CC BY
24
https://doi.org/10.17816/uroved10157-60
ЭФФЕКТИВНОСТЬ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМОВ ТЕРАПИИ ТЕСТОСТЕРОН-ГЕЛЕМ У МУЖЧИН С АНДРОГЕННЫМ ДЕФИЦИТОМ
© А.В. Кузьменко, Т.А. Гяургиев, Ю.Ю. Бакутина, А.Ю. Зарубайко
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Воронеж
Для цитирования: Кузьменко А.В., Гяургиев Т.А., Бакутина Ю.Ю., Зарубайко А.Ю. Эффективность различных режимов терапии тестостерон-гелем у мужчин с андрогенным дефицитом // Урологические ведомости. - 2020. - Т. 10. - № 1. - С. 57-60. https://doi.org/10.17816/uroved10157-60
Поступила: 14.01.2020 Одобрена: 18.02.2020 Принята к печати: 19.03.2020
Представлены результаты андроген-заместительной терапии с назначением трансдермального геля с тестостероном пациентам с андрогенным дефицитом. Под наблюдением находились 90 мужчин с дефицитом тестостерона (<12 нмоль/л) и нарушением эректильной функции. Средний возраст больных составил 58 ± 5,2 года. Пациенты были разделены на 3 группы. Пациентам 1-й (контрольной) группы проводили базовую поведенческую терапию, 2-й группы — базовую терапию вместе с тестостерон-гелем в дозе 50 мг, 3-й группы — базовую терапию вместе с тестостерон-гелем в дозе 100 мг. Продолжительность лечения 6 мес. Применение тестостерона в форме трансдермального геля привело к достоверному повышению содержания общего тестостерона как у пациентов 2-й (50 мг), так и 3-й групп (100 мг). Отмечена дозозависимость эффекта — в 3-й группе уровень тестостерона оказался достоверно выше. Увеличение содержания тестостерона сопровождалось снижением уровней фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона. <Ц> Ключевые слова: возрастной андрогенный дефицит; заместительная терапия; трансдермальный гель.
THE EFFECTIVENESS OF DIFFERENT REGIMENS OF TESTOSTERONE GEL THERAPY IN MEN WITH ANDROGEN DEFICIENCY © A.V. Kuzmenko, T.A. Gyaurgiev, Yu.Yu. Bakutina, A.Yu. Zarubayco
N.N. Burdenko Voronezh State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Voronezh, Russia
For citation: Kuzmenko AV, Gyaurgiev TA, Bakutina YuYu, Zarubayco AYu. The effectiveness of different regimens of testosterone gel therapy in men with androgen deficiency. Urology reports (St. Petersburg). 2020;10(1):57-60. https://doi.org/10.17816/uroved10157-60 Received: 14.01.2020 Revised: 18.02.2020 Accepted: 19.03.2020
<@> The results of androgen replacement therapy with the appointment of a transdermal gel with testosterone in patients with androgen deficiency were presented. 90 men with testosterone deficiency (<12 nmol/L) and impaired erectile function were observed. The average age of patients was 58 ± 5.2 years. Patients were divided into 3 groups. Patients of the 1st (control) group underwent basic behavioral therapy, the 2nd group received basic therapy with testosterone gel for a dose of 50 mg, the 3rd group received basic therapy with testosterone gel at a dose of 100 mg. The duration of treatment was 6 months. The use of testosterone in the form of a transdermal gel led to a significant increase in the content of total testosterone in both patients of the 2nd (50 mg) and 3rd groups (100 mg). A dose-dependent effect was noted, in patients of the 3rd group the level of testosterone was significantly higher than in patients 2nd group. An increase in testosterone was accompanied by a decrease in FSH and LH levels.
<@> Keywords: age-related androgen deficiency; replacement therapy; transdermal gel.
Андрогенный дефицит у мужчин является одной из важных проблем урологии, который характеризуется относительным или абсолютным недостатком свободного тестостерона и проявляется развитием ряда урологических заболеваний и метаболических нарушений [1]. Низкий уровень андро-генов вызывает нарушение сексуальной функции и фертильности, изменение метаболизма костной
и мышечной ткани, а также приводит к психоэмоциональным нарушениям и проблемам социальной адаптации [2, 3]. Снижение содержания тестостерона в сочетании с клиническими симптомами гипогонадизма наблюдаются у 2,1-5,7 % мужчин в возрасте 40-79 лет [4, 5]. Частота андрогенно-го дефицита оценивается в 11,7-12,3 случаев на 1000 человек [6, 7].
По данным Массачусетского исследования пожилых мужчин, снижение уровня биодоступного тестостерона происходит уже к 30-35 годам — на 1-2 % каждый год. Содержание общего тестостерона снижается, начиная с возраста 50-55 лет — на 0,8-1,6 % в год. Разницу в уровнях фракций тестостерона можно объяснить увеличением с возрастом содержания секс-стероид-связывающего глобулина (СССГ) на 1,5 % в год, что и является причиной снижения концентрации тестостерона в крови [8].
Диагностика андрогенного дефицита основана на определении в плазме крови содержания общего тестостерона (в норме — более 12 нмоль/л) и уровня гонадотропинов (фолликулостимулирующе-го (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов). Концентрация общего тестостерона менее 8 нмоль/л, сниженный или повышенный уровень гонадотро-пинов в сочетании с выраженной клинической симптоматикой позволяют диагностировать гипогона-дотропный или гипергонадотропный гипогонадизм. Когда клиническая симптоматика гипогонадизма выраженная, а уровень общего тестостерона находится в пределах 8-12 нмоль/л, необходимо определение СССГ с дальнейшим расчетом уровня свободного тестостерона (в норме — более 250 пмоль/л) [9].
Следует помнить, что концентрация тестостерона в крови изменяется в зависимости от цир-кадных ритмов: пиковый уровень гормона в норме приходится на 4 часа утра и значительно снижается к вечеру [10, 11]. Поэтому содержание тестостерона исследуют в пробах крови, полученных в утренние часы и натощак. На уровень тестостерона могут влиять и такие факторы, как эмоциональный фон, питание, уровень физической нагрузки, а также сопутствующие урологические заболевания, в том числе воспалительного характера, что надо учитывать при диагностике заболевания [10, 12].
У мужчин со стабильно низким уровнем тестостерона и симптомами андрогенного дефицита при отсутствии противопоказаний рекомендуется проведение андроген-заместительной терапии, целью которой является восстановление уровня тестостерона до физиологических пределов. Результаты проведенных метаанализов показывают, что заместительная терапия тестостероном неэффективна, когда его содержание 12 нмоль/л (3,5 нг/мл) и выше, и наоборот, регистрируются положительные результаты лечения при уровне тестотестерона ниже 12 нмоль/л и особенно при тяжелых формах гипогонадизма (<8 нмоль/л) [13, 14].
В настоящее время широкое распространение получила андроген-заместительная терапия с использованием препаратов тестостерона в форме трасндер-мальных гелей, что связано с меньшим количеством побочных эффектов и удобством применения [10, 15]. При этом необходимо учитывать, что тестостерон-заместительная терапия отрицательно влияет на сперматогенез, вплоть до развития азооспермии [16].
Цель исследования — определение эффективности различных режимов терапии тестостерон-гелем у мужчин с андрогенным дефицитом.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследовании приняли участие 90 мужчин с дефицитом тестостерона (<12 нмоль/л) и наличием эрек-тильной дисфункции различной степени тяжести. Средний возраст пациентов составил 58 ± 5,2 года, значения антропометрических показателей — масса тела 92 ± 5 кг, окружность талии — 102 ± 3,6 см. Все пациенты прошли осмотр уролога-андролога, был проведен анализ крови с определением уровня общего тестостерона, СССГ, пролактина, ЛГ, ФСГ, тирео-тропного гормона (ТТГ), а также простатспецифиче-ского антигена (ПСА) и гематокрита. В исследование не были включены пациенты с онкологическими и эндокринными заболеваниями, хронической об-структивной болезнью легких, а также злоупотребляющие алкогольными и наркотическими средствами.
Пациенты были разделены на 3 группы по 30 человек. Пациентам 1-й (контрольной) группы была назначена базовая поведенческая терапия — занятие спортом и соблюдение диеты, 2-й группы — базовая терапия совместно с тестостерон-гелем для наружного применения в дозе 50 мг, 3-й группы — базовая терапия с тестостерон-гелем в дозе 100 мг. В качестве исходных значений показателей крови принимались данные, полученные в ходе визита 1. Последующая оценка проводилась на втором визите через 6 мес.
Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью программы MSExel 11.0 и IBM SPSS Statistics 21.0, применяли методы параметрической (¿-критерий Стьюдента) статистики. При оценке достоверности выявленных различий между средними значениями выборок рассчитывали параметр р, вероятность справедливости нулевой гипотезы была принята равной р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
До начала лечения уровень половых гормонов у пациентов 1, 2 и 3-й групп были практически оди-
Динамика результатов лабораторных исследований у больных 1, 2 и 3-й групп (n = 90) The dynamics of the laboratory results in patients of the 1st, 2nd and 3rd groups (n = 90)
Показатели Визит 1 Визит 2
1-я группа (n = 30) 2-я группа (n = 30) 3-я группа (n = 30) 1-я группа (n = 30) 2-я группа (n = 30) 3-я группа (n = 30)
Общий тестостерон, нмоль/л 6,7 ± 1,3 6,5 ± 1,0 6,7 ± 1,2 7,6 ± 1,4# 10,5 ± 1,0*# 14,7 ± 1,2**#
СССГ, нмоль/л 53,3 ± 17,5 55,7 ± 18,4 53,6 ± 17,8 53,2 ± 17,7 55,4 ± 17,4 53,5 ± 17,6
ФСГ, мЕд/л 5,5 ± 1,0 5,6 ± 1,1 5,9 ± 1,1 4,5 ± 1,0# 4,2 ± 1,0# 4,0 ± 1,0#
ЛГ, мЕд/л 4,8 ± 1,2 4,9 ± 1,2 5,0 ± 1,3 3,8 ± 1,1# 3,5 ± 1,0# 3,3 ± 1,0#
Пролактин, мЕд/л 268,1 ± 86,7 268,5 ± 92,4 266,1 ± 86,2 271,2 ± 85,6 267,4 ± 90,2 268,6 ± 88,2
ПСА нг/мл 2,1 ± 0,7 2,2 ± 0,9 2,0 ± 0,7 2,2 ± 0,8 2,1 ± 1,0 1,9 ± 0,8
Примечание. СССГ — секс-стероид-связывающий глобулин, ФСГ — фолликулостимулирующий гормон, ЛГ — лютеинизирующий гормон, ПСА — простатспецифический антиген. * различия с 1-й группой достоверны (р < 0,05). ** различия с 1-й и 2-й группами достоверны (р < 0,05). # различия со значениями на визите 1 достоверны (р < 0,05).
наковыми. В ходе визита 2 (через 6 мес. после начала терапии) отмечались существенные изменения показателей (см. таблицу).
В ходе оценки лабораторных показателей у пациентов 1-й (контрольной) группы на визите 2 по сравнению с визитом 1 было выявлено достоверное (р < 0,05) снижение содержания в крови ФСГ и ЛГ на 1,0 мЕд/л от первоначального уровня гормона в крови. Тестостерон по окончании терапии стал выше на 0,9 нмоль/л, что также является достоверно значимым. Уровни пролактина, ПСА и СССГ в свою очередь изменялись незначительно.
При оценке эффективности проводимой терапии у пациентов 2-й группы, получавших базовую терапию совместно с 50 мг тестостерон-геля, наблюдалось достоверное снижение уровня ФСГ и ЛГ во время визита 2 на 1,4 мЕд/л (р < 0,05). У мужчин 3-й группы после окончания лечения было выявлено значимое повышение общего тестостерона на 8,0 нмоль/л, снижение содержания ФСГ и ЛГ через 6 мес. снизилось на 1,9 и 1,7 мЕд/л соответственно.
Оценивая эффективность применяемых видов терапии, можно сделать следующие выводы. Уровень тестостерона повышался у всех испытуемых, но неодинаково. У больных 1-й группы по сравнению с пациентами 2-й и 3-й групп результаты лечения были наименьшими: почти в 1,3 раза ниже, чем во 2-й группе, и почти в 2 раза меньше, чем в 3-й группе. У пациентов 3-й группы уровень тестостерона оказался выше, чем во 2-й группе, на 4,2 нмоль/л (р < 0,05). Уровень ФСГ у пациентов 1-й (контрольной) группы после лечения оказался выше на 0,3 и 0,5 мЕд/л по сравнению с результатами во 2-й и 3-й группах, что свидетельствует о большей ароматизации тестостерона. Различие в содержании ФСГ в крови во 2-й и 3-й группах по-
сле лечения (0,2 мЕд/л) статистически недостоверно. Подобная тенденция у наблюдаемых пациентов отмечена и для уровня ЛГ.
В процессе лечения мы не отметили у наблюдаемых пациентов во всех группах достоверного изменения содержания СССГ, пролактина и ПСА.
Таким образом, применение тестостерона в форме трансдермального геля привело к достоверному повышению содержания общего тестостерона как у пациентов 2-й (50 мг), так и 3-й группы (100 мг). Отмечена дозозависимость эффекта — у больных 3-й группы уровень тестостерона оказался достоверно выше. Увеличение содержания тестостерона сопровождалось снижением уровней ФСГ и ЛГ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Результаты исследования свидетельствуют об эффективности назначения тестостерона в форме трансдермального геля в дозах 50 и 100 мг. Применение тестостерон-геля в течение 6 мес. сопровождалось дозозависимым увеличением уровня общего тестостерона в крови наблюдаемых пациентов.
ЛИТЕРАТУРА
1. Salonia A, Rastrelli G., Hackett G, et al. Paediatric and adult-onset male hypogonadism. Nat Rev Dis Primers. 2019;5(1):38. https:// doi.org/10.1038/s41572-019-0087-y.
2. Nieschlag E, Behre H, Nieschlag S. Andrology: male reproductive health and dysfunction. 3rd edn. Heidelberg: Springer-Verlag. 2010. https://doi.org/10.1007/978-3-540-78355-8_11.
3. Ибишев Х.С., Гусова З.Р., Черный А.А. и др. Взаимосвязь дефицита тестостерона и эректильной дисфункции (обзор литературы) // Поликлиника. - 2014. - № 5(1). - С. 81-84. [Ibishev KhS, Gusova ZR, Chernyi AA, et al. Vzaimosvyaz' deficita testosterona i erektil'noj disfunkcii (obzor literatury). Poliklinika. 2014;(5-1):81-84. (In Russ.)]
4. Wu FC, Tajar A, Beynon JM, et al. Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men. N Engl J Med. 2010;363(2):123-135. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0911101.
5. Zarotsky V, Huang MY, Catman W, et al. Systematic literature review of the risk factors, comorbidities, and consequences of hypogonadism in men. Andrology. 2014;2(6):819-834. https://doi. org/10.1111/andr.274.
6. Haring R, Volzke H, Steveling A, et al. Low serum testosterone levels are associated with increased risk of mortality in a population-based cohort of men aged 20-79. Eur Heart J. 2010; 31(12):1494-1501. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehq009.
7. Araujo AB, Dixon JM, Suarez EA, et al. Clinical review: Endogenous testosterone and mortality in men: a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(10):3007-2019. https://doi.org/10.1210/jc.2011-1137.
8. Mohr BA, Guay AT, O'Donnell AB, McKinlay JB. Normal, bound and nonbound testosterone levels in normally ageing men: results from the Massachusetts Male Ageing Study. Clin Endocrinol (Oxf). 2005; 62(1):64-73. https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2004.02174.x.
9. Аль-Шукри С.Х., Боровец С.Ю., Торопов В.А. Нарушение сперматогенеза и исходы вспомогательных репродуктивных технологий при различных формах гипогонадизма // Урологические ведомости. - 2016. - Т. 6. - № 1. - C. 21-28. [Al-Shukri SKh, Borovets SYu, Toropov VA. Violation of spermatogenesis and outcomesof assisted reproductive technologies in various forms of hypogonadism. Urologicheskie vedomosti. 2016;6(1):21-28. (In Russ.)]. https://doi.org/10.17816/uroved621-28.
10. Кузьменко А.В., Кузьменко В.В., Гяургиев Т.А. Хронобиологи-ческие особенности различных режимов терапии тестостерон-гелем у мужчин с андрогендефицитом // Урология. - 2018. -№ 4. - С. 88-95. [Kuzmenko AV, Kuzmenko VV, Giaurgiev TA. Chronobiological features of different regimens of testosterone-gel therapy in men with androgendeficiency. Urologiia. 2018;(4): 88-95 (In Russ.).] https://doi.org/10.18565/urology.2018A88-95.
11. Кузьменко А.В., Кузьменко В.В., Гяургиев Т.А., Баранников И.И. Хронобиологический статус больных с хроническим простатитом на фоне аденомы простаты // Системный анализ и управ-
ление в биомедицинских системах. - 2017. - Т. 16. - № 3. -С. 513-316. [Kuzmenko AV, Kuzmenko VV, Giaurgiev TA, Baran-nikov II. Chronobiological status of patients with chronic prostatitis on the background of prostate adenoma. System analysis and management in biomedical systems. 2017;16(3):513-316 (In Russ.).]
12. Калинина С.Н., Кореньков Д.Г., Фесенко В.Н. Лечение сперма-тологических нарушений и оксидативного стресса после перенесенных репродуктивно значимых заболеваний, вызванных инфекциями, передающимися половым путем // Урологические ведомости. - 2018. - Т. 8. - № 4. - C. 5-15. [Kalinina SN, Korenkov DG, Fesenko VN. Treatment of spermatologic disorders and oxidative stress after reproductively significant diseases caused by sexually transmitted infection. Urologicheskie vedomosti. 2018;8(4):5-15. https://doi.org/10.17816/uroved845-15.
13. Corona G, Giagulli VA, Maseroli E, et al. Therapy of endocrine disease: Testosterone supplementation and body composition: results from a meta-analysis study. Eur J Endocrinol. 2016;174(30):R99-116. https://doi.org/10.1530/EJE-15-0262.
14. Corona G, Rastrelli G, Morgentaler A, et al. Meta-analysis of Results of Testosterone Therapy on Sexual Function Based on International Index of Erectile Function Scores. Eur Urol. 2017;72(6): 1000-1011. https://doi.org/10.1016/j.eururo.2017.03.032.
15. Винаров А.З., Спивак Л.Г., Рохликов И.М. и др. Влияние терапии тестостероном (1 % трансдермальный гель) на качество жизни мужчин с андрогенодефицитом в условиях рутинной клинической практики: 6-месячное наблюдательное исследование // Андрология и генитальная хирургия. - 2016. - Т. 17. -№ 4. - С. 59-67. [Vinarov AZ, Spivak LM, Rochlikov IM, et al. Influence of testosterone therapy (1 % transdermal gel) on the quality of life of men with androgen deficiency in routine clinical practice: 6-month observational study. Andrology and genital surgery. 2016;17(4):59-67. (In Russ.)]
16. Корнеев И.А., Зассеев Р.Д. Азооспермия после применения тестостерона в форме геля // Урологические ведомости. - 2017. -Т. 7. - № 2. - C. 31-33. [Korneyev IA, Zasseev RD. Azoospermia after testosterone gel treatment. Urologicheskie vedomosti. 2017;7(2): 31-33 (In Russ.)]. https://doi.org/10.17816/uroved7231-33.
Сведения об авторах:
Information about the authors:
Андрей Владимирович Кузьменко — д-р мед. наук, зав. кафедрой урологии. ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России, Воронеж. E-mail: [email protected].
Тимур Асланбекович Гяургиев — канд. мед. наук, доцент кафедры урологии. ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России, Воронеж. E-mail: tima001 [email protected].
Юлия Юрьевна Бакутина — студент. ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России, Воронеж. E-mail: yul. [email protected].
Алена Юрьевна Зарубайко — студент. ФГБОУ ВО ВГМУ им. Н.Н. Бурденко Минздрава России, Воронеж. E-mail: [email protected].
Andrey V. Kuzmenko — Doctor of Medical Science, Professor, Head, Department of Urology. N.N. Burdenko Voronezh State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Voronezh, Russia. E-mail: [email protected]. Timur A. Gyaurgiev — Candidate of Medical Science, Associate Professor, Department of Urology. N.N. Burdenko Voronezh State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Voronezh, Russia. E-mail: [email protected]. Yulia Yu. Bakutina — Student. N.N. Burdenko Voronezh State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Voronezh, Russia. E-mail: [email protected].
Alena Yu. Zarubayco — Student. N.N. Burdenko Voronezh State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Voronezh, Russia. E-mail: [email protected].
