительные результаты лечения в этой группе были достигнуты при назначении меньшей суточной дозы инсулина (26,8 ± 1,54 vs. 39,0 ± 2,43; р < 0,05). За период наблюдения статистически значимого влияния на массу тела метформин не оказал (90,3 ± 2,3 vs. 91,5 ± 3,2; р < 0,05). Полученные данные свидетельствуют о том, что масса тела пациентов, получавших метформин в сочетании с инсулином пролонги-
Т.В.Горохова / Вестник РГМУ, 2009, №1, с. 12-14
рованного действия, оставалась стабильной, в то время как больные, получавшие только ПСМ и инсулин, прибавили в массе тела в среднем 4,04 кг.
В 1а подгруппе больных, получавших ПСМ в сочетании с ПИ и метформином в дозе от 2000 до 3000 мг/сут, гликемия натощак снизилась с 10,15 ± 0,48 ммоль/л до 5,88 ± 0,09 ммоль/л (р < 0,001), а НЬД1о - с 8,82 ± 0,25% до 7,26 ± 0,12% (р < 0,001). На фоне терапии масса тела пациентов оставалась стабильной - 92,2 ± 3,03 уб. 91,9 ± 2,84.
В 1б подгруппе больных, получавших производные сульфо-нилмочевины в сочетании с инсулином пролонгированного действия и метформином в дозе до 1500 мг/сут, гликемия натощак и гликированный гемоглобин тоже достоверно снизились - с 8,55 ± 0,44 ммоль/л до 6,05 ± 0,18 ммоль/л (р < 0,001) и с 9,6 ± 0,3% до 7,57 ± 0,17% (р < 0,001) соответственно. В отличие от больных 1а подгруппы, получавших более высокую дозу метформина в сочетании с ПСМ и ПИ, в 1б подгруппе было отмечено увеличение массы тела пациентов в среднем на 2,3 кг - 85,7 ± 3,8 уб. 88 ± 4 кг (р = 0,6). В обеих подгруппах отмечено незначительное увеличение дозы инсулина -с 18,4 ± 1,89 ЕД до 24,5 ± 2,42 ЕД (р = 0,05) в 1а подгруппе и с 25 ± 1,89 ЕД до 30,2 ± 1,86 ЕД (р = 0,06) в 1б подгруппе.
Результаты анализа показали, что в 1в подгруппе пациентов, получавших сочетание ПИ и КИ с метформином (в дозе до 3000 мг/сут), гликемия натощак также достоверно снизилась с 9,5 ± 0,56 ммоль/л до 6,3 ± 0,14 ммоль/л (р < 0,001), а НЬД1о - с 9,3 ± 0,22% до 7,8 ± 0,17% (р < 0,001). На фоне терапии у пациентов отмечена прибавка массы тела -91,6 ± 4,8 уб. 93,9 ± 4,78 кг (р = 0,7). В данной подгруппе пациентов отмечено статистически значимое увеличение дозы инсулина пролонгированного действия - в среднем на 17 ЕД -30,4 ± 2,8 уб. 47,5 ± 4,9 (р < 0,05). Возможно, данное изменение связано с тем, что у пациентов в этой подгруппе более выражена инсулинорезистентность по сравнению с остальной популяцией исследования. Индекс массы тела, по которому косвенно можно судить о инсулинорезистентности в данной подгруппе, составлял 35,1 ± 1,2 кг/м2 по сравнению с 32,3 ± 0,5 кг/м2 (р = 0,02) в остальной популяции исследования.
В то же время следует отметить, что в 1-й группе пациентов, получавших комбинированную терапию инсулином и метформином, несколько чаще отмечались эпизоды гипогликемии по сравнению со 2-й группой пациентов, получавших только ПИ в сочетании с ПСМ: в среднем 13 эпизодов гипогликемии в 1-й группе (гликемия < 3,5 ммоль/л, эпизоды купированы пациентом самостоятельно после приема легкоусваиваемых углеводов) по сравнению с 8 эпизодами во 2-й группе.
Как и следовало ожидать, добавление инсулина пролонгированного действия сопровождалось улучшением показателей гликемии во всех группах лечения. Однако анализ полученных данных показал, что более выраженное снижение гликемии натощак и гликированного гемоглобина было достигнуто на фоне совместного применения метформина с комбинированной инсулинотерапией по сравнению с применением терапии ПСМ в сочетании с ПИ. Результаты исследования свидетельствуют о том, что наиболее заметное снижение уровня гликемии было достигнуто у пациентов, получавших ПСМ в сочетании с ПИ и метформином в дозе от 2000 до 3000 мг/сут. В то же время необходимо отметить, что раз-
личия между подгруппами пациентов 1а и 1б, получавших различные дозы метформина, и подгруппой 1в (терапия коротким инсулином) не были статистически значимыми. Убедительные данные получены в отношении динамики массы тела пациентов на фоне различных видов терапии. Данные, полученные в исследовании, указывают на то, что назначение комбинированной терапии с применением метформина и ПСМ сопровождалось меньшим приростом дозы инсулина по сравнению с терапией ПСМ и ПИ.
Таким образом, можно сделать вывод, что совместное применение метформина и инсулина эффективно в отношении снижения уровня гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Возможно, меньший прирост дозы инсулина способствовал тому, что у пациентов была менее выражена гиперин-сулинемия, а следовательно, не стимулировался аппетит. Доказательством этого служит тот факт, что у больных, получавших метформин в составе комбинированной терапии, удалось предотвратить или уменьшить прибавку массы тела, которая, как правило, наблюдается на фоне инсулинотерапии. В то же время следует отметить, что у пациентов, получавших метформин в составе комбинированной терапии, чаще отмечались эпизоды гипогликемии. Возможно, данный факт объясняется тем, что на фоне сочетанного применения метфор-мина и инсулина глюконеогенез блокируется более эффективно, чем на фоне монотерапии инсулином. При этом достигается более выраженное снижение базальной гликемии, но вместе с тем и возрастает риск гипогликемии.
Литература
1. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes // Lancet. - 1998. -V.352. - P.837-853.
2. Дедов И.И., Демидова И.Ю. Основные принципы терапии сахарного диабета 2 типа // Сахарный диабет. - 1999. - № 1. - С.23-27.
3. Демидова И.Ю. Лечение сахарного диабета 2 типа // Фарматека. - 2002. -№5. - С.3-8.
4. Jonson J.L., Wolf S.L., Kabadi U.M. Efficacy of insulin and sulfonylurea combination therapy in type II diabetes: a meta-analysis of the randomized placebo-controlled trials // Arch. Intern. Med. - 1996. - V.156. - P.259-264.
5. Aviles-Santa L., Sinding J., Raskin P. Effects of metformin in patients with poorly controlled, insulin-treated type 2 diabetes mellitus: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Ann. Intern. Med. - 1999. - V.131. - P.182-188.
6. Wulffele M.G., Kooy A., Lehert Ph. et al. Combination of insulin and metformin in the treatment of type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2002. - V.25. - P.2133-2140.
7. Chaudhury A., Tomar R., Mohanty P. The combination of insulin and metformin in treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus // Endocr. Pract. - 1998. -V.4 (5). - P.259-267.
8. Fritsche A., Stumvoll M. Intensive insulin therapy combined with metformin in obese type 2 diabetic patients // Acta Diabetol. - 2000. - V.37 (1). - P.13-18.
9. Strowing S.M., Aviles-Santa M.L., Raskin P. Comparison of insulinotherapy and combination therapy with insulin and metformin or insulin and troglitazone in type 2 diabetes // Diabetes Care. - 2002. - V.25. - P.1691-1698.
10. Ponssen H.H., Elte J.W. Combined metformin and insulin therapy for patients with patients with type 2 diabetes mellitus // Clin. Ther. - 2000. - V.22 (6). - P.709-718.
11. Hermann L.S., Katzman P., Lager I. et al. Long-term glycaemic improvement after addition of metformin to insulin in insulin-treated obese type 2 diabetes patients // Diabetes Obes. Metab. - 2001. - V.3 (6). - P.428-434.
