CC BY
15
Эффективность применения комбинации рамиприла и амлодипина у пациентов с гипертонической болезнью в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и тревожно-депрессивными расстройствами
Ю.В. Бочкарева1*, Е.В. Гринчук2
Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Пензенский институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"; 2Областной госпиталь ветеранов войн. Пенза, Россия
Effectiveness of ramipril and amlodipine combination in patients with arterial hypertension, Type 2 diabetes mellitus, and anxiety and depressive disorders
Yu.V. Bochkareva1*, E.V. Grinchuk2
1Penza State Institute of Continuous Medical Education, Federal Agency on Healthcare and Social Development; 2Regional Hospital for War Veterans. Penza, Russia
Цель. Изучить влияние комбинированной терапии рамиприлом с амлодипином на уровень артериального давления (АД) у больных гипертонической болезнью (ГБ) в сочетании с сахарным диабетом 2 типа (СД-2).
Материал и методы. Обследованы 25 пациентов с ГБ в сочетании с СД-2. Всем пациентам проводили суточное мониторирование АД, определение уровня гликированного гемоглобина, исследования психологического статуса до начала приема рамиприла в дозе 5-10 мг/сут. и амлодипина в дозе 2,5-10 мг/сут., а также через 6 мес. лечения.
Результаты. У 81,2% больных выявлены симптомы депрессии, при этом легкая степень депрессии отмечалась у 45,7%, депрессия средней тяжести у 32,5%; а у 3,2% больных депрессия была квалифицирована как тяжелая. Отмечены повышенные уровни личностной (52,3±3,4) и в большей степени реактивной тревожности (57,2±3,9). По исходным результатам теста MMPI пациенты разделены на две группы (гр.): I — с гипостеническим регистром и II — со стеническим регистром. Под влиянием антигипертензивной терапии (АГТ) в профиле личности пациентов I гр. происходит снижение показателей всех шкал невротической триады, у представителей II гр. уменьшается разброс оценок между отдельными шкалами. Обнаружено достоверное снижение систолического АД на 18%, диастолического АД на 13%, при отсутствии достоверной динамики частоты сердечных сокращений с 71,5±0,9 до 72,3±0,8 уд./мин через 6 мес. терапии. В результате лечения нормализация уровня АД (<130/80 мм рт.ст.) при офисном измерении имела место у 20 больных (81%).
Заключение. У больных ГБ и СД-2 часто диагностируют тревожно-депрессивные расстройства, что необходимо учитывать при назначении АГТ. Эффективность комбинации рамиприла с амлодипином > 80%, и сопровождается не только улучшением метаболического профиля, переносимости, но и положительной динамикой клинико-психологического статуса.
Ключевые слова: гипертоническая болезнь, сахарный диабет, депрессия, рамиприл, амлодипин.
Aim. To study the effects of the ramipril and amlodipine combination on blood pressure (BP) levels and anxiety and depression indices in patients with arterial hypertension (AH) and Type 2 diabetes mellitus (DM-2). Material and methods. In total, 25 patients with AH and DM-2 were examined. All participants underwent 24-hour BP monitoring, psychological status assessment, and glycated haemoglobin level measurement at baseline and 6 months after the start of the combined therapy (ramipril 5-10 mg/d; amlodipine 2,5-10 mg/d).
© Коллектив авторов, 2009 e-mail: [email protected] Тел.: 8-902-352-77-94
['Бочкарева Ю.В. (*контактное лицо) — доцент кафедры терапии, общей врачебной практики, эндокринологии, 2Гринчук Е.В. — врач-терапевт отделения терапии №'].
Results. In 81,2% of the patients, depressive disorders were observed, with mild and severe depression in 45,7% and 3,2%, respectively. The levels of personal (52,3±3,4) and reactive anxiety (57,2±3,9) were elevated. By the baseline MMPI results, the participants were divided into two groups: Group I — with hyposthenic register, Group II — with sthenic register. Antihypertensive therapy (AHT) was associated with reduction in all scales of the neurotic triad in Group I, and with more homogeneous estimates across scales in Group II. Mean systolic and diastolic BP levels were significantly reduced by 18% and 13%, respectively, without any significant dynamics of heart rate (71,5±0,9 bpm at baseline, 72,3±0,8 bpm after 6 months). According to office BP measurements, BP normalisation (<130/80 mm Hg) was observed in 81% (n=20).
Conclusion. In patients with AH and DM-2, anxiety and depressive disorders are widely prevalent, which should be considered when administering AHT The combination of ramipril and amlodipine was effective in >80%, improving not only metabolic profile, but also clinico-psychological status of the patients.
Key words: Arterial hypertension, diabetes mellitus, depression, ramipril, amlodipine.
Распространенность артериальной гипертонии (АГ) среди взрослого населения России в последние годы достигла катастрофических уровней: 37,2% у мужчин и 40,4% у женщин. Накопленный практический опыт клиницистов всех стран, включая Россию, свидетельствует о том, что АГ занимает ведущее место среди факторов риска (ФР) развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). Основная цель лечения пациентов с АГ — снижение повышенного артериального давления (АД) и поддержание его на целевом уровне. Множество завершившихся в последние годы исследований наглядно продемонстрировали, что только "жесткий" контроль АД может достоверно снизить частоту ССО — инфаркта миокарда (ИМ), острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), хронической сердечной недостаточности (ХСН) у пациентов с гипертонической болезнью (ГБ). С учетом результатов этих исследований были определены целесообразные целевые уровни АД. Согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) 2008г [1] и Европейского общества по артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов 2007г [2] целевым уровнем АД для больных ишемической болезни сердца (ИБС), сахарным диабетом (СД) признаны уровни < 130/80 мм рт.ст.
Для профилактики снижения работоспособности и качества жизни (КЖ) больных АГ и СД необходимо учитывать особенности их психического состояния. АГ рассматривается как психосоматическое заболевание [3], при котором наиболее сложны психические и соматические взаимоотношения, т. к. психические факторы вызывают и влияют на становление соматического заболевания и, в свою очередь, соматическое заболевание отражается на психическом функционировании [4]. Ведущее место среди этих состояний занимают невротические и неврозоподобные расстройства; они усложняют диагностику, способны видоизменять реакцию пациента на проводимое лечение [5]. Как показывают исследования последних лет, депрессия (Д) является одним из наиболее важных факторов, определяющих развитие и прогноз сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [6,7].
Коморбидность депрессии и АГ по различным данным составляет 30%-70% [5,8].
Несомненно, что антигипертензивная терапия (АГТ) должна проводиться длительно, по существу пожизненно. При условии эффективного контроля АД риск возникновения ССО существенно снижается.
В основе медикаментозной терапии АГ лежит оптимальная комбинация препаратов, патогенетически воздействующих на наибольший диапазон критериев стратификации риска, эффективных и безопасных, в т.ч. в плане лекарственного взаимодействия. Среди современных, антигипертензивных препаратов (АГП), эффективно снижающих повышенное АД, как систолическое (САД), так и диасто-лическое (ДАД), практически у лиц любого возраста и пола, достаточно большое место занимают ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и антагонисты кальция (АК). Установлено, что ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) регулирует биологические процессы в сердечно-сосудистой системе, и ее активация играет ключевую роль в развитии и прогрессировании ССЗ. Лекарственные средства, ингибирующие АПФ, снижают продукцию мощного вазоконстрик-тора ангиотензина II (АТ II), уменьшают распад вазодилататора брадикинина и уменьшают продукцию альдостерона. Они обладают свойствами арте-риовенозных вазодилататоров и корригируют аль-достерон-зависимую задержку натрия в организме. ИАПФ были внедрены в клиническую практику как высокоэффективные АГП первого ряда для лечения АГ, доказана их высокая клиническая польза при АГ, осложненной дисфункцией левого желудочка (ЛЖ), при сопутствующем СД [9], при почечных заболеваниях, ХСН. За последнее десятилетие роль ИАПФ в лечении ССЗ расширилась. ИАПФ — рамиприл получил статус сердечно-сосудистого протектора, т. к. доказана его эффективность для профилактики ССО в группах высокого риска — исследование НОРЕ (Heart Outcomes Prevention Evaluation).
Особое место занимают АК и в первую — амло-дипин. В основе действия АК лежит блокада медленных кальциевых каналов L-типа в кардиомиоцитах
и гладкомышечных клетках сосудистой стенки с последующим расслаблением гладких мышц и снижением периферического сопротивления. Сегодня амлодипин — самый популярный в мире и наиболее изученный с позиций доказательной медицины АГП. Результаты применения амлодипина при АГ свидетельствуют о высокой антигипертензивной эффективности этого препарата [10], о положительном влиянии на почечную гемодинамику [11]. Поскольку кальциевые каналы преобладают на приносящих артериолах, амлодипин предотвращает их вазоконс-трикцию, индуцированную эндотелином и АТ II, и не оказывает влияния на выносящие артериолы. Он также препятствует реабсорбции натрия.
Достижение целевых уровней АД у пациентов с АГ и СД, с помощью монотерапии возможно лишь в редких случаях. В большинстве крупных клинических исследований добиться целевого снижения АД у этой категории больных удавалось лишь при применении комбинации двух и более препаратов.
Сочетанное применение дигидропиридинового АК и ИАПФ можно рассматривать как эффективную тактику лечения больных АГ, поскольку в этом случае обеспечивается более выраженное снижение САД и ДАД и мощный органопротективный эффект, доказанные в исследованиях ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) [12] и ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension). Как ИАПФ, так и АК снижают АД за счет эффекта вазодилатации. Однако пути, с помощью которых осуществляется антигипертен-зивное действие ИАПФ и АК, кардинально различаются. Это определяет потенцирование действия препаратов данных классов при их совместном применении у больных АГ. Следует отметить, что ИАПФ и АК относятся к метаболически нейтральным АГП, что делает эту комбинацию привлекательной для пациентов с нарушенными липидным, углеводным и пуриновым обменами. Совместное применение этих препаратов позволяет значительно уменьшить частоту появления побочных эффектов терапии: периферических отеков, сухого кашля.
Цель исследования — изучить влияние комбинированной терапии рамиприлом (Хартил®, ЭГИС
Таблица 1
Клиническая характеристика больных
Параметр Показатель
Число больных, п 25
Мужчины/женщины, п 12/13
Средний возраст, лет 53,1+4,1
Продолжительность АГ, годы 9,5+1,0
Продолжительность СД, годы 3,1+0,4
Ср. САД, мм рт.ст. (офисное измерение) 162,8+3,4
Ср. ДАД, мм рт.ст. (офисное измерение) 98,6+2,3
ЧСС, уд/мин 71,5+0,9
ОАО, Венгрия) и амлодипином (Кардилопин®, той же фирмы) на уровень АД у больных ГБ + СД 2 типа (СД-2) и показатели тревоги (Т) и Д.
Материал и методы
Обследованы 25 пациентов с ГБ + СД-2, находящихся на диете и получающих сахароснижающие препараты, средний возраст 53,1±4,1 года. Согласно критериям исключения в исследовании не участвовали больные злокачественной АГ, ИМ давностью < 3 мес., с ХСН, ОНМК или транзиторной ишемической атакой давностью < 3 мес., нарушениями ритма и проведения, требующими дополнительной антиаритмической терапии, с бронхооб-структивными заболеваниями (бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких), с гипотиреозом или гипертиреозом, с выраженным нарушением функции почек и печени, анемией. Не включали беременных и женщин детородного возраста, не соблюдающих надежных мер контрацепции.
До начала лечения существовал "отмывочный" период продолжительностью 1 нед., после которого назначали рамиприл (Хартил®) в дозе 2,5 мг/сут. однократно (утром или вечером) и амлодипин 2,5 мг/сут. (утром или вечером), исключая одновременный прием препаратов в одно время. Визиты проводились через 4, 8, 12 и 24 нед. лечения; общая продолжительность исследования составила 24 нед. Регистрацию АД проводили по методу Короткова по средней величине 3 последовательных измерений. При недостаточном антигипертен-зивном эффекте через 4 и 8 нед. терапии дозы препаратов увеличивали до 5 и 10 мг/сут.
Всем пациентам проводилось суточное мониториро-вание (СМ) АД, определение уровня гликированного гемоглобина крови (HbA1c) до начала приема рамиприла в дозе 5-10 мг/сут. и амлодипина в дозе 2,5-10 мг/сут., а также через 24 нед. лечения. Характеристика больных по полу, возрасту, продолжительности АГ и СД, уровню АД, частоте сердечных сокращений (ЧСС) представлена в таблице 1.
Больным проводили лабораторные исследования крови и мочи, выполняли электрокардиограмму (ЭКГ) для контроля переносимости и безопасности лечения. Средний уровень HbA1c в начале исследования составил 9,8%. Переносимость оценивали на основании жалоб больных по выявлению побочных эффектов и отклонений в лабораторных и инструментальных исследованиях.
Комплекс исследования психологического статуса пациентов включал опросник депрессии Цунга, MMPI (Minnesota Multiphasic Personality Inventory), шкалу тревоги и депрессии Гамильтона, опросник Спилберга-Ханина для оценки личностной и ситуационной тревожности.
Для статистической обработки использовали статистический пакет программ "Statistica 6.0", SPSS 9.0. При анализе результатов исследования рассчитывались следующие величины: стандартизированная ассиметрия (Stand. skewness) и стандартизированный эксцесс (Stand. kurto-sis), среднее значение, стандартное отклонение, t-критерий Стьюдента, критерий %2. Применялся критерий значимости (р)=0,05.
Результаты
При анализе клинико-психологического состояния пациентов, ведущее место занимают
Таблица 2
Показатели Т-баллов у пациентов в I и II психологических подгруппах
Шкала 1 подгруппа 2 подгруппа
ь Лжи 50,9+8,8 51,4+8,9
F Достоверности 65,7+9,7 62,6+6,6
К Коррекции 52,9+7,7 56,7+10,8
№ Невротического сверхконтроля 74,3+12,1 73,5+12,0
D Пессимистичности 77,7+11,8 66,7+12,2*
Ну Эмоциональной лабильности 66,5+11,2 68,2+10,6
Рё Импульсивности 67,9+8,9 78,2+11,9*
МГ Мужественности — женствен- 60,4+10,1 59,4+10,2
ности
Ра Ригидности 65,1+ 11,4 63,3+ 8,4
Р1 Тревожности 69,9+9,5 66,0+9,6*
8с Индивидуалистичности 70,7+11,9 69,4+11,0
Ма Оптимистичности 52,0+10,8 59,4+13,5*
81 Интроверсии 66,4+6,7 56,8+6,7*
Примечание: * — достоверное различие р<0,01.
невротические расстройства, в клинической структуре которых преобладают Д и Т симптомы различной степени тяжести. У 81,2% больных, включенных в исследование, выявлены симптомы Д, при этом легкая Д отмечалась у 45,7% пациентов, Д средней тяжести у 32,5%, а у 3,2% больных Д была квалифицирована как тяжелая. В структуре депрессивных состояний преобладали сомато-вегетативные нарушения (слабость, сердцебиение, головные боли, головокружение, повышенная потливость). Наблюдалась ипохондрия с преувеличением тяжести заболевания, обострённым самонаблюдением. Выявлены стойкие нарушения сна: трудность засыпания, раннее пробуждение, а также большая распространенность синдрома нарушенного дыхания во сне. Определенное место занимали симптомы астении, проявляющиеся повышенной слезливостью, вялостью, разбитостью. У больных отмечены повышенные уровни личностной (52,3+3,4) и в большей степени реактивной тревожности (57,2+3,9). По исходным результатам теста ММР1 из общего числа обследованных лиц, в целом имеющих смешанный тип реагирования, выделены 2 подгруппы: в I подгруппу входит большинство испытуемых — 63,8%, где показатели Т-баллов невротических шкал Ш, D, Р1 превалируют над шкалой импульсивности (Рё), т. е. у испытуемых преобладает гипостени-ческий характер эмоциональных и поведенческих проявлений; во II подгруппу входят 36,2% обследованных, у которых на первый план выступает стенический регистр эмоциональных переживаний и высокая импульсивность: показатели Т-баллов шкалы Рё (импульсивности) превышают оценки D (пессимистичности) и Р1 (тревожности), с диагностированным расстройством личности (таблица 2).
Таблица 3
Динамика офисного АД, ЧСС у больных в ходе исследования
Параметр Исходно Через 24 нед.
САД, мм рт.ст. 162,8+3,4 134,2+2,9*
ДАД, мм рт.ст. 98,6+2,3 88,4+1,8*
ЧСС, уд/мин 71,5+0,9 72,3+0,8
Примечание: * — достоверное различие р<0,01.
Таблица 4
Динамика АД, по данным СМАД
Параметр Показатели
исходно через 24 нед.
Среднесуточное САД, мм рт.ст. 159,2+1,8 130,5+1,1*
Среднедневное САД, мм рт.ст. 164,4+1,7 132,6+1,3*
Средненочное САД, мм рт.ст. 155,8+2,9 124,9+1,9*
Среднесуточное ДАД, мм рт.ст. 96,4+0,9 83,9+0,7*
Среднедневное ДАД, мм рт.ст. 100,6+1,2 86,0+0,7*
Средненочное ДАД, мм рт.ст. 91,8+1,4 81,2+1,1*
Примечание: * — достоверное различие р<0,01.
При АГТ рамиприлом и амлодипином у больных наблюдался выраженный антигипертензивный эффект (таблица 3). Рамиприл и амлодипин как АГП действовали постепенно. У больных снижение САД через 24 нед. составило 18%, ДАД — 13%, при отсутствии достоверной динамики ЧСС — с 71,5+0,9 до 72,3+0,8 уд/мин (таблица 3). В результате лечения нормализация уровня АД (<130/80 мм рт. ст.) при офисном измерении имела место у 20 больных (81%).
В динамике через 24 нед. терапии отмечалось значимое улучшение показателей НЬА1С с 9,8% до 6,8%. НЬА1С находится в прямой зависимости от уровня глюкозы в крови и является интегрированным показателем компенсации углеводного обмена на протяжении последних 60-90 дней. По рекомендации ВОЗ, определение НЬА1С в крови больных СД-2 следует проводить 1 раз в 3 мес. Этот показатель широко используют для контроля лечения больных СД.
По данным СМАД, через 24 нед лечения отмечено достоверное снижение среднесуточного, среднедневного и средненочного САД и ДАД (таблица 4).
Исходно индекс времени (ИВ) САД и ДАД был значительно повышенным; в результате
Таблица 5
Динамика показателей ИВ и СИ, по данным СМАД
Параметр Показатели
исходно через 24 нед.
ИВ САДд, % 83,5+6,7 25,0+3,4*
ИВ САДн, % 74,6+13,3 65,2+24,9*
ИВ ДАДд, % 69,2+9,9 16,0+9,3*
ИВ ДАДн, % 64,3+13,1 17,5+7,5*
СИ САД, % 5,5+1,6 5,9+1,1
СИ ДАД, % 9,1+1,5 10,7+9,93
Примечание: * — достоверное различие р<0,01; д — день, н — ночь.
Таблица 6
Динамика Т-баллов у пациентов I и II психологических подгрупп на фоне приема комбинации рамиприла и амлодипина
шкала I подгруппа II подгруппа
начало 24 нед. начало 24 нед.
L 50,9+8,8 49,7+8,5 51,4+8,9 55,1+8,0*
F 65,7±9,7 63,8+8,7 62,6+6,6 60,5+7,8
K 52,9+7,7 52,5+8,6 56,7+10,8 57,4+6,8*
Hs 74,3+12,1 69,6+10,1* 73,5+12,0 67,5+9,0*
D 77,7+11,8 71,6+11,3* 66,7+12,2 65,1+11,3
Hy 66,5+11,2 61,9+8,8* 68,2+10,6 61,7+7,3*
Pd 67,9+8,9 65,2+9,3 78,2+11,9 66,4+10,4*
Mf 60,4+10,1 59,3+8,4 59,4+10,2 62,7+7,5
Pa 65,1+ 11,4 62,1+11,6 63,3+ 8,4 57,7+12,2*
Pt 69,9+9,5 63,8+10,5* 66,0+9,6 61,7+10,9*
Sc 70,7+11,9 68,0+12,3 69,4+11,0 65,2+10,4
Ma 52,0+10,8 53,3+7,2 59,4+13,5 55,2+9,6
Si 66,4+6,7 64,7+6,5 56,8+6,7 59,1+8,0
Примечание: * — достоверное различие р<0,05.
лечения ИВ достоверно снизился у всех больных практически до нормальных показателей, как в дневное, так и в ночное время суток. Динамика суточного индекса (СИ) в целом отсутствовала. Вместе с тем в обеих группах имело место увеличение числа пациентов с СИ "dipper" (таблица 5).
Литература
1. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the Еигореan Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007; 25: 1105-87.
2. Диагностика и лечение артериальной гипертен-зии. Российские рекомендации (третий пересмотр). Национальные клинические рекомендации. Москва. Издательство "Силицея-Полиграф" 2008; 19-56.
3. Тополянский В.Д., Струковская М.В. Руководство для врачей. Психосоматические расстройства. М.: Медицина 1986; 384 с. Глава 5. Сосудистая дистония 123-39.
4. Смулевич А.Б., Сыркин А.Л., Дробижев М.Ю., Иванов С.В. Психокардиология. — М.: ООО "Медицинское информационное агентство" 2005; 784 с. ил. Часть 1. Глава 1.3. Депрессии в общемедицинской сети и у кардиологических больных; 141-221.
5. Смулевич А. Б., Дубницкая Э.Б., Ильина Н.А. Расстройства личности: актуальные аспекты систематики, динамики и терапии. Психиатрия 2003; 5: 7-16.
Переносимость исследуемых препаратов была хорошей. Побочные явления наблюдали у 5 больных: в виде головной боли (n=2), отеков лодыжек (n=1), покраснения лица (n=1), за счет приема амлодипина и кашель (n=1) — за счет приема рамиприла.
Под влиянием АГТ у пациентов I подгруппы (с гипостеническим регистром) происходит снижение показателей Т-баллов всех шкал невротической триады — Hs, D, Hy (таблица 6) и уменьшение среднего балла Д на 1,38+0,5 (р<0,01). В профиле личности больных II подгруппы (со стеническим регистром) снижение Т-баллов происходит по шкалам: Hs, Hy, Pd и Pt до нормативных значений (таблица 6), уменьшается разброс оценок между отдельными шкалами.
Заключение
Полученные результаты свидетельствуют о наличии тревожно-депрессивных расстройств у больных ГБ + СД, что необходимо учитывать при назначении АГТ. Комбинация рамиприла и амлодипина высокоэффективна в лечении пациентов с АГ в сочетании с СД. Благодаря аддитивному действию амлодипина и рамиприла антигипертен-зивная эффективность превышает 80%, и сопровождается не только улучшением метаболического профиля, переносимости, но и положительной динамикой клинико-психологического статуса.
6. Погосова А. Депрессия — новый фактор риска ишеми-ческой болезни сердца и предиктор коронарной смерти. Кардиология 2003; 2(4): 86-90.
7. Evans DL, Straub J, Ward H, et al. Depression and Anxiety. Arch Inter Med 1996, 97(4): 199-208.
8. Lyness JM, Caine ED, Conwell Y, et al. Depressive symptoms, medical illness and functional status in depressed psychiatric inpatients. Am J Psychiatry 1993; 150: 910-5.
9. Bangalore S, Messerli FH, Potter BJ, et al. Effect of Ramipril on the Incidence of Diabetes. N Engl J Med 2007; 356: 522-4.
10. Levine CB, Fahrbach KR, Frame D, et al. Effect of amlodipine on systolic blood pressure. Clin Therapeutics 2003; 25: 35-57.
11. Epstein M. Calcium antagonists in the management of hypertension. In: Epstein M., editor. Calcium antagonists in clinical medicine. 3 rd edition. Philadeiphia: Hanley and Belfus 2002; 293-313.
12. Blood Pressure-Lowering Results of the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) — Implications for Clinical Practice: An Expert Interview With Franz H. Messerli. Medscape Cardiology 2005; 9(2). Available at: http://www.pharmateca.ru/ magazines/source/2005/20/www.medscape.com
Поступила 19/11-2009
