CC BY
76
ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
УДК 616.895.8-085:615.214
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИПСИХОТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ ВНЕ СТАЦИОНАРА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОБЩЕНАЦИОНАЛЬНОЙ КОГОРТЫ ПАЦИЕНТОВ С ШИЗОФРЕНИЕЙ ИЛИ ШИЗОАФФЕКТИВНЫМ РАССТРОЙСТВОМ ПОСЛЕ ПЕРВОЙ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ: ИССЛЕДОВАНИЕ ПОСЛЕДУЮЩЕГО НАБЛЮДЕНИЯ*
Я. Тиихонен, К. Уолбек, Ю. Лоннквист, Т. Клокка, Дж. П. А. Ионнидис,
Я. Волавка, Я. Хокка
Финляндия
В настоящее время алгоритмы лечения шизофрении основываются на результатах рандомизированных контролируемых исследований, однако трудно экстраполировать эти данные на более широкие условия помощи пациентам вне стационара. В большинстве исследований период последующего наблюдения составляет несколько месяцев, вследствие чего не представляется возможным оценить влияние назначенного антипсихотического препарата на долгосрочные результаты проводимой терапии у пациентов с первым эпизодом шизофрении. Более масштабные исследования наблюдательного характера могли бы помочь в изучении этого влияния.
В течение последних 20 лет в терапии шизофрении применялось несколько новых антипсихотических препаратов второго поколения, и некоторые из них показали большую эффективность по сравнению с препаратами первого поколения. Антипсихо-тики второго поколения могут демонстрировать лучшую переносимость; соблюдение режима приема препарата при их использовании также может быть лучше, однако мнения исследователей по этим вопросам расходятся. Кроме того, новые препараты являются более дорогостоящими.
В Финляндии существует Национальный реестр госпитализации, позволяющий идентифицировать всех пациентов, получавших лечение в стационарах с 1967 года. Достоверность постановки диагноза «шизофрения» оценивается как хорошая. Учет информации о смертности и причинах смерти ведется в органах статистики Финляндии, а все рецепты на получение медикаментов, стоимость которых была возмещена пациенту, регистрируют-
* Расширенный реферат статьи, опубликованной в BMJ. - 2006. - Vol. 333. - P. 224-227, предоставлен для публикации компанией Eli Lilly.
ся государственными органами социального страхования. Связав эти базы данных, исследователи провели изучение относительной эффективности наиболее часто используемых антипсихотических препаратов у пациентов в амбулаторных условиях после их первой госпитализации в связи с шизофренией или шизоаффективным расстройством.
Материалы и методы
Оценка исходов. В качестве критериев исхода были приняты смертность, прекращение приема препарата по любой причине (смерть, госпитализация, прекращение приема препарата или замена его другим антипсихотическим средством) и повторная госпитализация, являющаяся основным показателем рецидива. В Финляндии госпитализируется более 90% пациентов с шизофреническим психозом, а пациенты, страдающие шизофренией вне рецидива и не являющиеся пожилыми, госпитализируются редко.
Исследуемая группа пациентов и данные. В исследование были включены все пациенты, госпитализированные с диагнозом «шизофрения» или «шизоаффективное расстройство» в период с 1 января 1995 года по 31 декабря 2001 года (период первого лечения в рамках стационара рассматривался как первичный эпизод), не имевшие данных о пребывании в стационаре после проведения стационарного лечения в связи с шизофреноформным психозом, в возрасте от 15 до 45 лет на момент первичной госпитализации.
Информация по исследуемой группе пациентов была получена путем объединения данных, полученных при помощи кодов персональной идентификации и данных по первичной госпитализации из реестра госпитализации. Даты и причины смертей были получены из государственных органов
статистики, источником данных об использовании антипсихотических препаратов явился общенациональный реестр медицинских рецептов.
Для всех пациентов исследуемой группы были получены сведения, включающие пол, возраст на момент первичной госпитализации, продолжительность первичной госпитализации (для замещения данных по исходному уровню тяжести клинической картины), продолжительность всех последующих госпитализаций и использование антипсихотических препаратов после первичной госпитализации. С помощью данных о приобретенных лекарственных средствах была рассчитана продолжительность антипсихотической терапии. Было определено 10 наименований наиболее часто применяемых антипсихотических средств; в группу каждого из препаратов включались пациенты, принимавшие только этот препарат. Пациенты, получавшие несколько антипсихотических средств, были отнесены в отдельную группу («смешанный прием» или «редкий препарат»); пациенты, не принимавшие никаких препаратов, также составили отдельную группу. Пероральная форма галоперидола является стандартным контрольным препаратом при проведении клинических исследований, поэтому группа пациентов, получавших галоперидол, была принята в качестве контрольной группы.
Анализ данных. В ходе проведения анализа прекращения приема первоначально назначенного пре-
парата по любой причине пациенты были распределены по категориям согласно наименованию первого препарата, который они начали получать в течение 30 дней после первичного лечения в стационаре. Последующее наблюдение продолжалось до прекращения приема этого препарата вне стационара по любой причине (смерть, госпитализация, прекращение приема препарата или замена его другим антипсихотическим средством) или окончания периода исследования.
Повторная госпитализация и смерть рассматривались как следствие текущего приема антипсихотического препарата; частота повторных госпитализаций и смертей была рассчитана для всех пациентов исследуемой группы. Для получения значений общих относительных рисков эти данные были сопоставлены с аналогичными данными по галопе-ридолу.
При проведении анализа данных был принят во внимание эффект стирания в ходе последующего наблюдения. С этой целью для каждого препарата был рассчитан относительный риск повторной госпитализации для «инициированного препарата» (монотерапия или назначение нового антипсихотического средства в любое время в течение 7 лет последующего наблюдения) (табл. 1). Этот вид анализа аналогичен анализу всех включенных пациентов, который используется в рандомизированных контролируемых исследованиях.
Таблица 1
Относительный риск повторной госпитализации
Количество рецидивов Чел./ лет Встре- чае- мость Общий относительный риск (95% ДИ) Откорректированный относительный риск (95% ДИ) Полностью откорректированный относительный риск (95% ДИ)
53 187 0,28 0,41 (0,29-0,59) 0,45 (0,32-0,65) 0,32(0,22-0,49)
329 822 0,40 0,59 (0,45-0,75) 0,55 (0,43-0,72) 0,54(0,41-0,71)
336 804 0,42 0,61 (0,47-0,79) 0,53 (0,41-0,69) 0,64(0,48-0,85)
79 146 0,54 0,79 (0,58-1,09) 0,83 (0,61-1,15) 0,64(0,45-0,91)
115 201 0,57 0,84 (0,63-1,12) 0,82 (0,61-1,10) 0,70(0,51-0,96)
155 327 0,47 0,69 (0,58-0,82) 0,78 (0,59-1,03) 0,85(0,63-1,13)
343 651 0,53 0,77 (0,60-0,99) 0,80 (0,62-1,03) 0,89(0,69-1,16)
775 1229 0,63 0,92 (0,73-1,17) 0,85 (0,67-1,08) 1,00(0,78-1,28)
73 107 0,68 1,00 1,00 1,00
82 127 0,64 0,94 (0,69-1,29) 0,97 (0,71-1,33) 1,06(0,76-1,47)
52 63 0,82 1,21 (0,84-1,73) 0,82 (0,58-1,18) 1,09(0,76-1,57)
2248 3362 0,67 0,98 (0,77-1,23) 1,01 (0,80-1,27) 1,16(0,91-1,47)
Перфеназин-депо
Оланзапин
Клозапин
Хлорпротиксен
Тиоридазин
Перфеназин для перорального приема
Рисперидон
Смешанный прием или редкий препарат
Галоперидол для перорального приема
Хлорпромазин
Левомепромазин
Антипсихотические препараты не принимались
Примечания: относительный риск повторной госпитализации рассчитан по препаратам с учетом пола, календарного года, возраста на момент начала последующего наблюдения, количества предыдущих рецидивов, продолжительности первой госпитализации и длительности последующего наблюдения и откорректирован с помощью модели многомерной регрессии (колонка «Откорректированный риск») и с помощью модели многомерной регрессии и индекса предрасположенности (колонка «Полностью откорректированный риск»).
Период последующего наблюдения каждого пациента был разделен на смежные периоды времени продолжительностью в 30 дней. Затем было подсчитано количество этих периодов, когда пациент находился вне стационара, а также число повторных госпитализаций в течение каждого из периодов. Было оценено также использование медикаментов в течение 30-дневных периодов. 30-дневные периоды использовались в качестве единиц регрессионного анализа Пуассона для получения приближенной оценки риска прекращения приема первоначально назначенного препарата и риска повторной госпитализации при текущем приеме каждого из исследуемых препаратов по сравнению с текущим приемом галоперидола (табл. 2). Достовер-
ность полученных результатов оценивалась, с одной стороны, только с помощью метода многомерной регрессии, и, с другой стороны, с помощью метода многомерной регрессии и индекса предрасположенности. Смертность моделировалась аналогичным образом.
Результаты
Исследуемая когорта включала 2 230 пациентов (1 383 муж. и 847 жен.). Усредненная продолжительность первичной госпитализации составила 51 день (интерквартальная широта 22-96). Средний возраст пациентов был равен 30,7+7,6 лет, а средняя длительность последующего наблюдения - 3,6 лет. Всего в ходе проведения последующего наблю-
Таблица 2
Риск прекращения приема первоначально назначенного препарата
Препарат Чел./ лет Средний возраст (лет) Длитель- ность первой госпитал и-зации (дней) Прекра- тили прием1 Госпитали-зиро-вано 2 Частота прекра- щения по любой причине (чел./ лет) Общий анализ Откорректи- рованный анализ Откорректированный анализ (пациенты, получающие низкую дозу галоперидола, приняты в качестве контрольной группы) 4
Клозапин 213 27,4 174,9 85 23 0,51 0,17 (0,12-0,24) 0,17 (0,10-0,29) 0,22(0,07-0,71)
Перфеназин-депо 38 34,9 95,7 30 1 0,82 0,27 (0,17-0,44) 0,24(0,13- 0,47) 0,11 (0,03-0,41)
Оланзапин 138 28,6 93,4 118 37 1,14 0,38 (0,26-0,54) 0,35 (0,18-0,71) 1,49(0,44-6,77)
Рисперидон 129 30,7 61,8 176 38 1,66 0,55 (0,39-0,78) 0,49 (0,33-0,74) 0,98(0,38-2,50)
Хлорпромазин 25 31,0 65,0 48 12 2,41 0,80 (0,53-1,21) 0,56 (0,33-0,92) 0,50(0,17-1,48)
Хлорпротиксен 18 30,0 80,4 36 4 2,25 0,74 (0,48-1,17) 0,73 (0,41-1,28) 1,36(0,44-4,18)
Тиоридазин 30 32,1 52,3 50 10 2,03 0,67 (0,45-1,01) 0,75 (0,45-1,23) 1,51 (0,50-4,61)
Смешанный прием или редкий препарат 5 180 31,8 80,9 410 60 2,62 0,87 (0,62-1,22) 0,80 (0,56-1,14) 1,51 (0,68-3,35)
Перфеназин для перорального приема 32 32,7 75,6 91 12 3,24 1,08 (0,74-1,57) 0,92 (0,58-1,46) 2,54(0,86-7,46)
Галоперидол для перорального приема 12 31,5 53,8 32 5 3,01 1,00 1,00 1,00
Левомепромазин 3 32,3 57,2 17 2 6,44 2,14 (1,23-3,72) 1,94 (1,03-3,69) 3,51 (0,44-4,18)
Антипсихотические препараты не принимались 2 696 30,6 80,5 394 6 265 - - - -
Примечания: умерло четверо пациентов, не принимавших антипсихотические препараты; из пациентов, принимавших исследуемые медикаменты, никто не умер. В качестве конечных точек последующего наблюдения были приняты изменение терапии по любой причине или завершение последующего наблюдения.
1 - количество пациентов, которые прекратили прием первоначально назначенного препарата или перешли на прием другого препарата.
2 - количество госпитализированных пациентов.
3 - откорректировано с учетом пола, календарного года, возраста на момент начала последующего наблюдения, продолжительности первой госпитализации и длительности последующего наблюдения, откорректировано также с помощью индекса предрасположенности.
4 - полностью откорректировано и стратифицировано по средней дозе галоперидола (8 мг/сут) по завершении первичной госпитализации. Пациенты, принимающие низкую дозу галоперидола (<8 мг/сут) приняты в качестве контрольной группы.
5 - пациенты, принимающие несколько антипсихотических средств или редко назначаемые препараты, такие как кветиапин, сертиндол и галоперидол в инъекционной депо-форме.
6 - 394 пациента, не принимавших исследуемые препараты, изменили свой терапевтический статус (начали принимать антипсихотические средства).
дения зарегистрировано 4 640 повторных госпитализаций и 84 смерти. Ранний возраст, большая продолжительность первичной госпитализации (>90 дней) и возрастающее число предыдущих рецидивов были связаны с возрастающим риском повторной госпитализации (р<0,001 для каждой переменной). В ходе последующего наблюдения наиболее часто применялись рисперидон и хлорпромазин. Оланзапин, клозапин и перфеназин в инъекционной депо-форме использовались в качестве первоначально назначаемого средства вне стационара менее часто, чем в течение всего последующего наблюдения.
Относительная эффективность: прекращение приема первоначально назначенного препарата. В табл. 2 приведены значения рисков прекращения приема препарата, назначенного в течение 30 дней по завершении лечения в стационаре, по любой причине. Исследование показало, что самые низкие показатели риска прекращения приема по любой причине имеют клозапин, перфеназин в инъекционной депо-форме и оланзапин.
Относительная эффективность: текущее
использование. Значительное снижение общих рисков повторной госпитализации было связано с текущим использованием инъекционной депо-формы перфеназина, оланзапина, клозапина, перораль-ного перфеназина и рисперидона. По данным многовариантного скорректированного анализа и анализа, в котором учитывался индекс предрасположенности, результаты по первым трем препаратам оставались достоверными, с аналогичными оценками эффекта, однако данные по пероральному пер-феназину и рисперидону оказались недостоверны. Обнаружена также зависимость между полом и эффектом влияния галоперидола на риск повторной госпитализации (33 повторных госпитализации на 71 чел./лет у мужчин и 40 повторных госпитализаций на 36 чел./лет у женщин; р<0,001). Других достоверных зависимостей не выявлено.
Относительная эффективность: инициированное использование. При анализе инициированного использования исследуемых препаратов самые низкие скорректированные значения риска повторной госпитализации были выявлены у перфеназина в инъекционной депо-форме (снижение относительного риска на 41% по сравнению с галоперидолом), клозапина (снижение на 28%) и оланзапина (снижение на 27%).
Смертность. В течение периода последующего наблюдения умерло 84 пациента, при этом значительных различий между исследуемыми препаратами не обнаружено, однако среди пациентов, не принимавших антипсихотические средства, уровень смертности оказался в 10 раз выше, чем среди пациентов, принимающих антипсихотики. Умерло 75 пациентов, не принимавших исследуемые препараты (3 362 чел./лет), и 9 пациентов, принимавших антипсихотические средства (4 664 чел./лет) (скорректированный относительный риск 12,3,
6,0-24,1; риск, отнесенный к соответствующей выборке пациентов 83%, 68-91%). Среди пациентов, не принимавших антипсихотики, произошло 26 случаев суицида, в то время как среди пациентов, принимавших исследуемые препараты, имел место лишь один случай суицида (общий относительный риск 36,1, 4,9-266; скорректированный относительный риск 37,4, 5,1-276). Аналогичные показатели по всем случаям противоестественных смертей (суициды, насилие, несчастные случаи) равны 51 на 3 362 чел./лет и 5 на 4 664 чел./лет (14,1, 5,6-35,4), а по всем случаям естественной смерти - 24 на 3 362 чел./лет и 4 на 4 664 чел./лет (8,3, 2,9-24,0).
Обсуждение
Связав информацию баз данных по смертности, приобретению медикаментов и терапии, проведенной в стационаре, исследователи получили возможность изучить эффективность антипсихотической терапии обширной группы пациентов с использованием данных по смертности, повторным госпитализациям и прекращению приема препаратов по любой причине в качестве критериев исхода. Результаты исследования данной группы пациентов показали значительные различия между антипсихотическими лекарственными средствами первого и второго поколения по показателям соблюдения режима терапии и эффективности препарата. Пациенты, получавшие перфеназин в инъекционной депо-форме, клозапин или оланзапин, имели меньшую степень риска повторной госпитализации или прекращения приема первоначально назначенного препарата по любой причине, нежели пациенты, получавшие галоперидол.
Ограничения и преимущества исследования. По сравнению с рандомизированными контролируемыми исследованиями, исследования наблюдательного характера могут переоценивать величину терапевтического эффекта препаратов. Более низкие уровни прекращения приема препарата и риска повторной госпитализации по отдельным препаратам могут быть приписаны особенностям выборки включенных пациентов (пациенты, получавшие эти препараты, лучше соблюдали режим приема препарата при меньшей степени тяжести клинической картины заболевания, чем остальные пациенты). В ходе исследования было установлено, что депо-форма перфеназина и клозапин имели наименьшую степень риска прекращения приема препарата по любой причине и риска повторной госпитализации. Однако поскольку депо-форма перфеназина применяется преимущественно у пациентов, не соблюдающих режим перорального приема препаратов, а клозапин используется только для лечения пациентов с резистентной формой заболевания, представляется маловероятным, чтобы лучшие показатели исходов, связанные с применением этих препаратов, были обусловлены систематической ошибкой при отборе пациентов для участия в исследовании.
Прекращение приема препарата. Пациенты, начавшие прием клозапина, депо-формы перфена-зина или оланзапина в течение 30 дней после завершения периода первой госпитализации, имели наименьшую степень риска прекращения приема первоначально назначенного препарата по любой причине. По результатам одного из недавних мета-анализов исследований, сравнивавших галоперидол с антипсихотическими средствами второго поколения, высокие дозы галоперидола (>12 мг/сут) были связаны с неблагоприятным исходом лечения, однако при дозах галоперидола <12 мг/сут существенных различий между препаратами не наблюдалось. Средняя доза галоперидо-ла, используемая в данном исследовании, составляла 8 мг, что соответствует диапазону рекомендуемых оптимальных доз (6-12 мг/сут). В анализе. стратифицированном по средней дозе галоперидо-ла при выписке (пациенты, принимавшие низкие дозы галоперидола, были приняты в качестве контрольной группы), относительные риски прекращения приема препарата по любой причине для клозапина и депо-формы перфеназина оказались сходными, однако доверительные интервалы были шире вследствие меньшего количества пациентов в контрольной группе.
Повторная госпитализация. Инициированный и текущий прием депо-формы перфеназина, олан-
запина и клозапина были связаны с наименьшим риском повторной госпитализации, который был на 27-68% ниже, чем аналогичный показатель у пациентов, принимавших галоперидол. Инъекции депо-формы антипсихотика первого поколения перфеназина были связаны с наименьшим риском повторной госпитализации. Антипсихотические средства второго поколения являются гораздо более дорогостоящими, чем препараты первого поколения. Результаты одного из недавних обширных рандомизированных исследований, сравнивавшего четыре антипсихотических препарата второго поколения с препаратами первого поколения, свидетельствуют о том, что, по сравнению с пероральным перфеназином, несколько лучшие исходы лечения связаны только с применением оланзапина.
Смертность. Исследуемые препараты не имеют статистически достоверных различий по влиянию на смертность, однако низкое количество смертей не дает возможности установить какие-либо различия с использованием методов статистики. У пациентов, принимавших какие-либо антипсихотики, уровень смертности был ниже, чем у пациентов, не принимавших эти препараты, однако отсутствие приема антипсихотических средств может быть свидетельством других состояний, влияющих на риск смертности.
ЛИТЕРАТУРА
1. Davis J.M., Chen N., Glick I.D. A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics // Arch. Gen. Psychiatry. - 2003. - Vol. 60. - P. 553-564.
2. Geddes J.R., Freemantle N., Harrison P., Bebbington P.E. Atypical antipsychotics in the treatment of schizophrenia: systematic overview and meta-regression analysis // B.M.J. - 2000. - Vol. 321. - P. 1371-1376.
3. Geddes J. Prevention of relapse in schizophrenia // N. Engl. J. Med. -2002. - Vol. 346. - P. 56-58.
4. Isohanni M., Makikyro T., Moring J., Rasanen P. et al. A comparison of clinical and research DSM-III-R diagnoses of schizophrenia in a Finnish national birth cohort. Clinical and research diagnoses of schizophrenia // Soc. Psychiatry Psychiatr. Epidemiol. - 1997. - Vol. 32. - P. 303-308.
5. Leucht S., Wahlbeck K., Hamann J., Kissling W. New generation antipsychotics versus low-potency conventional antipsychotics: a systematic review and meta-analysis // Lancet. - 2003. - Vol. 361. - P. 1581-1589.
6. Lieberman J.A., Stroup T.S., McEvoy J.P. et al. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353. - P. 1209-1223.
7. Suvisaari J.M., Haukka J.K., Tanskanen A.J., Lonnqvist J.K. Decline in the incidence of schizophrenia in Finnish cohorts born from 1954 to 1965 // Arch. Gen. Psychiatry. - 1999. - Vol. 56. - P. 733-740.
8. Thornley B., Adams C. Content and quality of 2000 controlled trials in schizophrenia over 50 years // B.M.J. - 1998. - Vol. 317. - P. 1181-1184.
EFFECTIVENESS OF ANTIPSYCHOTIC TREATMENTS IN A NATIONWIDE COHORT OF PATIENTS IN COMMUNITY CARE AFTER FIRST HOSPITALISATION DUE TO SCHIZOPHRENIA AND SCHIZOAFFECTIVE DISORDER: OBSERVATIONAL FOLLOW-UP STUDY
J. Tiihonen, K. Wahlbeck, J. Lonnqvist, T. Klaukka, J. P. A. Ioannidis, J. Volavka, J. Haukka
Objective: To study the association between prescribed antipsychotic drugs and outcome in schizophrenia or schizoaffective disorder in the community. Design: Prospective cohort study using national central registers. Setting: Community care in Finland. Participants: Nationwide cohort of 2230 consecutive adults hospitalised in Finland for the first time because of schizophrenia or schizoaffective disorder, January 1995 to December 2001. Main outcome measures: Rates of discontinuation of drugs (all causes), rates of rehospitalisation, and mortality associated with monotherapy with the 10 most commonly used antipsychotic drugs. Multivariate models and propensity score methods were used to adjust estimates of effectiveness.
Results: Initial use of clozapine (adjusted relative risk 0.17, 95% confidence interval 0.10 to 0.29), perphenazine depot (0.24, 0.13 to 0.47), and olanzapine (0.35, 0.18 to 0.71) were associated with the lowest rates of
discontinuation for any reason when compared with oral haloperidol. During an average follow-up of 3.6 years, 4640 cases of rehospitalisation were recorded. Current use of perphenazine depot (0.32, 0.22 to 0.49), olanzapine (0.54, 0.41 to 0.71), and clozapine (0.64, 0.48 to 0.85) were associated with the lowest risk of rehospitalisation. Use of haloperidol was associated with a poor outcome among women. Mortality was markedly raised in patients not taking antipsychotics (12.3, 6.0 to 24.1) and the risk of suicide was high (37.4, 5.1 to 276).
Conclusions: The effectiveness of first and second generation anti-psychotics varies greatly in the community. Patients treated with perphenazine depot, clozapine, or olanzapine have a substantially lower risk of rehospitalisation or discontinuation (for any reason) of their initial treatment than do patients treated with haloperidol. Excess mortality is seen mostly in patients not using antipsychotic drugs.
