CC BY
52УДК 618.36 - 008.64 - 07
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРОФИЛАКТИКИ ПРЕЭКЛАМПСИИ И ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
© 2016 И.С. Липатов1, Ю.В. Тезиков1, А.В. Приходько1, Е.В. Жернакова1
1 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения
Российской Федерации
Целью исследования явилась оценка эффективности методов профилактики преэклампсии и плацентарной недостаточности с применением методологических стандартов доказательной медицины.
С применением предиктивного превентивного персонифицированного подхода у 373 беременных группы высокого риска по тяжелым формам плацентарной недостаточности и преэклампсии профилактика осложненного течения беременности проводилась низкими дозами ацетилсалициловой кислоты, препаратом магния, превентивной карбогенотерапией, последовательным применением гестагена дидрогестерона и ангиопротекто-ра диосмина. С учетом гестационных и перинатальных исходов, произведен расчет стандартов эффективности доказательной медицины (СОР, САР, ЧБНЛ, ОШ), которые позволили определить ранговые места для апробированных методов профилактики. Исследование показало возможность единого подхода к профилактике пре-эклампсии и тяжелых форм плацентарной недостаточности.
Ключевые слова: преэклампсия, плацентарная недостаточность, профилактика, низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, магний-дефицитное состояние, дидрогестерон, диосмин, доказательная медицина.
Введение. Несмотря на снижение материнской и перинатальной смертности, отмечена стабильная тенденция к увеличению числа тяжелых осложнений беременности, детерминированных морфофункциональными нарушениями в фетоплацентарной системе, особенно преэклампсии (по данным Росстата 11,1 % в 1991 г., 21,6 % в 2005 г. и 18,4 % в 2014 г.). В структуре причин материнской смертности преэклампсия (ПЭ) занимает стабильное 2-3 место и является ведущим осложнением беременности, приводящим к неблагоприятным перинатальным исходам [10]. При этом ни одна из множества теорий о происхождении преэклампсия не позволила разработать надежные методы ее профилактики, так как они основаны на коррекции отдельных звеньев патогенеза и не затрагивают истинной причины [1, 8]. В связи с этим знания о результативности единых подходов к профилактике ПЭ и тяжелых форм ПН, с учетом их персонифицированного назначения, имеют важное практическое значение.
Целью исследования явилась оценка эффективности методов профилактики преэк-лампсии и плацентарной недостаточности с применением методологических стандартов доказательной медицины.
Материалы и методы. На догестационном этапе и в динамике беременности проведено клиническое и лабораторно-инструментальное обследование 373 женщин группы высокого риска по тяжелым формам ПН - I (основная) группа и 30 практически здоровых женщин с физиологическим течением гестации - II (контрольная) группа. В основную группу, для оценки эффективности методов профилактики ПЭ, были включены женщины высокого риска структурно-функциональных нарушений в эмбрио(фето)плацентарном комплексе (по декомпенсации ПН) и реализации ПЭ. Данный подход был обоснован, с одной стороны, единством механизмов формирования ПЭ и ПН, с другой стороны. тем, что беременные со структурно-функциональными нарушениями в ФПК являются группой высокого риска по ПЭ [9].
Отбор в I (основную) группу проводился с помощью прогностической шкалы факторов риска декомпенсации ПН [7]. Критерии включения в основную группу: 7 и более баллов по прогностической шкале реализации тяжелых форм ПН; обращение за 2-3 месяца до планируемой беременности или ранняя постановка на учет по беременности; информированное добровольное согласие на участие в исследовании и публикацию результатов в научной печати. Критерии исключения: многоплодная беременность; тяжелая экстрагенитальная патология; наследственные заболевания; инфекции, передаваемые половым путем; врожденные аномалии развития плода.
Беременные I группы, согласные на проведение превентивных мероприятий и отказавшиеся от них, в зависимости от имеющихся факторов риска декомпенсации ПН и профилактического средства, были распределены на следующие подгруппы: 1а - 75 женщин с нарушением с ранних сроков гестации сосудисто-тромбоцитарного звена получали низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) (Аспирин®Кардио, Bayer Consumer Care AG, Германия) по 75 мг, per os, 1 раз в день во время еды, проведено 3 курса по 5 недель профилактических мероприятий в сроки 12-16 нед., 22-26 нед., 32-36 нед.; 1б - 72 женщины с исходным магний-дефицитным состоянием получали профилактическую монотерапию препаратом магния (Магне-В6®, Sanofi-Winthrop Industrie, Франция) в течение 3 курсов по 6 недель: первый курс - в 8-13 нед. (первые 2 недели в насыщающей дозировке по 6 табл./сутки, в последующем - в поддерживающей дозировке по 2 табл./сутки, per os, во время еды); второй и третий курс аналогично первому - в 18-23 и 28-33 нед.; 1в - 77 женщин с исходным дефицитом эндогенного карбогена и наличием факторов, предрасполагающих к снижению чувствительности дыхательного цента к углекислому газу, применяли регулируемые дыхательные тренировки (карбогенопрофилактика) путем дыхания через аппарат В.Ф. Фролова ТДИ-01 (ЕАН/ЮНИСКАН: 4903915000019, патент №1790417, разрешение МЗ РФ №311) в течение 30 минут 1раз в сутки после пробуждения, натощак, за столом, дыхание только через рот, всего проведено 4 курса с интервалом 4 недели: с 8 по 11 нед, с 16 по 19 нед., с 24 по 27 нед., с 32 по 35 нед. беременности; 1г - 78 женщин с привычным невынашиванием в анамнезе и/или «компрометирующим» отцовским фактором получали для профилактики с 6 по 20 нед. беременности гестаген дидрогестерон (Дюфастон®, Solvay Pharma, Нидерланды) по 10 мг 2 раза в день, per os, независимо от приема пищи (с 17 по 20 нед. по 10 мг 1 раз в день - для постепенного снижения дозы препарата), затем ангиопротектор диосмин (Флебодиа 600®, Laboratoires Innothera, Франция) по 600 мг 1 раз в день, per os, натощак, с 21 по 26 и с 31 по 36 нед. гестации; !д - 71 беременная, отказавшиеся от превентивных мероприятий.
Большей части женщин высокого риска по нарушенному формированию ФПК за 2-3 месяца до планируемого зачатия была проведена догестационная превентивная терапия после выявления имеющихся исходных предрасполагающих факторов: в I6 подгруппе у 65,3 % (47 наблюдений), в !в - у 62,3 % (48); в fr - у 80,8 % (63). Превентивная терапия проводилась по тем же схемам, что и во время беременности. В !а подгруппе периконцепционная подготовка низкими дозами АСК не проводилась, т.к. активация тромбоцитарного звена у женщин высокого риска выявляется на ранних сроках беременности в связи с формированием эм-бриоплацентарной дисфункции на фоне дисбаланса комплекса факторов «физиологического повреждения» и «механизмов гестационной адаптации» [3], кроме того, период эмбриогенеза является противопоказанием для назначения АСК. Средняя продолжительность преграви-дарной подготовки составила 2,0 цикла. Все женщины получали фолиевую кислоту по 800 мкг/сут., йодомарин по 250 мкг/сут.
Результаты обследования в динамике гестации в сроки 18-24 нед. и 28-34 нед. сопоставлялись с исходными данными обследованиями на прегравидарном этапе и в 6-11 нед., а также с референсными значениями контрольной группы и результатами обследования беременных 1д подгруппы. В крови женщин методами иммуноферментного, иммунофлюоресцент-ного, биохимического анализов определялось содержание маркеров эндотелиально-гемостазиологической дисфункции - общий IgE, циркулирующие эндотелиальные клетки (ЦЭК), количество тромбоцитов, их адгезивные свойства и максимальная амплитуда агрегации (МААТ), фибронектин (ФН); апоптоза и воспалительного ответа - лимфоциты с фенотипом CD95+ (Л CD95+) и фактор некроза опухоли альфа (ФНОа); децидуализации стро-мальных клеток - плацентарный а-1микроглобулин (ПАМГ); клеточной пролиферации (ан-гиогенеза) и плацентарного энергообеспечения - фактор роста плаценты (ФРП) и плацентарная щелочная фосфатаза (ПЩФ); модуляции иммунного ответа - плацентарный белок РАРР-А. Производился общий анализ крови с дифференциально-критериальной оценкой цито-граммы с расчетом интегральных коэффициентов - лейкоцитарных индексов реактивности (ИСЛК - индекс сдвига лейкоцитов крови, ИА - индекс аллергизации). Концентрация магния в сыворотке крови определялась фотоэлектроколориметрическим способом (СФ-26; Magnesium XB, «Biocom», Германия), внутриэритроцитарного магния - по методу Holtmeiera H.J (1998). Концентрация углекислого газа в капиллярной крови определялась газовым анализатором GEM Premier 3000 (Instrumentation Laboratory, США). Количество тромбоцитов определялось на автоматическом счетчике «Trombocounter» (Франция), агрегация тромбоцитов - на агрегометре Payton (США), адгезивные свойства - по ЛИПК (определялось количество и процент адгезированных тромбоцитов, индекс адгезии). Количество ЦЭК определяли по методу Н.Н. Петрищева (2001) [5].
К тяжелым формам ПН были отнесены все наблюдения декомпенсированной, прогрессирующей декомпенсированной и критической ПН, сопровождающиеся нарушением состояния плода (ЗРП, ХГП), т.к. недостаточность функции плаценты была рассмотрена с точки зрения перинатального аспекта - возможности этого провизорного органа обеспечивать адекватное развитие плода. Диагностика ПН и степени ее тяжести проводилась по оценочной шкале с расчетом итогового показателя [7], учитывались результаты УЗИ ФПК, УЗДГ, КТГ. Применялась ультразвуковая система GE Voluson S6 (GE Healthcare, США), фетальный монитор «Corometrics-259» (Индия). Оценку РСССП проводили по И.С. Сидоровой (2005), ИПСП регистрировался на кардиотокографе АУСП-1 («Уникос»). Морфологическое исследование плацент проводилось с учетом критериев А.П. Милованова (2005). В работе использованы методы дескриптивной статистики, корреляционного анализа в параметрическом и непараметрическом вариантах, доказательной медицины, программа Statistica 6.0. Для объективизации оценки эффективности профилактических мероприятий использованы методологические стандарты доказательной медицины [2].
Результаты и их обсуждение. В 1д подгруппе ПН реализовалась в 100 % (71 наблюдение), в том числе тяжелые формы - в 87,3 ± 8,5 % (ЗРП - в 69 ± 7,3 % (49), ХГП - в 83,1 ± 8,4 % (59)); ПЭ различной степени тяжести - в 52,1 ± 5,6 % (37), тяжелая ПЭ - в 19,7 ± 2,5 % (14). Внутриг-рупповой анализ (n = 71) результатов лабораторного тестирования, с учетом клинической реализации в виде ранней ПЭ (до 34 нед. гестации, n = 26 (36,6 ± 5,1 %)) и поздней ПЭ (n = 11 (15,5 ± 2,3 %)), тяжелых форм ПН, и физиологической гестации (n = 30) выявил более ранние (уже ко II триместру) и более выраженные изменения при ранней ПЭ; при поздней ПЭ эти изменения были менее выражены, приближались к значениям, полученным при реа-
лизации тяжелых форм ПН, проявлялись к III триместру. Направленность изменений изученных показателей гомеостаза представлена графически на рисунке 1.
ПАМГ
ФНОа
общий IgE 486
Л CD95+
363 410 521 ФН
ФРП
МААТ
•физиологическая гестация "тяжелые формы ПН ■сочетание ПЭ и ПН
Рис. 1. Показатели, объективизирующие механизмы формирования тяжелых форм ПН
и сочетанной реализации ПЭ и ПН
Динамическая количественная объективизация ведущих механизмов развития ПЭ и ПН показала однонаправленность изменений при изолированной реализации тяжелых форм ПН (n = 34) и при сочетанной реализации тяжелых форм ПН и ПЭ (n = 37), заключающихся в нарастании отклонений маркеров эндотелиально-гемостазиологической дисфункции, плацентарного ангиогенеза и энергообеспечения, децидуализации, индуцированной трофобла-стом запрограммированной клеточной гибели иммунокомпетентных клеток, гестационной иммуномодуляциии, дефицита эндогенного карбогена и внутриклеточного магния, общего реактивного потенциала организма. Наиболее ранние изменения и значимые ассоциативные связи (k от 0,51 до 0,93) при лабораторном тестировании выявлялись за 4-6 нед. до клинической манифестации ПЭ. При анализе результатов лабораторного обследования беременных с применением тестов клинической эпидемиологии высокую прогностическую значимость показал диагностический комплекс, включающий определение ЦЭК, ФН, Л CD95+, ПАМГ, МААТ. При значениях данных показателей за 4-6 нед. до манифестации ПЭ: ЦЭК -4,4 ± 0,22х105 кл/л; ФН - 435 ± 19 мкг/мл, ПАМГ - 103,9 ± 13,9 нг/мл, Л CD95+ - 61,1 ± 5,1 %, МААТ - 40,1 ± 1,8 % - их можно расценивать в качестве предикторов данного осложнения беременности. Это позволяет рекомендовать необходимый минимум тестов с наибольшей диагностической значимостью: ЦЭК, ФН, ПАМГ, при возможности углубленной диагностики -ЦЭК, ФН, ПАМГ, Л CD95+, МААТ (Se = 92,1 %, Sp = 90,6 %, +PV = 89,7 %, -PV = 96,8 %, Р = 92,2 %). Возможность регистрации предикторов ПЭ обосновывает своевременное дифференцированное назначение превентивных мероприятий, а, следовательно, предиктивный и превентивный подход к ведению беременных высокого риска по тяжелым формам ПН и ПЭ.
Целенаправленным отбором в !а подгруппу были отнесены беременные с исходными нарушениями в сосудисто-тромбоцитарном звене (количество и процент адгезированных тромбоцитов - 48,1 ± 4,1 тыс. и 26,3 ± 1,8 %, МААТ - 39,8 ± 3,6 %), имеющие достоверные отличия от контроля (р<0,05). В 1б подгруппу были включены женщины с исходным дефицитом магния как в сыворотке крови, так и внутриэритроцитарного (0,69 ± 0,04 ммоль/л и 1,45 ± 0,12 ммоль/л соответственно), что достоверно ниже референсных значений (р < 0,05).
1в подгруппу составили женщины с исходным дефицитом эндогенного карбогена (5,1 ± 0,04 об.% против 6,7 ± 0,02 об.% в контроле, р < 0,05).
Ретроспективный анализ результатов исследования функционального состояния тромбоцитов в сроки 18-24 и 28-34 нед. у беременных 1а подгруппы показал нормализацию их количества, адгезивных и агрегационных свойств (МААТ - 34,1 ± 1,2 % и 45,5 ± 1,4 % соответственно срокам) у женщин с наличием эффекта от проводимого профилактического лечения (69,3 % - 52 наблюдения) и достоверные отличия от аналогичных показателей 1д подгруппы (МААТ - 38,2 ± 1,7 % и 53,2 ± 1,8 %), что доказывает эффективность низких доз АСК в качестве профилактического агента у беременных с исходными нарушениями в тром-боцитарном звене. У беременных с реализацией ПЭ (30,7 % - 23) активация кровяных пластинок сохранялась (МААТ - 39 ± 1,3 % и 55,9 ± 1,9 %) с достоверным отличием от контрольных значений, что подтверждает патогенетическую связь нарушений функционального состояния тробоцита и эндотелиоцита и их роль в реализации ПЭ [3, 5].
Эффективность коррекции магниевого дефицита жестко коррелировала (k 0,85-0,91) с эффективностью профилактических мероприятий в отношении ПЭ у беременных 1б подгруппы. При отсутствии реализации ПЭ (66,7 % - 48) в 18-24 нед. концентрация сывороточного магния составила 0,96 ± 0,08 ммоль/л (при исходном - 0,69 ± 0,04 ммоль/л), внутриэритроцитарного -1,81 ± 0,13 ммоль/л (при исходном - 1,45 ± 0,12 ммоль/л) - p < 0,05, что подтверждает значение магний-дефицитного состояния в реализации осложненного течения гестации [4]. Следует отметить, что во всех наблюдениях реализации ПЭ в 1б подгруппе (33,3 % - 24) отсутствовала пре-гравидарная подготовка и полная коррекция магний-дефицитного состояния, несмотря на курсовую профилактику препаратом магния с ранних сроков гестации.
Динамическая оценка уровня эндогенного карбогена у беременных 1в подгруппы, применявших карбогенопрофилактику, при эффективности мероприятий (80,5 % - 62) показала, что уже с 18-24 нед. средняя концентрация эндогенного карбогена составила 6,0±0,08 об.% и достоверно не отличалась от контроля (p > 0,05). При результативной карбогенопрофилакти-ке в 28-34 нед. показатель эндогенного карбогена составил 7,1 ± 0,07 об.%, что превышало значение контроля (6,1 ± 0,03 об.%) в 1,2 раза. Анализ неудач профилактики ПЭ в данной подгруппе (19,5 % - 15) выявил, что все случаи реализации ПЭ касаются наблюдений без пе-риконцепционной подготовки (при начале карбогенопрофилактики с ранних сроков геста-ции) и сохранении дефицита эндогенного углекислого газа на доклинической стадии реализации ПЭ (в 18-24 нед. - 5,7 ± 0,07 об.% против 6,4 ± 0,05 об.% в группе контроля -p < 0,05). Исследование эритроцитарного звена у беременных данной подгруппы указало на возможную стимуляцию эритропоэза превентивной карбогенотерапией, что подтверждается нарастанием уровня гемоглобина, количества эритроцитов и цветового показателя в крови беременных в течении гестации, что также объясняет механизмы профилактики тяжелых осложнений гестации и согласуется с полученными результатами других исследователей [10].
Сравнительная оценка исходов беременностей у женщин, которым проводилось персонифицированное профилактическое лечение, с исходами у беременных, отказавшихся от профилактической терапии, показала достоверные отличия по частоте реализации ПЭ, ПН, ЗРП, ХГП, по степени тяжести данных осложнений и срокам их манифестации - таблица 1. Частота развития ПЭ у беременных высокого риска по тяжелым формам ПН существенно отличалась, в зависимости от использованного превентивного агента, и составила в 1а подгруппе - 30,7 ± 3,5 % (23 наблюдения), что в 1,7 раза реже, чем в 1д подгруппе; в 1б -33,3 ± 3,7 % (24), что 1,6 раза реже, чем в 1д подгруппе; в 1в - 19,5 ± 2,7 % (15), что в 2,7 раза реже, чем в 1д подгруппе; в I г - 23,1 ± 2,8 % (18), что реже в 2,3 раза, чем в 1д подгруппе;
в 1д - 52,1 ± 5,6 % (37). Причем, наиболее часто тяжелые формы ПЭ реализовались в 1д подгруппе - 19,7 ± 2,5 % - среди женщин, отказавшихся от проведения превентивных мероприятий, что чаще, по сравнению с подгруппами 1а (8,0 ± 1,8 %), 1б (11,1 ± 2,0 %), 1в (1,3 %), 1г (3,9 ± 1,3 %), в 2,5, 1,8, 15,2, 5,2 раза соответственно (р < 0,05). В большинстве наблюдений в 1д подгруппе тяжелая ПЭ имела ранние сроки манифестации (до 34 нед.) -15,5 % против 4,2 % (после 34 нед. гестации).
Таблица 1
Частота реализации основных осложнений беременности и состояние новорожденных у женщин подгрупп сравнения (М ± б, %; абс.ч.)
Осложнения шифр МКБ-10 ^ (п = 75) Iб (п = 72) Ь (п = 77) Iг (п = 78) !д (п = 71)
ПЭ (О13-О14): 30,7±3,5* (23) 33,3±3,7* (24) 19,5±2,7* (15) 23,1±2,8* (18) 52,1±5,6 (37)
1)умеренная 22,7±2,9* (17) 22,2±2,9* (16) 18,2±2,8* (14) 19,2±2,7* (15) 32,4±4,5 (23)
- ранняя - поздняя 2) тяжелая ......22,7±2,9* (17) 8,0±1,8* (6) 22,2±2,9* (16) 11,1±2,0* (8) 18,2±2,8* (14) ............................1,3(1)........................... 19,2±2,7* (15) ...... 3,9±1,3* (3) ' 21,1±2,8 (15) 11,3±2,0 (8) 19,7±2,5 (14)
- ранняя 2,7±1,1* (2) 5,6±1,4* (4) 1,3 (1) 1,3 (1) 15,5±2,3 (11)
- поздняя 5,3±1,4 (4) 5,6±1,4 (4) - 2,6±0,8 (2) 4,2±1,3 (3)
ПН (О43): 65,3±7,1* (49) 69,4±7,2* (50) 57,1±5,8* (44) 59,0±5,9* (46) 100 (71)
дисф плаценты 22,7±2,9* (17) 22,2±2,9* (16) 33,8±3,7* (26) 30,8±3,4* (24) 12,7±2,1 (9)
декомпен ПН 33,3±3,6* (25) 31,9±3,5* (23) 20,8±2,8* (16) 24,4±3,0* (19) 50,7±5,2 (36)
прогрес ДПН 9,3±1,9* (7) 15,3±2,3* (11) 2,6±0,8* (2) 3,8±1,3* (3) 33,8±3,6 (24)
критическая ПН - - - - 2,8±2,1 (2)
ЗРП (Р05): 28,0±3,4* (21) 31,9±3,5* (23) 10,4±1,9* (8) 12,8±2,1* (10) 69,0±7,3 (49)
- I ст. 22,7±2,9* (17) 23,6±2,8* (17) 7,8±1,7* (6) 9,0±1,8* (7) 33,8±3,6 (24)
- II ст. 5,3±1,4* (4) 8,3±1,7* (6) 2,6±0,8* (2) 3,9±1,3* (3) 32,4±4,5 (23)
- III ст. - - - - 2,8±1,2 (2)
ХГП (Р20) 30,7±3,5* (23) 36,1±3,8* (26) 13,0±2,2* (10) 16,7±2,3* (13) 83,1±8,4 (59)
ПР (060) 32,0±3,5* (24) 41,7±4,2* (30) 20,8±2,8* (16) 24,4±3,0* (19) 53,5±5,7 (38)
ПОНРП (045) - - - - 2,8±0,8 (2)
Плодово-плац показатель 5,5±0,3* 5,4±0,3* 6,1±0,4* 5,8±0,3* 4,8±0,4
Масса-ростов показатель 62,6±2,1* 61,3±1,9* 65,6±2,9* 64,9±2,2* 55,7±3,4
Гипокс-ишем. пораж ЦНС 2,7±1,1* (2) 5,6±1,4* (4) - 1,3 (1) 14,1±2,2 (10)
Нарушение адаптации 44,0±4,5* (33) 48,6±5,0* (35) 19,5±2,8* (15) 23,1±2,8* (18) 88,7±8,9 (63)
Перевод детей на II этап леч 5,3±1,4* (4) 8,3±1,7* (6) 2,6±0,8* (2) 2,6±0,8* (2) 33,8±3,7 (24)
Без ПЭ и ПН 34,7±3,7 (26) 30,6±3,4 (22) 42,9±4,3 (33) 41,0±4,2 (32) 0 (0)
Без ПЭ 69,3±7,3* (52) 66,7±7,1* (48) 80,5±8,3* (62) 76,9±8,1* (60) 47,9±7,0 (34)
Примечание: *- разница достоверна относительно 1д подгруппы (р < 0,05).
Минимальная частота реализации ранней ПЭ отмечена в 1в и 1г подгруппах женщин, использовавших карбогенопрофилактику и дидрогестерон с диосмином, и составила 1,3 % (1) и 1,3 % (1), что в 2,1, 4,3, 28,2 раза реже, чем в 1а, 1б, 1д подгруппах соответственно (р < 0,05). Средняя частота ранней ПЭ в подгруппах с превентивным лечением составила
2.6 %, что в 14,1 раза реже, чем в 1д подгруппе беременных (36,6 ± 5,1 %), отказавшихся от каких-либо профилактических мероприятий. Следовательно, персонифицировано подобранное превентивное лечение снижает не только частоту реализации тяжелой ПЭ, но и вероятность ее ранней манифестации, что существенно улучшает прогноз для плода. Частота реализации ПЭ, ее тяжелых форм и тяжелых форм ПН была достоверно ниже в подгруппах с профилактическим лечением (в 2,7 раза, 15,2 раза, в 3,7 раза - соответственно), чем у беременных, отказавшихся от превентивных мер.
Полученные данные с помощью ультразвуковых методов обследования ФПК показали, что наибольшее фетопротекторное действие оказал метод превентивной карбогенотерапии, при котором патологии плода выявлено в 6,4 раза меньше, чем в 1д подгруппе. Следующим по результативности явился метод, заключающийся в последовательном приеме гестагена дидрогестерона и ангиопротектора диосмина: патологии плода выявлено в 5 раз меньше. Частота нарушенного состояния плода у беременных, применявших низкие дозы АСК, была в
2.7 раза ниже, а у женщин, принимавших препарат магния - в 2,3 раза ниже.
Анализ показателей, характеризующих состояние новорожденных, показал, что частота задержки роста и асфиксии среди новорожденных от матерей, которым в антенатальном периоде была проведена превентивная терапия, была в 3,3 раза и в 3,5 раза ниже, чем в 1д подгруппе. Гипоксически-ишемическое поражение ЦНС чаще отмечалось у детей в подгруппе женщин, отказавшихся от профилактического лечения, и составило 14 %, против 3 % в подгруппах с превентивным лечением. Нарушение адаптации у детей от матерей с профилактическими мероприятиями отмечалось в 2,5 раза, реже чем у детей в 1д подгруппе. Перевод детей на второй этап лечения у женщин, применявших персонализированную превентивную терапию, отмечался также достоверно реже, чем в 1д подгруппе. Плодово-плацентарный, масса-ростовой коэффициенты и уровень компенсаторных реакций в плаценте показали лучшие результаты в подгруппе с карбогенопрофилактикой. Близким по результатам был метод профилактики с последовательным приемом дидрогестерона и диосмина.
Стандарты доказательной медицины подтвердили эффективность всех методов профилактики ПЭ в группах высокого риска по тяжелым формам ПН и позволили распределить их в порядке от более эффективных к менее: на первом месте, при учете персонализированного и предикторного назначения, оказался метод карбогенопрофилактики; на втором - метод с последовательным назначением дидрогестерона и диосмина; на третьем - применение низких доз АСК; на четвертом - использование препарата магния (табл. 2).
Таблица 2
Эффективность методов профилактики ПЭ и тяжелых форм ПН в подгруппах сравнения
Тесты доказательной медицины 1а и 1д 1б и 1д 1в и 1д 1г и 1д
СОР (95 % ДИ) 338 (228-472) 310 (205-430) 492 (342-650) 453 (315-595)
САР (95 % ДИ) 44 (36-52) 40 (32-51) 64 (53-76) 59 (49-69)
ЧБНЛ (95 % ДИ) 2,3 (1,7-2,8) 2,5 (1,9-3,2) 1,6 (1,1-2,2) 1,7 (1,0-2,3)
ОШ (95 % ДИ) 9,3 (6,2-12,9) 7,7 (5,2-10,1) 22,6 (15,5-27,8) 17,5 (14,2-21,7)
Высокая эффективность превентивной легкой кратковременной гиперкапнии связана с активацией кровообращения, в том числе в системе «мать-плацента-плод», повышением эффективности захвата транспорта кислорода, стабилизацией тонуса и проницаемости стенок сосудов, нормализацией баланса газового состава и буферной системы крови, стимуляцией эритропоэза с одновременным возрастанием энергообеспечения клеток [7, 10]. В объяснении высокой эффективности метода карбогенопрофилактики важным является то, что у 62,3 % женщин данной подгруппы ранние сроки беременности, как наиболее важные в силу значимости гестационных событий в I—II триместрах (имплантация, органогенез, I и II волны инвазии цитотрофобласта, плацентация), протекали на фоне уже частично скорректированных изменений гомеостаза, обусловленных дефицитом эндогенного карбогена и патологией экс-трагенитальных и репродуктивных систем. Кроме того, считаем необходимым подчеркнуть, что данный метод сводит к минимуму фармакологическую нагрузку на мать и плод при сохранении максимальной эффективности профилактики.
Высокую профилактическую эффективность также показал метод последовательного применения гестагена дидрогестерона и ангиопротектора диосмина у беременных высокого риска по эмбрио(фето)плацентарной недостаточности с привычным невынашиванием в анамнезе и/или «компрометирующим» отцовским фактором. Высокая результативность метода, на наш взгляд, связана с тем, что прием дидрогестерона, обладающего гормональным и иммуномодулирующим влиянием, на прегравидарном этапе и в ранние сроки беременности вызывает необходимую степень децидуальных превращений эндометрия, обуславливает оптимальную имплантацию, способствует развитию и росту миометрия и его васкуляризации, оптимизирует перестройку маточно-плацентарных сосудов, блокирует опосредованную через Т-лимфоциты реакцию отторжения плода, под его влиянием иммунокомпетентные клетки синтезируют прогестерон-индуцированный блокирующий фактор, увеличивающий продукцию регуляторных цитокинов и, напротив, блокирующий продукцию провоспалительных цитокинов, дидрогестерон перестраивает иммунобиологический надзор с формированием активной иммунологической толерантности, что немаловажно для нивелирования иммуноге-нетической предрасположенности при высоком риске ПЭ [6]. Поскольку нарушение функционирования ФПК может произойти на любом сроке беременности, после окончания приема дидрогестерона профилактическая терапия продолжалась путем применения ангиопротектора диосмина, который оказывает флеботонизирующее действие, уменьшает венозный застой, улучшает лимфатический дренаж, улучшает микроциркуляцию путем повышения резистентности и уменьшения проницаемости капилляров, уменьшает адгезию лейкоцитов и их миграцию в сосудистую стенку, улучшает диффузию и перфузию кислорода, обладает противовоспалительным действием, блокирует выработку свободных радикалов, синтез простагландинов и тромбоксана. Помимо этого диосмин улучшает дренажную функцию межворсинчатого пространства, венозных сосудов матки, малого таза и нижних конечностей [9, 10].
Профилактический эффект от приема низких доз АСК у беременных с исходным нарушением тромбоцитарного звена гемостаза связан с нормализацией функциональных свойств тромбоцитов, состояния сосудистого эндотелия. Эндотелиально-гемостазиологическая дисфункция при ПЭ формируется еще на доклинической стадии. Эндотелиоциты и тромбоциты являются эффективными триггерами иммуновоспалительной реакции, которые на микро-циркуляторном уровне инициируют воспаление и гемокоагуляцию. Поэтому назначение низких доз АСК беременным высокого риска является обоснованным с точки зрения патогенетических механизмов формирования ПЭ и ПН. Сниженную эффективность данного метода
(у 30,7 % беременных высокого риска) можно объяснить противопоказанием к применению АСК в I триместре беременности, когда формируется гемохориальный тип плацентации и маточно-плацентарное кровообращение, проходит процесс первой волны инвазии цитотро-фобласта [3, 10].
Эффект от превентивного применения препарата магния связан с тем, что при восполнении дефицита происходит коррекция нарушенных процессов, обеспечивающих адекватный кровоток в системе «мать-плацента-плод». Известно, что в условиях магний-дефицитного состояния нарушается трансмембранный потенциал клетки, ее энергетическое обеспечение. Являясь антагонистом кальция, магний блокирует медленные кальциевые каналы, что нарушает механизм спазмолитического действия. Недостаток М§++ тормозит выработку проста-циклина и монооксида азота, увеличивает активность тромбоксана 2, что провоцирует дисфункцию эндотелия сосудов. Дефицит магния нарушает работу аденилатциклазной системы, усиливает внутрисосудистую агрегацию тромбоцитов, нарушает ретракцию тромбоцитарно-фибринового сгустка. Во время беременности дефицит магния провоцирует обострение ЭГП, нарушение деятельности ЦНС, изменение иммунологической реактивности организма, что особенно значимо для женщин высокого риска по ПЭ [4, 8]. Отсутствие эффективности препарата магния в отношении реализации ПЭ, особенно ее тяжелых форм, в 33,3 % наблюдений можно объяснить недостаточным восполнением дефицита магния на прегравидарном этапе и во время беременности.
Выводы. 1. При сочетанной реализации тяжелых форм ПН и ПЭ выявлена общая направленность патологических процессов и значимая ассоциативная связь между объективными количественными характеристиками плацентарного ангиогенеза и энергообеспечения, функции сосудистого эндотелия, системы гемостаза, децидуализации, апоптоза, общего реактивного потенциала, иммунных процессов и исходными изменениями - структурно-функциональными нарушениями в эмбрио(фето)плацентарном комплексе, недостатком эндогенного карбогена, магний-дефицитным состоянием, активацией тромбоцитарного звена, что доказывает патогенетическую связь ПН и ПЭ и обосновывает возможность дифференцированного подбора профилактического агента.
2. Результативность превентивной терапии ПЭ у беременных высокого риска по нарушенному формированию ФПК определяется сроками ее начала. При сопоставлении эффективности профилактических мероприятий, включающих периконцепционную подготовку, с превентивными мероприятиями, начатыми в период гестации, доказано, что все наблюдения тяжелой ПЭ реализовались при отсутствии прегравидарного этапа превентивного лечения. Пе-риконцепционное действие профилактических агентов нормализует ключевые гестационные процессы (нидация, плацентация, инвазия), предопределяющие последующее течение беременности.
3. По степени эффективности методы профилактики ПЭ, согласно методологическим стандартам доказательной медицины, распределились следующим образом: на первом месте -метод карбогенопрофилактики (ЧБНЛ = 1,6 (95 % ДИ 1,1-2,2); ОШ = 22,6 (95 % ДИ 15,527,8)); на втором - метод с последовательным назначением дидрогестерона и диосмина (ЧБНЛ = 1,7 (95 % ДИ 1,0-2,3); ОШ = 17,5 (95 % ДИ 14,2-21,7)); на третьем - применение низких доз ацетилсалициловой кислоты (ЧБНЛ = 2,3 (95 % ДИ 1,7-2,8); ОШ = 9,3 (95 % ДИ 6,2-12,9)); на четвертом - использование препарата магния (ЧБНЛ = 2,5 (95 % ДИ 1,9-3,2); ОШ = 7,7 (95 % ДИ 5,2-10,1)). Методы профилактики ПЭ эффективны и в отношении ПН, что обосновывает возможность единого подхода к профилактике данных осложнений гестации.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Газиева И.А., Чистякова Г.Н. Современный взгляд на проблему нарушения иммунологической регуляции плодово-материнских взаимодействий с ранних сроков беременности (обзор литературы) // Уральский медицинский журнал. - 2010. - № 3. - С. 5-14.
2 Котельников Г.П., Шпигель А.С. Доказательная медицина. Научнообоснованная медицинская практика. -Самара, 2000.
3 Липатов И.С. Клиническая оценка иммунных проявлений повреждения сосудистой стенки при физиологической и осложненной гестозом беременности: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Самара, 1993. - 24 с.
4 Липатов И.С., Бобряшова Э.В., Тезиков Ю.В. Магнийдефицитные состояния у беременных: медико-социальные проблемы, пути коррекции // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. - 2001. - Т. 1, № 1. - С. 47.
5 Макацария А.Д. Тромбогеморрагические осложнения в акушерско-гинекологической практике: Руководство для врачей. - М., 2011. - 1056 с.
6 Серов В.Н., Сухих Г.Т., Радзинский В.Е. Применение Дидрогестерона (Дюфастона) во время беременности: Заключение Правления Российского общества акушеров-гинекологов по обсуждению проблемы применения дидрогестерона при беременности. - Москва, 18 января 2010.
7 Стрижаков А.Н., Тезиков Ю.В., Липатов И.С. и др. Стандартизация диагностики и клиническая классификация хронической плацентарной недостаточности // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2014. - Т. 13, № 3. - С. 5-12.
8 Тезиков Ю.В., Липатов И.С., Завалко А.Ф. и др. Особенности современного клинического течения гестоза у беременных // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. - 2001. - Т. 1, № 1. - С. 35.
9 Тезиков Ю.В., Липатов И.С., Санталова Г.В. и др. Прикладные аспекты иммунологической толерантности в системе «мать-плод» // Уральский медицинский журнал. - 2009. - № 10 (64). - С. 121-128.
10 Тезиков Ю.В. Патогенетическое обоснование прогнозирования, ранней диагностики и профилактики тяжелых форм плацентарной недостаточности: автореф. дис. ... докт. мед. наук. - Самара, 2013. - 51 с.
Рукопись получена: 5 апреля 2016 г. Принята к публикации: 13 апреля 2016 г.
УДК 616.012+612.059+616.89
ВЛИЯНИЕ ОСОБЕННОСТЕЙ ЛИЧНОСТИ НА ЧАСТОТУ ВОЗНИКНОВЕНИЯ И ТЯЖЕСТЬ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА У ПАЦИЕНТОВ СТАРШЕЙ ВОЗРАСТНОЙ ГРУППЫ
© 2016 И.О. Прохоренко1, Е.Г. Зарубина1, О.С. Сергеев2
1Частное учреждение образовательная организация высшего образования «Медицинский университет «Реавиз»
2 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения
Российской Федерации
Исследования взаимосвязи между ИБС, особенностями психологического статуса лиц старших возрастных групп и уровнем гормонов стресса в крови позволили выделить среди них два психотипа. Гормоны стресса в зависимости от особенностей психотипа опосредованно обусловливают своеобразную форму реагирования на стресс, способствуя формированию ИБС. Все случаи болевых форм ИБС у представителей I психотипа манифестировали на фоне стабильной стенокардии, у II психотипа - чаще безболевой формой инфаркта миокарда, в большинстве случаев протекающем в форме инфаркта миокарда с зубцом р. В развитии ИБС имеет значение
