CC BY
142017, т. 7, № 2
КРЫМСКИЙ ЖУРНАЛ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ
УДК 616.145.154-005.6:616.153.96+615.2
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИ-VEGF ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ЦЕНТРАЛЬНЫМ ТРОМБОЗОМ ВЕН СЕТЧАТКИ
МихайличенкоВ. Ю.1, Иващенко А. С.2, Иващенко С. Е.2, Самарин С. А.1
'Медицинская академия имени С. И. Георгиевского ФГАОУ ВО «КФУ имени В. И. Вернадского», Симферополь,
РФ
2Институт неотложной и восстановительной хирургии имени В. К. Гусака, Донецк, ДНР
Information about authors:
Mykhaylichenko V. Yu., orcid.org/0000-0003-4204-5912
Ivashchenko A. S., orcid.org/0000-0001-8696-8060
Ivashchenko S. E., orcid.org/0000-0002-9065-8863
Samarin S. A., orcid.org/0000-0002-7046-624X
РЕЗЮМЕ
В статье приводится анализ применения антиангиогенной терапии у больных с центральным тромбозом вен сетчатки. У больных с тромбозом вен сетчатки, поступивших на обследование в стационар в первую неделю, отмечалось повышение TGFp в 10 и более раз. При возникновении посттромботической неоваскулярной глаукомы концентрация TGFa в слезной жидкости возрастала в 1,7, а TGFp - в 28 раз. Следует отметить, что по концентрации тканевых факторов роста в слезной жидкости можно прогнозировать степень тяжести развития неоваскуляризации и эффективность лечения. Применение антиангиогенной терапии позволило нормализовать показатели TGFa и TGFp. При оптической когерентной томографии отмечалось восстановление рельефа сетчатки, уменьшение макулярного отека, снижение максимального отека в среднем с 784 мкм до 273 мкм. Применение оптического когерентного томографа позволяет строить трехмерные модели исследуемой области сетчатки, карты толщин, проводить объективную оценку в динамике, что открывает принципиально новые возможности в диагностике и оценки эффективности лечения тромбоза вен сетчатки.
Ключевые слова: тромбоз вен сетчатки, антиангиогенная терапия, когерентная томография, ангиогенез.
THE EFFECTIVENESS OF USING ANTI-VEGF THERAPY IN PATIENTS WITH CENTRAL RETINAL VEIN THROMBOSIS
V. Yu. Mykhaylichenko1, A. S. Ivashchenko2, S. E. Ivashchenko2, S. A. Samarin1
'Medical Academy named S. I. Georgievsky Federal state Autonomous educational institution «KFU named V. I. Vernadsky», Simferopol, Russia,
2Institute of urgent and reconstructive surgery named V. K. Gusak, Donetsk, DPR
SUMMARY
The article analyses the use of anti-angiogenic therapy in patients with central retinal vein thrombosis (CRVO). Patients with CRVO who were admitted to hospital during the first week, had an increase in TGFp by a factor of 10 or more. When post-thrombotic neovascular glaucoma had occurred, the concentration of TGFa and TGFp in the lacrimal fluid increased by 1.7, and 28-fold respectively. It should be noted that the concentration of tissue growth factors in the lacrimal fluid can predict the severity of neovascularization and the effectiveness of treatment. The use of anti-angio-genic therapy allowed TGFa and TGFp values to return back to normal. Using optical coherence tomography (OCT) to see the effects of post-treatment, it was observed that the retina returned back its normal state and there was a reduction of macular edema from 784 |jm to 273 |jm. OCT allowed the construction of a three-dimensional model of the investigated area of the retina, and thickness maps to carry out an objective evaluation in retinal dynamics. This as a result, opens up fundamentally new possibilities in diagnosing and evaluating the effectiveness of treatment of CRVO.
Key words: retinal vein thrombosis, anti-angiogenic therapy, optical coherence tomography, angiogenesis.
В последнее время в современной литературе встречается большое количество сообщений, касающихся применения антиангиогенной терапии при различных патологиях, в частности подчеркивается ее эффективность при различной патологии глаза [1-9]. Результатом различных заболеваний заднего отрезка глаза приводит к неоваскулярной глаукоме, которая приводит к утрате не только зрения, но и глаза в целом. Основа патогенеза данной патологии
является освобождение большого количества УБСБ и как результат, неоваскулогенез, поэтому применение анти-УБСБ препаратов является патогенетически обоснованным [7-9]. С помощью флюоресцеиновой ангиографии у пациентов с рубеозом радужки после применения анти-УБСБ препаратов отмечался регресс новообразованных сосудов [3]. Так, авторы делятся собственным опытом введения анти-УБСБ препаратов в стекловидное тело при возрастной ма-
кулярной дегенерации и наблюдали уменьшение толщины сетчатки и сохранения зрения у большинства больных [2]. Анти-УБСБ препараты возможно применять в комбинации с фотодинамической терапей при экссудативной форме возрастной макулярной дегенерации и получать гораздо лучшие результаты, чем от монотерапии лазера [4]. Следует отметить, что при применении анти-УБСБ препаратов возникают вопросы касающиеся различных методик введения, режимов, доз, а также активности различных препаратов [5,6,8,9]. В литературе встречается систематизированный обзор существующих анти-ангиогенных препаратов. Так, Шамбра В.С. и со-авт. [5] выделяют 4 ингибитора УБОБ: 1). Афли-берсепт (Айлия) - ловушка молекулы УБОБ; 2) Бевацизумаб (Авастин) - препарат, являющийся антителом УБСБ; 3) Ранибизумаб (Люцен-тис) - препарат является фрагментом антитела УБСБ; 4) Пегаптаниб-натрия (Макуген) - оп-томер на основе нуклеиновой кислоты - селективно блокирует только одну изоформу УБОЕ
Целью нашего исследования было изучить эффективность применения антиУБСБ терапии при лечении центрального тромбоза вен сетчатки.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В исследование было включено 124 пациента в возрасте от 23 до 66 лет, в среднем 54,3±8,9 лет, которые обращались и находились на амбулаторном и стационарном лечении в офтальмологическом отделении ИНВХ им. В.К. Гусака с 2010 по 2015 год. Мы обследовали пациентов, поступивших в течении первых 10 дней от начала заболевания, т.е. в стадию острого тромбоза и с ишемическим вариантом. При обследовании пациентов уделяли вниманию наличию длительно существующей артериальной гипертензии, гипергликемии и гиперхолестеринемии, а также наличию в анамнезе острого нарушения мозгового кровообращения, инфаркта миокарда, тромбофлебита глубоких или поверхностных вен нижних конечностей и др. Нами было сформировано две группы: 1 группа (№66) - пациенты, которые получали стандартную терапию в виде местной антикоагулянтной терапии (дек-саметазон с гепарином) или плазминоген (диа-плазмин) по 5000 Ед 2 раза в день № 5-10, де-загреганты (трентал, моксипин). Внутривенно - реополиглюкин 200-400 мл с дексаметазоном 4-8 мг в/м, актовегин. При отеке макулы и нео-васкуляризации - лазеркоагуляция, интравитре-альное или субтеноновое введение тримационо-лона. Лечение первичных терапевтических заболеваний; во 2 группу вошло 58 пациентов, которым помимо стандартной терапии вводили препарат Айлия (афлиберсепт) интравитреально по
2 мг в 0,05 мл. Лечение раствором афлиберсепта для интравитреальных инъекций начинали с одной инъекции 1 раз в месяц в течение 5-ти последующих месяцев, с дальнейшим переходом на одну инъекцию один раз в два месяца, при этом в период между инъекциями мониторинг не требуется. Через 12 месяцев после начала лечения интервал между инъекциями можно увеличивать в зависимости от показателей остроты зрения и анатомических показателей.
Оптическая когерентная томография проводится сразу при первичном обращении, далее через неделю после введения анти-VEGF, через месяц после первичного обращения, далее после каждого введения препарата, обязательно проведение сравнительного контроля по всем позициям. В лаборатории фундаментальных исследований института с помощью ИФА определяли в динамике концентрацию TGF а и в в слезной жидкости. Ультразвуковая доппле-рография (УЗДГ) сосудов глаза и исследование регионарной гемодинамики проводили на многоцелевой допплеровской системе Sequoia 512 корпорации Асшоп (США). Использовали датчик 10 МГц. Параметры кровотока изучали в режимах цветового допплеровского картирования и спектральной допплерографии. Определяли скоростные показатели (систолическую - Vs и диастолическую - Vd скорости) и индексы периферического сопротивления кровотока (пульсационный индекс - PI и индекс резистентности - RI) в глазной артерии (ГА), центральной артерии сетчатки (ЦАС), верхней глазничной вене (ВГВ) и ЦВС. Контролем при УЗДГ сосудов глаза и орбиты служили пациенты без глазной патологии (норма).
Статистическую обработку выполняли с помощью пакета программ Statistica 6.0. Для проверки распределения данных на нормальность использовали тест Шапиро-Уилка (W), для небольшой выборки (п<30). Для выявления существенных различий между средними значениями различных совокупностей сопоставимых групп применяли парный критерий Стьюдента для независимых выборок, данные считали достоверными при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЯ
У больных с тромбозом вен сетчатки, поступивших на обследование в стационар в первую неделю, хотя для достоверности данного факта у нас было мало больных в ранние сроки, тем не менее уровень TGFa не изменялся, тогда как TGFp повышался в 10 и более раз. При возникновении посттромботической неоваскулярной глаукомы концентрация TGFa в слезной жидкости возрастала в 1,7, а TGFp - в 28 раз (табл.1).
2017, т. 7, № 2
КРЫМСКИЙ ЖУРНАЛ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ
Необходимо отметить, что степень рубцевания при субретинальной неоваскулярной мембране (СНМ) напрямую зависит от взаимодей-
Показатели концентрации трансформирующих ф
тромбозов ветвей
ствия цитокинов, влияющих на неоангиоге-нез, одним из которых является трансформирующий фактор роста (ТОБ- а и особенно в).
Таблица 1
•акторов роста в слезной жидкости у пациентов с вен сетчатки глаза
Группа ТОБ а, пкг/мл ТОБ в, пкг/мл
Норма 18,4±2,1 23,4±3,3
Тромбоз вен сетчатки 28,7±4,9* 646±112*
1 группа через 4 недели лечения 24,9±2,4* 422±85*
2 группа через 4 недели лечения 19,8±3,1 284±38*
Примечание: *- разница между нормой и показателем исследуемой группы достоверно (р<0,05)
Следует отметить, что в 1 группе со стандартным лечением мы наблюдали через 4 недели после лечения снижение концентрации ТОБ а с 28,7±4,9 пкг/мл до 24,9±2,4 пкг/ мл, а ТОБ в с 646±112 до 422±85 пкг/мл. Во 2 группе с применением антиангиогенной терапии ТОБ а снизился с 28,7±4,9 пкг/мл до 19,8±3,1 пкг/мл и не отличался от нормы, а ТОБ в с 646±112 до 284±38 пкг/мл.
При ишемическом типе тромбоза ветви центральной вены сетчатки отмечается снижение систолической и диастолической скорости кровотока в ГА, ЦАС и максимальной скорости в ВГВ и ЦВС. При этом Уз по ГА
снижалась с 32,8±3,2 см/с (норма) до 29,6±0,6 см/с, У! по ГА с 9,2±1,8 до 6,7±0,2 см/с (при р<0,05). Индекс М практически не менялся, а Р1 повышался с 1,3±0,05 до 2,3±0,4. Уз по ЦАС снижалась с 10,7±0,9 см/с (норма) до 7,9±0,2 см/с, У! по ГА с 3,1±1,6 до 2,1±0,3 см/с (р<0,05). Индекс М также практически не менялся, а Р1 повышался с 1,4±0,07 до 3,2±0,05. При этом Ушах по ВГВ снижалась с 8,4±1,6 до 5,1±1,5 см/с, а по ЦВС с 4,4±0,68 до 2,8±0,04 см/с (при р<0,05). При проведении антиангиогенной терапии значительно улучшались все исследуемые показатели по сравнению с группой, где пациенты получали стандартную терапию.
Таблица 2
Показатели отека сетчатки по данным оптической когерентной томографии.
Группа При поступлении Через неделю Через месяц лечения
1 группа 685,63±96,71 606,27±101,12 416,23±78,92
2 группа 784,67±111,74 483,04±62,31* 273,41±22,64*
Примечание: *- разница между исследуемым показателем и предыдущим достоверно (р<0,05).
При изучении отека сетчатки по данным оптической когерентной томографии (табл.2) мы видим, что при применении стандартной терапии в срок через неделю после начала лечения у больных отсутствует динамика, уменьшение отека происходит достоверно лишь к концу 1 месяца. Во 2 группе с применением антиангиогенной терапии в срок 1 неделя после начала лечения отек сетчатки уменьшился в 1,6 раза, через 1 месяц после лечения отек сетчатки отсутствовал.
ВЫВОДЫ
Применение антиУБОБ терапии позволяет полностью ликвидировать отек сетчатки в срок 1 месяц после начала лечения, эффективность подтверждается тем, что в группе
со стандартной схемой терапии отек сетчатки соответствовал 416,23±78,92 мкм. Улучшение эффективности проведенной антиУБОБ терапии сопровождается нормализацией показателей гемодинамики глаза и восстановления цитокинового баланса фракций ТОБ в слезной жидкости. Таким образом, нами продемонстрирована патофизиологически обоснованная эффективность применения антиУБОБ терапии у пациентом с тромбозом вен сетчатки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Лихванцева В.Г., Белоус О.В., Арутюнян Е.В. VEGF-зависимая антиангиогенная терапия в офтальмологии. Офтальмохирургия. 2011;1:82-88.
2. Аветисов С.Э., Мамиконян В.Р, Сургуч В.К., Сдобникова С.В. Антиангиогенная терапия при хориои-дальной неоваскуляризации, обусловленной возрастной макулярной дегенерацией (предварительное сообщение). Вестник офтальмологии. 2009;125(6):3-7.
3. Сургуч В.К., Еричев В.П. Антиангиогенная терапия при неоваскулярной глаукоме. Глаукома. 2010;2:55-58.
4. Андреева И.В., Щёголева И.В., Плюхова А.А., Кузнецов А.В. Комбинированная фотодинамическая и антиангиогенная терапия у пациентов с экссудативной формой возрастной макулярной дегенерации. Офтальмология Восточная Европа. 2015;1 (24):37-42.
5. Шамбра С.В., Федченко С.А., Рябчун О.В., Блавацкая О.Н., Король А.Р. Антиангиогенная терапия возрастной дегенерации макулы. Офтальмологический журнал. 2015;3(494):93-100.
6. Чупров А.Д., Плотникова Ю.А., Кудрявцева Ю.В., Демакова Л.В. Антиангиогенная терапия заболеваний сетчатки. Точка зрения. Восток - Запад. 2014;2:110-111.
7. Mykhaylichenko V.Y., Kubyshkin A.V., Fomochkina I.I., Anisimova L.V., Samarin S.A. Experimental induction of reparative morphogenesis and adaptive reserves in the ischemic myocardium using multipotent mesenchymal bone marrow-derived stem cells. Pathophysiology. 2016;23(2):95-104. doi:10.1016/j.pathophys.2016.04.002.
8. Михайличенко В.Ю., Иващенко А.С. Патофизиологические факторы прогнозирования течения тромбоза вен сетчатки глаза. Таврический медико-биологический вестник. 2014;2(66):94-98.
9. Михайличенко В.Ю., Иващенко А.С., Чурилов А.В., Иванцова Н.Л. Клиническое основание применения антиангиогенной терапии при тромбозе вен сетчатки глаза у человека. Таврический медико-биологический вестник. 2014;4:65-69.
REFERENCES
1. Likhvantseva V.G., Belous O.V., Arutyunyan E.V.
VEGF-dependent anti-angiogenic therapy in ophthalmology. Oftal'mokhirurgiya. 2011;1:82-88. (In Russ).
2. Avetisov S.E., Mamikonyan V.R., Surguch V.K., Sdobnikova S.V. Antiangiogenic therapy for choroidal neovascularization induced by age-related macular degeneration (preliminary communication). Vestnik oftal''mologii. 2009;125(6):3-7. (In Russ).
3. Surguch V.K., Erichev V.P. Antiangiogenic therapy in the treatment of neovascular glaucoma. Glaukoma. 2010;2:55-58. (In Russ).
4. Andreeva I., Shchegoleva I., Plyuhova A., Kuznetsov A. Combined photodynamic and antiangiogenic therapy in patients with exudative form of age-related macular degeneration. Oftal"mologiya vostochnaya evropa. 2015;1 (24):37-42. (In Russ).
5. Shambra S.V.1, Fedchenko S.A.1, Ryabchun O.V.1, Blavatskaya O.N.1, Korol A.R.1 Antiangiogenic therapy of age-related degeneration of the macula. Oftal''mologicheskii zhurnal. 2015;3(494):93-100. (In Russ).
6. Chuprov A.D., Plotnikova Yu.A., Kudravceva Yu.V., Demakova L.V. Anti-angiogenic therapy of retinal diseases. Tochka zreniya. Vostok - Zapad. 2014;2:110-111. (In Russ).
7. Mykhaylichenko V.Y., Kubyshkin A.V., Fomochkina I.I., Anisimova L.V., Samarin S.A. Experimental induction of reparative morphogenesis and adaptive reserves in the ischemic myocardium using multipotent mesenchymal bone marrow-derived stem cells. Pathophysiology. 2016;23(2):95-104.
8. Mykhaylichenko V.Y., Ivashchenko A.S. Pathophysiological factors predicting the course of venous thrombosis of the retina of the eye. Tavricheskii mediko-biologicheskii vestnik. 2014;2(66):94-98. (In Russ).
9. Mikhaylichenko V.Yu., Ivashchenko A.S., Churilov A.V., Ivantsova N.L.
Clinical basis for the use of anti-angiogenic therapy for retinal vein thrombosis in humans. Tavricheroskii mediko-biologicheskii vestnik. 2014;4:65-69. (In Russ).
