CC BY
19
УДК 618.11-006.2-031.14-008.06
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ КОМБИНИРОВАННЫХ ОРАЛЬНЫХ КОНТРАЦЕПТИВОВ С АНТИАНДРОГЕННЫМ ПРОГЕСТАГЕНОМ ДРОСПИРЕНОН У ПАЦИЕНТОК С СИНДРОМОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ БЕЗ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ
Н. Н. Захарова, С. А. Дворянский
Кировская государственная медицинская академия, г. Киров
Обследованы 42 женщины с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) без метаболических нарушений. Все пациентки получали в качестве лечения комбинированные оральные контрацептивы (КОК) с антиандрогенным прогестагеном дроспиренон в течение 6 месяцев. Пациенткам в исследуемой группе до начала лечения были проведены: общеклиническое обследование (жалобы, анамнез, характеристика менструальной и репродуктивной функций, наличие гинекологических заболеваний), антропометрическое обследование (рост, масса тела, индекс массы тела, соотношение объема талии к объему бедер (ОТ/ОБ), оценка характера оволосения по шкале D. Ferriman и J. Galwey и состояния кожных покровов, гинекологическое обследование, ультразвуковое исследование органов малого таза, гормональное исследование крови на 2—5-й день спонтанного или индуцированного менструального цикла или в любой день на фоне аменореи (лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолли-кулостимулирующий гормон (ФСГ), тиреотропный гормон, кортизол, пролактин, тестостерон, 17-окси-прогестерон, сэксстероидсвязывающие глобулины, индекс инсулинорезистентности). На фоне лечения КОК с дроспиреноном имели место нормализация менструальной функции, уменьшение проявлений андрогензависимой дермопатии, снижение индекса свободных андрогенов и соотношения ЛГ/ФСГ, уменьшение объемов яичников и количества фолликулов. У трети исследуемых пациенток наблюдалась положительная динамика в репродуктивном состоянии. Серьезных нежелательных эффектов при лечении отмечено не было.
Ключевые слова: синдром поликистозных яичников, комбинированные оральные контрацептивы, нарушение менструального цикла, гиперандрогения, бесплодие.
Введение
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) — это мультифакториальное гетерогенное заболевание, характеризующееся нарушением менструального цикла, хронической ановуляцией, гиперандрогенией, увеличением размеров и изменением морфологической структуры яичников [3, 4]. Актуальность проблемы СПКЯ определяется большой распространенностью этой патологии [2, 5, 7]. Частота встречаемости синдрома в по-
пуляции составляет 11—15% [8], в структуре ановуляторного бесплодия — 70—75% [1, 3, 10], среди пациенток гинекологов-эндокринологов — 30%, у женщин с гирсутизмом — 85% [8]. СПКЯ — социально значимая эндокринная патология, которая приводит к бесплодию, более частому развитию депрессии у молодых пациенток и снижает качество жизни этих женщин [6, 9].
Цель исследования — изучить клиническую, лабораторную, инструментальную эффективность применения комбинирован-
ных оральных контрацептивов (КОК) с анти-андрогенным прогестагеном дроспиренон у пациенток с синдромом поликистозных яичников без метаболических нарушений, выявить переносимость препаратов и наличие нежелательных эффектов, оценить менструальную и репродуктивную функции после завершения терапии КОК.
Материалы и методы
ИССЛЕДОВАНИЯ
Для выполнения поставленных в работе целей обследованы 42 пациентки с СПКя без метаболических нарушений. Верификацию диагноза проводили согласно клинико-инструментальным критериям заключительного документа Роттердамского консенсуса (2003). Все женщины с диагнозом СПКя получали терапию КОК с дроспиреноном.
Пациентки в исследуемой группе были обследованы до лечения: сбор анамнеза, гинекологический осмотр, пульс, артериальное давление, рост, вес, индекс массы тела, соотношение объема талии (ОТ) к объему бедер (ОБ) (ОТ/ОБ), наличие акне, гирсутизма, себореи, алопеции. Им было также назначено дополнительное обследование: гормональный профиль на 17-гидроксипрогестерон, тиреотропный гормон, кортизол, пролактин, тестостерон, сэксстероидсвязывающие глобулины, лютеинизирующий (ЛГ), фоллику-лостимулирующий (ФСГ) гормоны и их соотношение (ЛГ/ФСГ), индекс свободных андрогенов, глюкоза, инсулин, индекс инсулинорезистентности и ультразвуковое исследование с измерением объемов яичников, количества фолликулов, размеры фолликулов, расположение фолликулов, наличие желтого тела или фолликула более 10 мм, наличие стромы, жидкости в позадиматочном пространстве. При соответствии всем критериям включения и отсутствии критериев исключения всем пациенткам с синдромом
поликистозных яичников без метаболических нарушений было назначено лечение комбинированными оральными контрацептивами с антиандрогенным прогестагеном дроспиренон на 6 месяцев с контрольной явкой через 3 месяца.
На контрольной явке производились сбор анамнеза по переносимости препарата и наличию побочных эффектов, гинекологический осмотр, пульс, артериальное давление, рост, вес, индекс массы тела, коэффициент ОТ/ОБ, наличие акне, гирсутизма, себореи, алопеции.
через 6 месяцев вновь производились сбор анамнеза по переносимости препарата и наличию побочных эффектов, гинекологический осмотр, пульс, артериальное давление, рост, вес, индекс массы тела, коэффициент ОТ/ОБ, наличие акне, гирсутизма, себореи, алопеции, лабораторно в контроле сдавали кровь на тестостерон, сэксстероид-связывающие глобулины, лютеинизирую-щий и фолликулостимулирующий гормоны и их соотношение, индекс свободных андро-генов, инструментально проводилось ультразвуковое исследование с контролем всех параметров.
через месяц оценивались эффективность проведенного лечения и качество жизни данных пациенток: восстановление менструального цикла, репродуктивная функция, в том числе наступление беременности на реба-унд-эффекте, влияние на проявления андро-гензависимой дермопатии.
Результаты и их обсуждение
В исследование были включены молодые женщины, возраст которых составил 25,31±2,79 г. Брак был зарегистрирован у 71,4% (п=30), в гражданском браке состояли 21,4% (п=9), одинокими были 7,1% (п=3) женщин. Из исследуемых имели высшее образование 52,4% (п=22), неполное выс-
шее — 16,7% (n=7), среднее специальное — 30,9% (n=13), из них работали 83,3% (n=35), работали и учились одновременно — 7,1% (n=3), только учились — 9,5% (n=4). Все женщины являлись жителями города Кирова. Экстрагенитальная патология была зарегистрирована у 100% (n=42) пациенток, в том числе: простудные заболевания — в 100% (n=42), хронические заболевания ротоглотки — в 45,2% (n=19), перенесенные детские инфекционные заболевания — в 80,9% (n=34), диффузное заболевание щитовидной железы 0—I степени, эутиреоз — в 19% (n=8), заболевания мочевыводящей системы — в 11,9% (n=5), патологии желудочно-кишечного тракта — в 21,4% (n=9), патологии опорно-двигательного аппарата — в 9,5% (n=4), наличие вегетососудистой дисто-нии — в 7,1% (n=3), миопия — в 7,1% (n=3), мастопатия — в 4,8% (n=2), анемия — в 2,4% (n=1). Гинекологические заболевания были отмечены у пациенток в виде: хронические урогенитальные инфекции — в 42,9% (n=18) случаев, острый кольпит и вагинит — в 69,1% (n=29), хронический сальпингоофо-рит и эндометрит — в 26,2% (n=11), эктопия шейки матки — в 78,6% (n=33), кондиломы вульвы — в 4,8% (n=2). Имели в анамнезе хирургические вмешательства 21,4% (n=9) женщин. Отмечали наличие патологии беременности и/или родов у матерей пациенток в 11,9% (n=5) случаев. Наследственность была отягощена по нарушению менструального цикла, гирсутизму, СПКЯ, онкоанамнезу и проблемам репродуктивного характера у 33,3% (n=14) пациенток. Аллергический анамнез отягощен у 19,1% женщин. Среди обследованных только у 4,8% (n=2) имелись вредные привычки в виде курения до 5 сигарет в день. Период менархе приходился на 13,74±1,31 г. Начало половой жизни в исследуемой группе отмечалось в 18,0±2,15 г., количество половых партнеров — 2,48±1,27. Были зарегистрированы нарушения
менструальной функции в виде олигомено-реи - в 92,9% (п=39), из них в 16,7% (п=7) случаев наблюдались первичные или вторичные аменореи, явления метроррагии отмечались в 7,14% (п=3) случаев. Продолжительность менструального цикла отмечалась от 41,95±11,35 до 99,45±71,94 дня. Количество дней менструальноподобного кровотечения - 4,89±0,79. У 92,9% (п=39) пациенток диагностируются меньше 8 менструальных циклов в год. По объему теряемой крови в 92,9% (п=39) случаев отмечаются умеренные, в 4,8% (п=2) — скудные, в 2,4% — обильные месячные, в 21,4% (п=9) зафиксирована дисменорея. Контрацепцию используют: всегда — 14,3% (п=6), не всегда — 28,6% (п=12) женщин. У 23,8% (п=10) в анамнезе были беременности: роды — в 16,7% (п=7), медицинские аборты — в 11,9% (п=5), самопроизвольные аборты — в 4,8% (2), беременности у этих женщин наступили через 14,18±16,59 мес. половой жизни без контрацепции. Бесплодие наблюдалось в 50% (п=21) случаев, из них: в 38,1% (п=16) — первичное, в 11,9% (п=5) — вторичное, бесплодие от 1 до 2 лет — в 30,9% (п=13), от 3 до 4 лет — в 7,1% (п=3), более 5 лет — в 11,9% (п=5).
При первом осмотре пульс у обследуемых женщин был 69,19±5,16 уд./мин, систолическое давление — 116,19±3,96 мм рт. ст., диастолическое давление — 72,24± ±4,46 мм рт. ст. Рост пациенток составил 163,9±5,57 см, масса тела — 59,4±6,12 кг, индекс массы тела — 22,11±1,79, соотношение объема талии к объему бедер — 0,73±0,05. Гирсутное число более 12 баллов по шкале Ферримана — Голвея наблюдалось у 85,71% (п=36) женщин, наличие акне — у 80,95% (п=34). По ультразвуковому исследованию объемы правого и левого яичников составляли соответственно 11,62±3,55 и 10,90± ±2,18 см3; по количеству фолликулов — 11,73±1,45 и 11,60±1,38 ед. соответственно; у 57,1% (п=24) женщин наблюдается перифе-
рическое расположение фолликулов, у 42,9% (п=18) — диффузное; диапазон диаметра фолликулов в правом яичнике составлял от 3,17±0,62 до 6,19±1,13 мм, в левом — от 3,14±0,65 до 6,24±1,85 мм. Строма яичников по ультразвуковому иследованию выражена у 7,14% (п=3) пациенток (табл. 1). По гормональному профилю до начала терапии было выявлено, что все гормоны, которые исключают другие похожие с синдромом по-ликистозных яичников, соответствовали норме: 17-гидрокси-прогестерон составил 1,37±0,59 нг/мл, тиреотропный гормон —
I,79±0,76 мкМЕ/л, пролактин — 330,13± ±153,98 мМЕ/л, кортизол — 331,44± ±120,13 нмоль/л. Индекс инсулинорезис-тентности у всех пациентов был в пределах нормы (2,22±0,7). Количество глюкозы в крови составляло 4,49±0,56 ммоль/л, инсулина — 11,30±3,56 мкМе/мл. До лечения тестостерон у пациенток соответствовал 3,15± ±1,28 нмоль/л, более 4,3 нмоль/л отмечался у 9,5% (п=4) женщин. Сэксстероидсвязы-вающие глобулины равнялись 41,60± ±18,33 нмоль/л, на нижней границе нормы отмечались у 76,19% (п=32) пациенток. Лютеинизирующий гормон был в пределах
II,17±4,8 МЕ/л, фолликулостимулирующий
гормон — 5,67±1,81 МЕ/л, соотношение ЛГ/ФСГ — 2,11±0,96, у 64,29% (п=27) ЛГ/ФСГ составляет более 2. Индекс свободных андро-генов составил 8,54±4,03, более 8,4 наблюдался у 57,14% (п=24) пациенток (табл. 2).
через 3 месяца лечения при обследовании пульс составил 69,9±4,65 уд./мин, систолическое давление — 116,64±2,95 мм рт. ст. (на 0,45 мм рт. ст. выше по сравнению с исходным), диастолическое давление — 72,26±3,88 мм рт. ст. (на 0,02 мм рт. ст. выше по сравнению с исходным). Масса тела составила 59,77±6,19 кг (на 0,37 кг выше по сравнению с исходным), индекс массы тела — 22,24±1,77 (на 0,13 выше по сравнению с исходным), соотношение окружности талии к окружности бедер — 0,73±0,05 (осталось неизменным). Гирсутное число уменьшилось до 11,55±1,63 балла, более 12 баллов наблюдалось в 19,05% (п=8) случаев, акне наблюдалось только в 4,76% (п=2) случаев.
через 6 месяцев лечения пульс у обследуемых женщин составил 70,4±4,93 уд./мин (на 1,21 уд./мин выше по сравнению с исходным), систолическое давление — 117,12±, ±79 мм рт. ст. (на 0,93 мм рт. ст. выше по сравнению с исходным), диастоличе-ское давление — 73,29±4,46 мм рт. ст.
Таблица 1
Ультразвуковые параметры у женщин с СПКЯ до и после лечения
Параметры ультразвукового исследования Правый яичник Левый яичник
объем яичника до лечения, см3 11,62±3,55 10,90±2,18
объем яичника после лечения, см3 7,63±3,50 7,34±2,68
Количество фолликулов в яичнике до лечения, ед. 11,73±1,45 11,60±1,38
Количество фолликулов после лечения, ед. 9,60±2,18 9,27±1,95
Диапазон диаметра фолликулов в яичнике до лечения, мм от 3,17±0,62 до 6,19±1,13 от 3,14±0,65 до 6,24±1,85
Диапазон диаметра фолликулов в яичнике после лечения, мм от 3,50±1,02 до 8,23±3,57 от 3,43±0,74 до 7,45±3,36
Таблица 2
Лабораторные показатели у женщин с СПКЯ до и после лечения
Лабораторные показатели Тестостерон, нмоль/л Сэксстероидсвязывающие глобулины, нмоль/л Индекс свободных андрогенов ЛГ, МЕ/л ФСГ, МЕ/л ЛГ/ФСГ
До лечения 3,15±1,28 41,60±18,33 8,54±4,03 11,17±4,8 5,67±1,81 2,11±0,96
После лечения 1,66±0,79 72,59±38,45 2,74±1,55 7,47±2,88 6,64±1,89 1,21±0,5
Норма <4,3 14,1-129,0 0,4-8,4 В I фазу 1,1-8,7 В I фазу 1,8-11,3 <2,0
(на 1,05 мм рт. ст. выше по сравнению с исходным). Масса тела составила б0,02±6,09 кг (на 0,62 кг выше по сравнению с исходным), индекс массы тела — 22,36±1,85 (на 0,25 выше по сравнению с исходным), соотношение объема талии к объему бедер осталось прежним — 0,73±0,05. Гирсутное число составило 10,б7±1,0 балла, более 12 баллов по шкале Ферримана — Голвея наблюдалось у 4,76% (п=2) женщин, наличие акне зафиксировано было только у 2,38% (п=1) женщин. По ультразвуковому исследованию объемы правого и левого яичников после лечения составляли соответственно 7,63±3,5 и 7,34±2,68 см3, по количеству фолликулов — 9,60±2,18 и 9,27±1,95 ед. соответственно, у 40,48% (п=17) женщин наблюдается периферическое расположение фолликулов, у 45,24% (п=19) — диффузное, у 14,29% (п=6) наблюдается обычное расположение фолликулов, диапазон диаметра фолликулов в правом яичнике колеблется от 3,5±1,02 до 8,23± ±3,57 мм, в левом — от 3,43±0,74 до 7,45± ±3,36 мм. Строма яичников выражена у 2,38% (п=1) пациенток (табл. 1).
По гормональному профилю после лечения (табл. 2) тестостерон находился в пределах 1,66±0,79 нмоль/л, более 4,3 нмоль/л не отмечался ни в одном случае. Сэксстероидсвязывающие глобулины равнялись 72,59±38,45 нмоль/л, на нижней границе нормы отмечались у 23,81% (п=10) паци-
енток. Лютеинизирующий гормон был в пределах 7,47±2,88 МЕ/л, фолликулостимулиру-ющий гормон—6,64±1,89 МЕ/л, соотношение ЛГ/ФСГ — 1,21±0,5, у 7,14% (п=3) ЛГ/ФСГ составляет более 2. Индекс свободных андроге-нов составил 2,74±1,55, более 8,4 не наблюдался ни в одном случае.
Выводы
1. Оценка менструального цикла спустя месяц после окончания лечения: стал регулярным в 45,24% (п=19) случаев, вновь возникли нарушения менструального цикла в 54,76% (п=23) случаев.
2. Оценка репродуктивного состояния спустя месяц после окончания лечения: наличие желтого тела или фолликула более 10 мм наблюдалось в 35,71% (п=15), из них в 19,04% (п=8) наступила беременность на ребаунд-эффекте, в 64,29% (п=27) изменений не наблюдалось.
3. Оценка гирсутизма спустя месяц после окончания лечения: положительно в 95,24% (п=40) случаев с уменьшением выраженности и роста волос в андрогенных зонах, без изменений осталось в 4,76% (п=2).
4. Оценка по лабораторным данным: положительно, то есть снижение индекса свободных андрогенов и соотношения ЛГ/ФСГ, наблюдалось в 95,24% (п=40) случаев, без изменений осталось в 4,76% (п=2) случаев.
5. Оценка инструментального исследования: положительно, то есть снижение объемов яичников и количества фолликулов, наблюдалось в 78,57% (п=33), без изменений — в 16,67% (п=7), отрицательно — в 4,76% (п=2) случаев.
6. Оценка эффективности проведенного лечения по всем параметрам в целом: очень хорошо — в 11,9% (п=5), хорошо (улучшение) — в 85,7% (п=36), без эффекта — в 2,38% (п=1).
7. Оценка нежелательных эффектов: серьезных не отмечено, несерьезные наблюдались в 66,67% (п=28) случаев: незначительное повышение массы тела — в 17,86% (п=5), кандидозный кольпит — в 32,14% (п=9), мажущие кровянистые выделения — в 17,86% (п=5), масталгия — в 17,86% (п=5), тянущие боли внизу живота — в 3,57% (п=1), головокружение — в 3,57% (п=1), скудные месячные — в 3,57% (п=1), сухость во влагалище — в 3,57% (п=1).
Библиографический список
1. Балаболкин М. И. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний: руководство/М. И. Балаболкин, Е. М. Клебанова, В. М. Креминская.— М.: Медицина, 2002.— 751 с.
2. Гусейнова Н. Ф. Алгоритм ведения пациенток с синдромом поликистозных яичников в сочетании с различными заболеваниями щитовидной железы/Н. Ф. Гусейнова, Д. Ф. Курбанова, Р. М. Маммедгасанов// Акушерство и гинекология.— 2009.— № 3.— С. 71—72.
3. Кулаков В. И. Клинические рекомендации. Акушерство и гинекология/В. И. Кулаков.— М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.— 512 с.
4. Манушарова Э. И. Современные подходы к лечению поликистоза яичников/ Р. А. Манушарова, Э. И. Черкезова//Сб. докладов XI Российского национального
конгресса «Человек и лекарство».— М., 2004.- С. 243.
5. Оптимизация лечения больных с синдромом поликистозных яичников/ Н. Г. Мишиева, Т. А. Назаренко, Э. Р. Ду-ринян и др.//Врач— 2008.— № 5— С. 71—75.
6. Особенности клинических проявлений синдрома поликистозных яичников у больных с полиморфизмом в гене инсулина INS VNTR/Е. Н. Андреева, А. Ф. Веснина, Т. В. Семичева и др.//Проблемы репродукции.— 2008.— № 1.— С. 52—60.
7. Попова С. С. Надпочечниковая форма синдрома поликистозных яичников: новый взгляд на старую проблему/С. С. Попова///Международный медицинский журнал.— 2005.— № 2.— С. 81—83.
8. Синдром поликистозных яичников/ И. Б. Манухин, М. А. Геворкян, Л. Б. Студеная и др.//Акушерство и гинекология.— 2007.— № 5.— С. 62—66.
9. Шилин Д. Е. Синдром поликистозных яичников/Д. Е. Шилин//СошШит-МеШ-cum— 2007.— Т. 9.— № 9.— С. 683—688.
10. Azziz R. High Level of androgens is a main feature of polycystic ovary syndrome/ R Azzz//Fertil Steril— 2003.— Vol. 80— № 2.— Р. 323.
N. N. Zakharova, S. A. Dvoryansky
EFFICIENCY OF APPLICATION OF COMBINED ORAL CONTRACEPTIVES WITH ANTIANDROGENIC PROGESTAGEN
DROSPIRENON IN PATIENTS WITH POLYCYSTIC OVARIES SYNDROME WITHOUT METABOLIC DISTURBANCES
Forty two women with polycystic ovaries syndrome without metabolic disturbances were examined. All patients took combined oral contraceptives (COC) with antiandrogenic
progestagen drospirenon during 6 months. Against the background of COC with drospirenon therapy, there was normalization of menstrual function, reduction of androgen-dependent dermopathy manifestations, lowering of free androgen index, fall of luteinizing hormone to folliculostimulating hormone ratio, contraction of ovarian and follicular volume. In one third of investigated patients positive dynamics of female reproductive state was observed. No serious undesirable effects were noted while treatment.
Keywords: polycystic ovaries syndrome, metabolic disturbances, combined oral contraceptives, antiandrogenic progestagen drospirenon.
Контактная информация: Захарова Наталья Николаевна, ассистент кафедры акушерства и гинекологии Кировской государственной медицинской академии, 610046, г. Киров, ул. К. Маркса, 3, тел. 8 (8332) 32-24-49
Материал поступил в редакцию 02.01.2011
