CC BY
57
ЭФФЕКТИВНОЕ ..........
И НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫ: ТРОМБОФИЛИИ у ПАЦИЕ АКУШЕРСКИМ А
УДК 615.273.5:618.3-056.7-0 Поступила 19.07.2016 г.
1ОНИРОВАННЫХ 1НОВ ПРИ ВРОЖДЕННОЙ ОТЯГОЩЕННЫМ
..._ников, к.м.н., доцент, старший научный сотрудник1;
етрухин, д.м.н., профессор, руководитель акушерского физиологического отделения1; А.В. Голубь, аспирант кафедры госпитальной терапии №12; Л.В. Попова, к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии №12;
.В. Ильич, аспирант кафедры госпитальной терапии №12; М.А. Калинина, интерн кафедры госпитальной терапии №12;
Э. Бахтадзе, интерн кафедры госпитальной терапии №12; И.Н. Бокарев, д.м.н., профессор кафедры профилактической и неотложной кардиологии2
Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии, Москва, 101000, ул. Покровка, 22а;
2Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Москва, 119991, ул. Трубецкая, 8/2
Цель исследования — изучение эффективности применения нефракционированных (НФГ) и низкомолекулярных (НМГ) гепа-ринов у пациенток с тромбофилией и отягощенным акушерским анамнезом.
Материалы и методы. В исследование включены 175 пациенток в возрасте 21-41 год (средний возраст — 30,97±4,64 года) с выявленными генетическими мутациями и отягощенным акушерским анамнезом. Сформировано две группы: 1-я группа (n=138) получала НФГ (Гепарин) в дозе 5000 МЕ/мл 2 раза в день до 34-й недели беременности; 2-я группа (n=37) — НМГ (надропарин, эноксапарин, фондапаринукс, далтепарин) также до 34-й недели беременности.
Результаты. Полученные показатели относительного риска (ОР) — 0,95, отношения шансов (ОШ) — 0,93 и доверительного интервала (ДИ) — 0,5-1,68 не выявили статистически значимого повышения риска отрицательного исхода беременности у пациенток с сочетанными мутациями по сравнению с единичными мутациями. Также не найдено достоверных различий в эффективности влияния НФГ и НМГ (ОР — 0,89; ОШ — 0,78; ДИ — 0,42-1,6) на развитие сосудистых осложнений во время беременности.
Заключение. Сочетание нескольких мутаций и одиночная тромбофилия одинаково влияют на исходы беременности, что может быть связано с нивелирующим эффектом гепаринотерапии. По предварительным данным, эффективность применения НФГ и НМГ сопоставима.
Ключевые слова: врожденная тромбофилия; отягощенный акушерский анамнез; нефракционированный гепарин; низкомолекулярный гепарин.
Как цитировать: Melnikov A.P., Petrukhin V.A., Golub A.V., Popova L.V., Ilyich A.V., Kalinina M.A., Bakhtadze K.E., Bokarev I.N. Efficacy of using unfractionated and low- molecular-weight heparins in congenital thrombophilia in patients with aggravated obstetric history. Sovremennye tehnologii v medicine 2016; 8(4): 316-318.
English
Efficacy of Using Unfractionated and Low-Molecular-Weight Heparins in Congenital Thrombophilia in Patients with Aggravated Obstetric History
A.P. Melnikov, MD, PhD, Associate Professor, Senior Researcher1;
V.A. Petrukhin, MD, DSc, Professor, Head of the Physiological Obstetric Department1;
A.V. Golub, PhD Student, Department of Hospital Therapy №12;
L.V. Popova, MD, PhD, Associate Professor, Department of Hospital Therapy №12;
A.V. Ilyich, PhD Student, Department of Hospital Therapy №12;
Для контактов: Голубь Анна Витальевна, e-mail: lafleur-7777@yandex.ru
/////////////////////^^^^
316 СТМ J 2016 — ТОМ 8, №4 А.П. Мельников, В.А. Петрухин, А.В. Голубь, Л.В. Попова, А.В. Ильич.....И.Н. Бокарев
M.A. Kalinina, Intern, Department of Hospital Therapy №12;
K.E. Bakhtadze, Intern, Department of Hospital Therapy №12;
I.N. Bokarev, MD, DSc, Professor, Department of Preventive and Emergency Cardiology2
1Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology, 22a Pokrovka St., Moscow, 101000,
Russian Federation;
2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, 8/2 Trubetskaya St., Moscow, 119991,
Russian Federation
The aim of the investigation was to study the efficacy of using unfractionated (UFH) and low-molecular-weight (LMWH) heparins in patients with thrombophilia and aggravated obstetric history.
Materials and Methods. The study included 175 patients aged 21-41 years (mean age 30.97±4.64 years) with detected genetic mutations and aggravated obstetric history. Two groups were formed: group 1 (n=138) received UFH (Heparin) in the dose of 5000 mU/ml twice a day till the 34th week of pregnancy; group 2 (n=37) was administered LMWH (nadroparin, enoxaparin, fondaparinux, dalteparin) till the 34th week as well.
Results. The obtained indices of relative risk (RR=0.95), odds ratio (0R=0.93), and 95% confidence interval (CI 0.5-1.68) did not reveal any statistically significant increase of risk of the negative pregnancy outcome in patients with combined mutations compared to solitary mutations. No significant differences were also found in the efficacy of UFH and LMWH influence (RR=0.89, 0R=0.78, CI 0.42-1.6) on the development of vascular complications in pregnancy.
Conclusion. Combination of several mutations and solitary thrombophilia equally influence pregnancy outcome, which is likely to be associated with the leveling effect of heparinotherapy. According to the preliminary data, the efficacy of using UFH and LMWH is comparable.
Key words: congenital thrombophilia; aggravated obstetric history; unfractionated heparin, low-molecular-weight heparin.
Тромбофилия представляет собой повышенную склонность к формированию внутрисосудистых тромбов в обычных ситуациях, при отсутствии иных заболеваний [1]. По данным некоторых авторов, она вызывает около 75% осложнений беременности [2-4]. Среди них: прерывание процесса имплантации эмбриона и развития плаценты; формирование хронической плацентарной недостаточности (подтверждается морфологическими изменениями плаценты, которые включают в себя незрелость плаценты, тромбоз сосудов плаценты) [5]; ранняя (менее 24 нед) гибель плода [6]; невынашивание беременности [7]; преждевременные роды (до полных 37 нед) [8]; синдром задержки развития плода, сопровождаемый выраженной интра-натальной гипоксией [9].
Тромбофилия оказывает влияние не только на развитие осложнений во время беременности, но и на риск венозного тромбоэмболизма (ВТЭО). В 50% случаев ВТЭО возникает у женщин до 40 лет и, как правило, связан с беременностью [10, 11]. Вероятность развития ВТЭО у беременных в 4-10 раз выше, чем у небеременных женщин той же возрастной группы [12-14]. В России смертность от ВТЭО колеблется от 1,5 до 2,7 на 10 000 родов и в структуре материнской смертности составляет 2,8-18,3% [15].
Цель исследования — изучение эффективности применения нефракционированных (НФГ) и низкомолекулярных (НМГ) гепаринов у пациенток с тромбофи-лией и отягощенным акушерским анамнезом (ОАА).
Материалы и методы. В Московском областном научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии проведено генетическое обследование
пациенток с ОАА, который включал в себя замершую беременность, привычное невынашивание, преждевременные роды в сроки 22-36 нед беременности, преждевременную отслойку плаценты, антенатальную гибель плода, внезапную смерть плода в ранний неонатальный период, угрозу прерывания беременности, фетоплацентарную недостаточность, синдром задержки развития плода. Наличие мутации фактора V гена G1691A (Лейденовская мутация), гена протромбина G20210A, полиморфизма в генах метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) C677T и ингибитора активатора плазминогена 1 (PAI-1) SERPINE 1, ангиотензинпревращающего фермента (ACE), метионинсинтазы-редуктазы (MTRR) определяли методом полимеразной цепной реакции (RealTime PCR). Выполняли количественное определение уровня гомоцистеина, протеина C и S, антитромбина III. Женщинам с ОАА, тромбозами во время беременности или до нее, тяжелой сочетанной патологией назначали гепаринотерапию от момента визуализации эмбриона до 34-й недели беременности, либо на 42-й день послеродового периода для профилактики сосудистых осложнений.
В исследование случай-контроль были отобраны 175 пациенток с тромбофилией и ОАА в возрасте 21-41 года (средний возраст — 30,97±4,64 года). Критерии включения в исследование: возраст старше 18 лет, наличие тромбофилии и ОАА.
Исследование проведено в соответствии с Хельсинкской декларацией, принятой в июне 1964 г. (Хельсинки, Финляндия) и пересмотренной в октябре 2000 г (Эдинбург, Шотландия), и одобрено Этическим коми-
Применение НФГ и НМГ при врожденной тромбофилии у пациенток с отягощенным акушерским анамнезом СТМ | 2016 — том 8, №4 317
тетом Московского областного научно-исследовательского института акушерства и гинекологии. От каждой пациентки получено информированное согласие.
Было сформировано две группы. Пациентки 1-й группы (п=138, средний возраст — 30,96±4,72 года) получали НФГ (Гепарин, «Бинергия», Россия) в дозе 5000 МЕ/мл 2 раза в день до 34-й недели беременности под контролем количества тромбоцитов. Пациентки 2-й группы (п=37, средний возраст — 31,1±4,37 года) получали НМГ (надропарин, эноксапа-рин, фондапаринукс, далтепарин) также до 34-й недели беременности.
Эффективность терапии оценивали по следующим параметрам: срок родоразрешения (до 37-й недели и после 37-й недели); вид родоразрешения (срочные самостоятельные роды, экстренное и плановое кесарево сечение); наличие выкидышей на фоне терапии; состояние новорожденного (без гипоксии, с гипоксией; без гипотрофии, с гипотрофией).
Результаты. Установлено, что чаще всего встречались полиморфизмы в генах МТГФР С677Т (33%) и РА1-1 БЕР!Р1МЕ 1 (43%). При этом в 74% случаев наблюдалось сочетание нескольких видов тромбо-филий, а в 26% — единичные мутации. При сравнении влияния сочетанной и единичной тромбофилии на риск развития осложнений беременности относительный риск (ОР) с 95% доверительным интервалом (ДИ) составил 0,95; отношение шансов (ОШ) с 95% ДИ составило 0,93 (нижняя граница 95% ДИ — 0,5, верхняя граница — 1,68). При оценке влияния НФГ и НМГ на течение беременности ОР с 95% ДИ составил 0,89; ОШ с 95% ДИ — 0,78 (нижняя граница 95% ДИ — 0,42, верхняя граница 95% ДИ — 1,6). Полученные показатели ОР и ОШ (менее 1) и ДИ не выявили статистически значимого повышения риска отрицательного исхода беременности у пациенток с сочетанными мутациями по сравнению с единичными мутациями. Также не найдено достоверных различий в эффективности влияния НФГ и НМГ на развитие сосудистых осложнений во время беременности.
иючение. Отсутствие различий влияния соче-ьких мутаций и одиночной тромбофилии енности может быть связано с ниве-гепаринотерапии. По предва-зективность применения не-фракционированных и низкомолекулярных гепаринов соп
Финансирование исследования и конфликт интересов. Исследование не финансировалось какими-либо источниками, и конфликты интересов, связанные с данным исследованием, отсутствуют.
Литература
1. Бокарев И.Н., Попова Л.В. Что такое тромбофилии сегодня? Клиническая медицина 2013; 91(12): 4-8.
2. Мурашко А.В. Антикоагулянтная терапия при беременности. Трудный пациент 2009; 7(1-2): 5-10.
3. Путилова Н.В. Тромбофилии и беременность. Прогнозирование перинатальных осложнений и оптимизация тактики ведения. Акушерство и гинекология 2011; 4: 31-35.
4. Сидельникова В.М., Милованов А.П., Кирю-щенков П.А., Ходжаева З.С., Слукина Т.В. Состояние фетоплацентарной системы при использовании курантила в комплексном лечении беременных. Акушерство и гинекология 2000; 6: 10-13.
5. Дробинская А.Н., Надеев А.П., Жукова В.А., Пасман Н.М., Карпов М.А., Телятникова Н.В. Морфология плаценты при наследственной тромбофилии. Архив патологии 2014; (76)3: 33-36.
6. Weeks A. Медикаментозное лечение по поводу ранней гибели плода (ранее 24 недель). Библиотека репродуктивного здоровья ВОЗ; Женева: Всемирная организация здравоохранения.
7. Weeks A. Сравнение выжидательной тактики и хирургического лечения при невынашивании беременности. Библиотека репродуктивного здоровья ВОЗ; Женева: Всемирная организация здравоохранения.
8. ВОЗ. Преждевременные роды. Информационный бюллетень №363. Ноябрь 2015 г.
9. Савельева Г.М., Курцер М.А., Шалина Р.И. Материнская смертность и пути ее снижения. Акушерство и гинекология 2009; 3: 11-14.
10. Eldor A. Thrombophilia, thrombosis and pregnancy. Thromb Haemost 2001; 86(1): 1045-1111.
11. Kujovich J.L. Thrombophilia and pregnancy complications. Am J Obstet Gynecol 2004; 191(2): 412-424.
12. Simioni P. Thrombophilia and gestational VTE. Thromb Res 2009; 123(Suppl 2): 41-44.
13. James A.H., Tapson V.F., Coldhaber S.Z. Thrombosis during pregnancy and the postpartum period. Am J Obstet Gynecol 2005; 193(1): 216-219.
14. Блинецкая С.Л. Основные наследственные тром-бофилии и их роль при привычном невынашивании беременности. АГ-инфо 2013; 1: 16-21.
15. Баркаган З.С., Сердюк Г.В. Невынашиваемость беременности и мертворождаемость при нарушениях в системе гемостаза. Гематология и трансфузиология 1991; 36(4): 3-5.
/////////////////////^^^^
318 СТМ J 2016 — том 8, №4 А.П. Мельников, В.А. Петрухин, А.В. Голубь, Л.В. Попова, А.В. Ильич.....И.Н. Бокарев
