CC BY
24
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ОТЕЧЕСТВЕННОГО ГЕПАТОПРОТЕКТОРА РЕМАКСОЛ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С
Притулина Ю. Г., Саломахин Г. Г., Филь Г. В.
ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» МЗ РФ
EFFECTIVENESS OF USE OF REMAXOL HEMATOPHYLENE PROTECTOR IN COMPLEX THERAPY OF CHRONIC HEPATITIS C
Pritulina Yu.G., Salomakhin G. G., Fil G. V.
Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko
Притулина Юлия Георгиевна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая Кафедрой инфекционных болезней Саломахин Георгий Георгиевич — кандидат медицинских наук, ассистент Кафедры инфекционных болезней Филь Галина Валерьевна — ассистент Кафедры инфекционных болезней
Резюме
Целью настоящего исследования стало изучение эффективности включения Ремаксола в схему комплексной терапии пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, генотип 3а.
Проведен анализ результатов лечения 93 пациентов (43 мужчины и 50 женщин) с верифицированным диагнозом: ХВГС; 3а генотип, в фазе репликации (RNA HCV+), среднетяжелая форма. Средний возраст пациентов составил 42,8+13,4 лет, длительность заболевания — до 5 лет. В зависимости от схемы терапии пациенты были поделены на две группы: в основную группу были включены больные (n=46), получившие в начале лечения на фоне комбинированной противовирусной терапии (Пегинтрон и Рибавирин курс 24 недели) препарат Ремаксол: внутривенно капельно по 400 мл 1 раз в сутки на протяжении 12 дней. Пациентам контрольной группы (n=47) проводилась только противовирусная терапия. Помимо оценки в динамики клинических показателей (астеновегетативный синдром, гепатоспленомералия и др.), проводился комплекс лабораторных исследований: выявление РНК вируса с определением генотипа, определение уровня антительного ответа, биохимических показателей (АлАт, АсАт, щелочная фосфотаза, Y-глутамилтранспептидаза, общий билирубин) и цитокинового профиля (уровень ФНО-а, интерлейкинов 2, 4 и 10). Инструментальное исследование (биопсия печени по Mengini) была проведена 22 пациентам дважды: не ранее 6 месяцев до начала терапии и после окончания лечения.
В результате проведенного исследования было выявлено, что терапия Ремаксолом оказывает положительное влияние на клиническое течение ХГС серотип 3а, уменьшает выраженность основных клинических синдромов (астено-вегетативного и холестатического). Двенадцатидневный курс Ремаксола способствует улучшению функционального состояния печени, что подтверждается уменьшением выраженности основных биохимических синдромов гепатоцел-люлярного повреждения — цитолиза и холестаза. Терапия также способствует развитию мембраностабилизирующе-го и антихолестатического эффектов. Включение препарата в схемы терапии пациентов с ХГС серотип 3а способствует достижению цитопротективного и иммунокорригирующего эффекта и повышает результативность лечения.
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2017; 148 (12): 41-46
Summary
The purpose of this research was to study efficiency of Remaxol inclusion in complex therapy scheme for patients with chronic viral hepatitis C, genotype 3a.
The analysis of treatment of 93 patients (43 men and 50 women) with verified diagnosis: medium-heavy form of chronic HCV, 3a genotype during replication phase (RNA HCV +) was performed. Patients' average age was 42.8 ± 13.4 years, the duration of the disease was up to 5 years. Depending on the regimen of therapy patients were divided into two groups. 46 patients were included in main group. In addition to combined antiviral therapy (Pegintron and Ribavirin 24-week course) they received intravenously drip of Remaxol (400 ml 1 once a day during 12 days). Patients of the control group (n = 47) received only antiviral therapy. Clinical indicators dynamics were assessed (asthenic vegetative syndrome, hepatosplenomegaly, etc.) and, additionally, complexed laboratory studies were conducted: viral RNA detection with determination of the genotype, examination of antibody response levels, biochemical indicators (ALAT, AST, alkaline phosphatase, Y-glutamyl transpeptidase, total bilirubin) and cytokine profile (level of TNF-a, interleukins 2, 4 and 10). Medical test (liver biopsy by Mengini) was performed on 22 patients twice: not earlier than 6 months before the beginning of therapy and after the end of treatment.
Our study revealed that remaxol therapy has a positive effect on clinical course of HCV serotype 3a by reducing severity of major clinical syndromes (asthenic vegetative syndrome and cholestatic syndrome). Twelve-day course of Remaxol helps to improve functional state of liver, improves membrane stabilizing and anti-cholestatic effects, which is confirmed by decrease in main biochemical indicators of hepatocellular damage — cytolysis and cholestasis. Inclusion of the drug in therapy in patients with chronical HCV, serotype 3a, increases cytoprotection and immunocorrection and, all in all, effectiveness of treatment.
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2017; 148 (12): 41-46
Притулина Юлия Георгиевна
Pritulina Yuliya G. pritulina1@gmail.com
Введение
Хоть вирус - возбудитель гепатита С был выделен в 1989 году учеными из США, в настоящее время он признан одним из наиболее частых этиологических агентов, вызывающих хронические заболевания печени. Кроме того, отмечены основные проблемы данной инфекции: длительное бессимптомное течение, высокая частота формирования хронических форм, манифестация на поздних этапах (цирроз печени), связь с развитием гепатоцеллюлярной карциномы. По оценочным данным экспертов, число пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) в Российской Федерации может составлять от 3,5 до 4,7 млн человек, что ставит страну на шестое место в мире по заболеваемости этой инфекцией. По данным за 2016 год, заболеваемость ХГС по стране составила 36,1 человека на 100 тысяч населения [1].
В настоящее время для терапии ХГС в зависимости от генотипа возбудителя и показаний со стороны пациента рекомендуются к использованию в составе комбинированной противовирусной терапии (КПВТ) как интерфероновые, так и безин-терфероновые схемы [2]. Среди факторов, оказывающих существенное влияние на эффективность лечения признан развивающийся стеатоз печени, отражающий непосредственное цитопатогенное
действие вируса на гепатоцит и коррелирующий с количеством возбудителя в ткани печени. В исследованиях, проведенных на кафедре инфекционных болезней ВГМУ ИМ. Н.Н. Бурденко с 2005 по 2011 гг., было выявлено, что частота и выраженность стеатоза печени существенно выше при генотипе НСУ 3а, что соответствует результатам других исследований [3,4].
Важным механизмом развития воспаления на фоне стеатоза, является оксидативный стресс, ведущий к повреждению мембран и избыточной продукции провоспалительных и профиброгенных цитокинов [5]. Эффективным патогенетическим методом компенсации этого процесса является использование сукцинатсодержащих препаратов, в частности, Ремаксол (ООО «НТФФ «ПОЛИСАН», Санкт-Петербург), восстанавливающих митохон-дриальную мембрану и окислительное фосфори-лирование, корригирующих тканевую гипоксию, а также модифицирующих клеточный обмен и оказывающих гепатопротективное действие.
Целью настоящего исследования стало определение эффективности включения Ремаксола в схему комплексной терапии пациентов с хроническим вирусным гепатитом С, генотип 3а.
Материал и методы исследования
Проведен анализ результатов терапии 93 пациентов
(43 мужчины и 50 женщин) с верифицированным о
диагнозом: ХВГС; 3а генотип, в фазе репликации i
(RNA HCV+), среднетяжелая форма, получивших I лечение в БУЗ ВО «Воронежская областная кли- i
ническая инфекционная больница» в 2013-2016 г.г. I Средний возраст пациентов составил 42,8±13,4 лет,
длительность заболевания - до 5 лет. i
Критерии включения: положительный тест на х
а-HCV-IgG, а-HCV-IgM; положительный анализ i
ПЦР HCV RNA; выявленные нарушения функции (
печени в виде синдромов цитолиза и холестаза. (
Критерии невключения: возраст пациента (младше н 18 лет и старше 65 лет); сопутствующая HBV-ин- и
фекция и ВИЧ-инфекция; наличие сопутствующей i патологии печени (первичный билиарный цирроз, болезнь Вильсона-Коновалова, синдром Бадда-Ки- б ари, гемохроматоз, аутоиммунный гепатит, дефи- н
цит альфа-1 антитрипсина), или любое заболевание i
печени в стадии декомпенсации. а
Больные были рандомизированы по основным о показателям. В зависимости от схемы терапии па- г
циенты были поделены на две группы: в основную т группу были включены больные (n=46), получив- п
шие в начале лечения на фоне комбинированной с
противовирусной терапии (пег-интерферон альфа г 2b (Пегинтрон) в сочетании с рибавирином в те- к
чение 24 недель) препарат Ремаксол: внутривенно в
капельно по 400 мл 1 раз в сутки на протяжении i
12 дней. Пациентам контрольной группы (n=47) л
проводилась стандартная КПВТ. Все больные были ]
обследованы по единому плану, включавшему л
стандартные лабораторные и инструментальные в
исследования. л
Подтверждение диагноза ХГС проводилось на основании выявления РНК вируса с определением генотипа (ПЦР в режиме real-time, тест-система РНК HCV АмплиСенс, Россия) и антител к вирусу гепатита С (ВГС) (а-HCV-IgG, а-HCV-IgM, ИФА, БЕСТ анти - ВГС, ЗАО «Вектор-Бест», Россия).
Всем пациентам проводилось обследование в динамике, которое включало определение биохимических показателей крови (АЛТ, АСТ, щелочная фосфотаза (ЩФ), у-глутамилтранспептидаза (ГГТ), общий билирубин) и цитокинового профиля (уровень провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли (ФНО-а), интерлейкин -2 (IL- 2), и противовоспалительных цитокинов - интерлейкин -10 (IL-10), интерлейкин - 4 (IL-4).
Слепая чрескожная биопсия печени по Mengini была проведена 22 пациентам дважды: в период не ранее 6 месяцев до начала терапии и вторая -после окончания КПВТ. При морфологическом анализе полученных гистологических препаратов оценивались параметры индекса гистологической активности (ИГА) гепатита по R.G. Knodell с соавторами (1981) и фиброза по V. Desmet (1994) с использованием систем METAVIR. Степень стеатоза определяли по Kleiner в соответствии с процентом гепатоцитов, содержащих цитоплазматические вакуоли с жиром: S 0 - менее 5 % гепатоцитов с жировым перерождением, S 1-5-33 % таких гепатоцитов, S 2-33-66 % жирсодержащих гепатоцитов и S 3 - более 66 % жирсодержащих клеток. Предложенную Kleiner с соавт. (2005) градацию долькового воспаления мы не определяли и не учитывали, поскольку в настоящей работе она уже учтена в индексе гистологической активности (ИГА) по Knodell.
Для обработки полученных данных использовали пакеты программ Office Std. 2007 (Excel 2007) и Statistica 6.0. Проверку статистических гипотез
Результаты исследования
Анализ клинических данных до начала терапии показал, что все пациенты предъявляли жалобы на общую слабость и повышенную утомляемость, тяжесть в правом подреберье. В основной группе диспепсические расстройства (снижение аппетита, сухость и горечь во рту) присутствовали в 76 % и 41,3 % случаев, в контрольной - в 72,3 % и 51,1 % соответственно. Жалобы на кожный зуд отмечался у половины пациентов обеих групп - 45,6 % и 48,9 % соответственно. Гепато- и спленомегалия была выявлена у большинства пациентов в обеих группах: 80,4 % и 32,6 % и 76,6 % и 29,8 % соответственно.
Анализ динамики клинических синдромов на фоне проводимой терапии в обеих группах имел однонаправленный характер, более выраженный у пациентов основной группы. У пациентов, получивших в схеме Терапии Ремаксол на уменьшение астеновегетативного синдрома сопровождалось более выраженным улучшением аппетита (в 4,3 раза по сравнению с 3,1 раза - в контрольной группе) и уменьшением жалоб на сухость, горечь во рту (в 3,8 раза против 2,8 раза - в контрольной группе). Уменьшение размеров печени отмечено у большего количества больных основной группы (в 2,3 раза -с 37 до 16 пациентов)), чем контрольной (в 1,5 раза: с 36 до 23 пациентов соответственно). Еще более положительная динамика выявлена по показателю уменьшения размеров селезенки: в 3,7 раз (с 15 до 4 пациентов) в основной группе и 2,8 раза (с 14 до 5 пациентов) в контрольной группе. Диспепсические расстройства у 82,4 % больных исчезли через 7 дней лечения, тяжесть в правом подреберье - у 78,5 % пациентов после 13 дней терапии. Через 25 дней лечения сократились размеры печени у 69,7 % обследуемых больных. В группе сравнения указанные патологические явления сохранялись в 2 раза дольше: 13, 15 и 21 дни соответственно.
Анализ биохимических показателей до начала терапии выявил выраженное признаки холестаза, что соответствует давности ХГС(табл.2): у большинства (73,5 %) пациентов основной группы средний уровень АЛТ был выше нормы в 2,4 раза (91,5±11,6 Ед/л) и у 65,3 % больных контрольной группы - в 3,6 раза (134,3±22,2 Ед/л). Средний уровень у-глутамилтранспептидазы (ГГТП) был повышен более чем в 2 раза у половины (52,2 %) больных основной группы (105,2±34,2 Ед/л.) и у 50,7 % пациентов - контрольной (109,3±32,3 Ед/л).
Уровень щелочной фосфатазы был также изначально повышен более чем в 2-3 раза: у 51,3 % пациентов основной группы до 261,2±19,7 Ед/л и у 48 % больных контрольной групп - до 197,5±20,1 Ед/л. Общий билирубин в основной группе достигал 62,1±5,2 мкмоль/л у 47,5 % пациентов, и 59,87±5,17 мкмоль/л у 45,2 % больных.
После проведенного лечения у всех пациентов отмечалось уменьшение выраженности холестаза, характеризующееся снижением уровне печеночных
проводили при критическом уровне значимости р=0,05, т.е. различие считали статистически значимым при р<0,05.
ферментов. На фоне проведения курса Ремаксола у 68,1 % пациентов снижение АЛТ отмечалось с 10 дня от начала лечения. К концу третьего месяца терапии нормализация уровня АЛТ отмечалась у большинства (91,6 %) пациентов данной группы. В контрольной группе снижение АЛТ наступило после 18 дня лечения. Выраженное уменьшение показателей холестаза регистрировалось в основной группе. Уровень ГГТП на фоне лечения снижался в обеих группах, сроки нормализации показателя разнились: в основной группе через 14 дней у 67,8 % пациентов, в контрольной - через 21 день у 65,1 % больных. Сходная тенденция отмечена по уровням ЩФ: нормализация показателей в основной группе отмечен у 68 % пациентов через 16 дней терапии, в контрольной группе - у 52 % больных через 19 дней от начала лечения.
Перед началом терапии выявлено повышение ФНО-а более чем в 7 раз, IL-4 - более в 1,5 раза и IL-10 более чем в 5 раз, и снижение IL-2 более чем в 1,8 раза от референсных значений (табл. 3).
После лечения отмечены изменения в цитокино-вом статусе пациентов, более выраженные у пациентов основной группы: уровень ФНО-а снизился в 4,1 раза, значение IL-10 в 1,7 раз и IL-4 - в 1,5 раза, и в контрольной группе -ФНО-а снизился в 2,6 раза, IL-10 и IL-4-1,2 раза соответственно. Уровень IL-2 у пациентов основной группы увеличился в 1,6 раза, у пациентов контрольной группы сходной динамики выявлено не было.
Анализ показателей вирусологической нагрузки после 12-недельного курса терапии выявил у большинства (31-67,4 %) больных основной группы сформированного устойчивого вирусологического ответа (УВО). У 15 (32,6 %) пациентов вирусная нагрузка снизилась до log 103 -log 104. В контрольной группе УВО был отмечен у 27 (57,4 %) пациентов.
По результатам пункционной биопсии до начала лечения выявлена сходна картина индекса гистологической активности (ИГА) - превалирование минимальных и низких значений (табл. 4).
После проведенного лечения отмечена положительная динамика показателя в обеих группах: отсутствие умеренных форм ИГА, увеличение минимальных и умеренных форм, более выраженная у пациентов основной группы: снижение количества низкой степени ИГА и увеличение минимальной в 1,3 раза против 1,1 раза - в контрольной группе.
Оценка уровня фиброза до начала терапии выявила наличие у половины пациентов основной (50,9 %) и контрольной (54,5 %) групп слабый (39,1 % и 44,3 % соответственно) или умеренный (11,8 % и 10,2 % соответственно) фиброз (табл. 5).
После проведенной терапии выявлена положительная динамика показателей - прекращение регистрации признаков умеренного фиброза, сокращение количества слабовыраженного фиброза
Таблица 1. До лечения После лечения
Динамика выраженности клинических синдромов у пациентов на фоне проводимой терапии (абс. (%) случаев регистрации) Клинический синдром Основная группа Контрольная (п=46) группа (п=47) Основная группа (п=46) Контрольная группа (п=47)
Астеновегетативный 46 (100 %) 47(100 %) 7(15,2 %) (17 %)
Снижение аппетита 35 (76 %) 34(72,3 %) 8(17,4 %) (23 %)
Сухость, горечь во рту 19 (41,3 %) 24 (51,1 %) 5(10,8 %) (18 %)
Кожный зуд 21(45,6 %) 23 (48,9 %) 1(2,2 %) (9 %)
Тяжесть в правом подреберье 46 (100 %) 47 (100 %) 2(4,3 %) (10 %)
Гепатомегалия 37 (80,4 %) 36(76,6 %) 16(34,8 %) 23(49 %)
Спленомегалия 15(32,6 %) 14(29,8 %) 4(8,7 %) 5(10,6 %)
Таблица 2. Биохимический показатель До лечения После лечения
Динамика показателей биохимического анализа крови у пациентов на фоне проводимой терапии (М±т). Основная группа Контрольная группа Основная группа (п=46) (п=47) (п=46) Контрольная группа (п=47)
АЛТ, Ед/л 91,5±11,6 134,2±22,2 82,4±34,8 92,5±15,4*
ГГТП, Ед/л 105,2±34,2 109,3±32,3 61,2±2,5* 69,3,1±5,2*
Примечание: *- р<0,05при сравнении по ЩФ, Ед/л 261,2±19,7 197,5±20,1 257,2±21,2 189,5±27,5
группам пациентов в ди- Билирубин, мкмоль/л 12,1±5,21 14,87±3,17 11,1±3,3 12,2±5,2
намике
Таблица 3. До лечения После лечения
Динамика показателей цито-кинового профиля в крови у пациентов на фоне проводимой терапии (М±т) Показатели Контрольная Контрольная Основная группа Основная группа (пг/мл) группа группа (п=46) г(пру=п4п7а) (п=46) г(пру=п4п7а) Референсные значения
ФНО-а 38,4±8,6 39,8±3,8 9,3±2,7* 15,2±3,5* 5,2±1,8
Примечание: IL-2 0,3±0,07 0,4±0,06 0,5±0,03* 0,4±0,05 0,72±0,45
*- р<0,05при сравнении по IL-10 103,4±14,5 87,2±9,2 58,7±8,8* 72,5±11,3 16,7±0,89
группам пациентов в динамике IL-4 8,7±05 8,6±0,6 5,7±0,5 7,4±0,7 5,21±0,31
Таблица 4.
Индекс гистологической активности у пациентов на фоне проводимой терапии (баллы,%)
Таблица5.
Выраженность фиброза у пациентов на фоне проводимой терапии (%)
Показатели, баллы
Минимальная (1-3)
До лечения
После лечения
Основная группа Контрольная группа Основная группа Контрольная группа
53,2 %
56,2 %
71,2 %
64,9 %
Низкая (4-8)
39,4 %
38,3 %
28,8 %
35,1 %
Умеренная (9-12)
7,4
5,
0
0
Высокая (13-18)
Показатели (баллы)
Отсутствует (0)
До лечения
После лечения
Слабый (1)
Умеренный (2)
Тяжелый (3)
Цирроз (4)
Основная группа Контрольная группа Основная группа Контрольная группа
49,1 %
45,5 %
94,1 %
92,1 %
39,1 %
44,3 %
5,9 %
7,9
11,8 %
10,2 %
0
0
Таблица 6.
Выраженность стеатоза у пациентов на фоне проводимой терапии
Показатели
Легкий
Средний
Выраженный
До лечения
После лечения
Основная группа Контрольная группа Основная группа Контрольная группа
45,8 %
47,7 %
12,5 %
33,4 %
35 %
5,8 %
20,8 %
17,3 %
18,4 %
7,7 %
Таблица 7
Динамика показателей цитокинового профиля в гепатобиоптатах у пациентов на фоне проводимой терапии
До лечения
После лечения
Показатели, -
Контрольная Контрольная
пг/мл Основная группа Основная группа
ФНО-а
IL-2
IL-10
IL-4
группа
группа
31,2±12,7
33,2±18,2
9,2±2,2
10,8±2,5
21,8±3,5
22,4±3,2
28,1±5,1
25,5±2,2
168,5±11,7
177,5±20,2
122,4±34,1
130,8±21,7
158,4±21,8
169,5±33,7
105,4±53,7
119,4±27,7
Референсные значения
5,1±1,8
32,4±3,4
129,8±15,2
60,4±10,2
0
0
0
0
в 6,6 раз в основной группе (с 39,1 % до 5,9 %) и в 5,6 раз (с 44,3 % до 7,9 %) - в контрольной группе.
Признаки стеатоза до начала терапии присутствовали у всех пациентов, превалировали легкая и среднетяжелая формы, у 20,8 % пациентов основной и 17,3 % - контрольной групп диагностировался выраженный стеатоз печени (табл. 6).
После лечения отмечена положительная динамика в обеих группах, более выраженная у пациентов, получивших в схеме лечения Ремаксол: купирование выраженного стеатоза, уменьшение среднетяжелого стеатоза в 5,7 раз (с 33,4 % до 5,8 %), а легкого - в 3,7 раз (с 45,8 % до 12,5 %). В контрольной группе эти показатели составили 4,5 раза (с 35 % до 7,7 %) и 2,6 раза (с 47,7 до 18,4 %) соответственно.
Изучение показателей цитокинового статуса в гепатобиоптатах до начала лечения выявил их однонаправленные изменения: повышение показателей ФНО-а более чем в 6 раз от референсных значений, 1Ь-10 и 1Ь-4 - более чем в 1,3 и 2,5 раза соответственно и снижение 1Ь-2 более чем в 1,4 раза (табл. 7).
После проведенного лечения отмечена тенденция к нормализации показателей, более выраженная у пациентов, получивших Ремаксол: снижение уровня ФНО-а в 3,4 раза (с 31,2±12,7 до 9,2±2,2 пг/ мл), 1Ь-10 и 1Ь-4 в 1,4 (с 168,5±11,7 до 122,4±34,1 пг/мл) и 1,5 раз (с 158,4±21,8 до 105,4±53,7 пг/мл). В контрольной группе эти изменения были менее выражены: уровень ФНО-а снизился в 3,1 раза, 1Ь-10 в 1,3 раза и 1Ь-4 в 1,4 раза. Уровень 1Ь-2 имел тенденцию к повышению: в основной группе в 1,3 раза (с 21,8±3,5 до 28,1±5,1 пг/мл) и менее выражено - в контрольной группе: с 22,4±3,2 до 25,5±2,2 пг/мл).
Таким образом, анализ динамики цитокинового профиля в биоптатах не выявил достоверного различия результатов, хотя у пациентов, получивших в схеме терапии Ремаксол отмечалась более выраженная тенденция к нормализации показателей.
Все пациенты получили Ремаксол в полном объеме, нежелательных реакций на введение препарата выявлено не было.
Обсуждение полученных результатов
Отмечено, что хронический вирусный гепатит С се-ротипа 3а сопровождается более высокими уровнем АЛТ, выраженным поражением желчевыводящих путей и стеатозом и меньшим уровнем фиброза [6], что имело место у пациентов, включенных в данное исследование. В связи с перечисленными выше особенностями данного серотипа представлялось обоснованным для повышения эффективности проводимой терапии включение в схемы лечения Ремаксола - препарата, сочетающего свойства сбалансированного полийонного раствора, в состав которого входят метионин, рибоксин, никотина-мид и янтарная кислота, и гепатотропного средства. Метионин, превращаясь в S-аденозил-Ь-метионин (SAM) под влиянием метионинаденозилтрансфера-зы, активно включается в синтез холина, лецитина и других фосфолипидов. Кроме того, предполагается, что янтарная кислота может выступать как паракринный агент, выделяемый поврежденными гепатоцитами и оказывающий воздействие на перициты в печени через специфические рецепторы (GPR 91 или SUCNR 1). Это обусловливает их активацию и обеспечивает синтез компонентов внеклеточного матрикса, участвующих в метаболизме и регенерации клеток печеночной паренхимы [7,8]. В настоящем исследование мембраностабилизиру-ющее и гепатопротективное действие Ремаксола подтверждалось клиническими (более быстрое уменьшение астеновегетативных нарушений и купирование гепатолиенального синдрома) так и лабораторными (снижение уровня АЛТ на 10 день, ГГТП - на 14 день и ЩФ - на 16 день терапии, в то время как у пациентов, получивших стандартные схемы сходные изменения наблюдались на 18, 21 и 19 дни лечения соответственно) и инструментальными данными (по данным биопсии печени на фоне Ремаксола отмечено купирование выраженного стеатоза, уменьшение среднетяжелого стеатоза в 5,7 раз (с 33,4 % до 5,8 %), а легкого - в 3,7
раз (с 45,8 % до 12,5 %). В контрольной группе эти показатели составили 4,5 раза (с 35 % до 7,7 %) и 2,6 раза (с 47,7 до 18,4 %) соответственно. Кроме того, выявлено уменьшение регистрации признаков умеренного фиброза, сокращение количества слабо-выраженного фиброза в 6,6 раз в основной группе (с 39,1 % до 5,9 %) и в 5,6 раз (с 44,3 % до 7,9 %) - в контрольной группе).
В патогенезе хронического гепатита С большое значение имеет состояние иммунной системы, в частности, ее Т-клеточного звена. Тх0 клетки дифференцируются на 2 группы, разделяемые в зависимости от профиля вырабатываемых ими цитокинов: Тх1 (стимулируют Т-клеточный ответ и цитотоксичность Т-лимфоцитов и вырабатывают интерферон-у (ИФН-у), интерлейкин-2 (1Ь-2), фактор некроза опухоли (ФНО-а) и др.) и Тх2 (стимулирует гуморальное звено иммунитета и вырабатывают 1Ь-4, 1Ь-10 и др.) Нарушение баланса продукции цитокинов Тх1/Тх2 клетками имеет большое значение в патогенезе хронизации и прогрессирования НСУ-инфекции. Иммунный ответ по Тх1 типу способствует элиминации вируса, а по Тх2 типу - персистированию инфекции. Повышение уровня ФНО-а в сыворотке крови характеризует процессы воспаления и элиминации клеток путем прямой цитотоксичности или апоптоза. 1Ь-2 - регуляторный цитокин, способный компенсировать проявления иммунной недостаточности, восстанавливать баланс Тх1 и Тх2 - лимфоцитов, что ведет к регуляции продукции противо- и провоспалительных цитокинов. Снижение индуцированной продукции ИЛ-2 является одной из характеристик Т-клеточного иммунодефицита и часто регистрируется при ХГС. 1Ь-4 - представитель противовоспалительных цитокинов, его повышение сопровождает системный Тх2-ответ, что встречается при хронических вирусных инфекциях. 1Ь -10 стимулирует секрецию
^ В-клетками, может стимулировать синтез ^Е, в ингибирующем действии на клеточный иммунитет 1Ь -10 синергичен с 1Ь -4 [9]. Результаты настоящего исследования выявили более выраженную положительную динамику цитокинового профиля крови у пациентов, получивших в схеме терапии Ремаксол: снижение уровня ФНО-а в 4 раза, 1Ь-4 в 1,5 раза и 1Ь-10 в 1,7 раза, в то время как у пациентов контрольной группы эти изменения составили 2,6, 1,2 и 1,2 раза соответственно. Кроме того, обращает на себя внимание повышение уровня 1Ь-2 в 1,6 раз в то время как у пациентов контрольной группы динамики данного показателя выявлено
не было. Полученные результаты коррелируют с результатами исследования цитокинового профиля гепатобиоплатов: снижение уровня ФНО-а в 3,4 раза, 1Ь-4 в 1,4 раза и 1Ь-10 в 1,5 раза и увеличение 1Ь-2 в 1,3 раза, в то время как у пациентов контрольной группы эти изменения носили менее выраженный характер.
Таким образом, включение Ремаксола в схемы терапии пациентов с Хроническим вирусным гепатитом С серотип 3а повышает эффективность лечения за счёт мембраностабилизирующего, ци-топротективного и гепатопротективного действия препарата.
Выводы
Инфузионная терапия Ремаксолом оказывает положительное влияние на клиническое течение ХГС серотип 3а, уменьшает выраженность основных клинических синдромов (астеновегетативного и холестатического);
Двенадцатидневный курс Ремаксола при ХГС 3а способствует улучшению функционального состояния печени, что подтверждается уменьшением
выраженности основных биохимических синдромов гепатоцеллюлярного повреждения - цитолиза и холестаза, способствует развитию мембраностабилизирующего и антихолестатического эффектов;
Включение Ремаксола в схемы терапии пациентов с ХГС серотип 3а способствует достижению цитопротективного и иммунокорригирующего эффекта и повышает результативность лечения.
Литература
1. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2015году: Государственный доклад. М.: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. 2015: 115.
On the state of sanitary and epidemiological welfare of the population in the Russian Federation in 2015: State report. Moscow: Federal Service for Supervision of Consumer Rights Protection and Human Welfare. 2015:115
2. Целиковский А.В., Притулина Ю. Г., Астапченко Д. С., Шенцова В. В., Криворучко И. В. Влияние стеатоза печени на эффективность комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С. Современные проблемы науки и образования. 2012; 6: 186.
Celikovskij A.V., PritulinaJu.G., Astapchenko D. S., Shen-cova V. V., Krivoruchko I. V. Influence of steatosis of the liver on the effectiveness of combined antiviral therapy of chronic hepatitis C. Modern problems of science and education. 2012; 6:186.
3. Yan Z, Wang Y, Viral and host factors associated with outcomes of hepatitis C virus infection (Review). Mol Med Rep. 2017; 15(5): 2909-2924. doi: 10.3892/mmr.2017.6351. Epub 2017. Mar 22.
4. Gaman AE, Ungureanu AM, Turculeanu A et al. The impact of liver steatosis on early and sustained treatment response in chronic hepatitis C patients Rom. J Morphol Embryol. 2017; 58(1):107-113.
5. Ивашкин В.Т., Маевская М. В., Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016, 2: 24-42.
Ivashkin VT, Maevskaya MV, Clinical recommendations for the diagnosis and treatment of non-alcoholic fatty liver disease of the Russian Society for the Study of the Liver and the Russian Gastroenterological Association. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Col-oproctology. 2016, 2: 24-42.
6. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных с гепатитом С, М., 2017, 69с. Recommendations for the diagnosis and treatment of adult patients with hepatitis C. М., 2017, 69s
7. Mato J. M., Martnez-Chantar M. L., Lu S. C. Methionine metabolism and liver disease. Ann. Rev. Nutr. 2008; 28: 273-93 DOI: 10.1146/annurev.nutr.28.061807.155438
8. Власов А.П., Бунятян Н. Д., Баранова О. Н., Шиби-тов В. А., Власов П. А., Анаскин С. Г. Патогенетический подход к коррекции энтеральной недостаточности. Клиническая фармакология и терапия. 2012; 21 (2): 79-82.
Vlasov A.P., Bunjatjan N. D., Baranova O. N., Shibi-tov V. A., Vlasov P. A., Anaskin S. G. Pathogenetic approach to correction enteral insufficiency. Klinicheskaja farmakologija i terapija. 2012; 21 (2): 79-82
9. Мицура В.М., Жаворонок С. В., Красавцев Е. Л., Павлович И. Л., Суетнов О. Н., Грушко Т. П. Содержание цитокинов в сыворотке крови больных хроническим гепатитом С при интерферонотерапии и комбинированной терапии альфа-интерфероном и Ронколей-кином Иммунология, аллергология, инфектология. 2003; 2: 98-101.
Mitsura VM, Zhavoronok SV, Krasavtsev EL, Pavlovich IL, Suetnov ON, Grushko TP. The content of cytokines in the blood serum of patients with chronic hepatitis C with interferon therapy and combined therapy with alpha interferon and Roncoleukin. Immunologija, allergologija, infektologija. 2003; 2:98-101
