CC BY
89
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОЛОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL |
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ОРИГШАЛЬШ ДОСЛЩЖЕННЯ /ORIGINAL RESEARCHES/
УДК 616.373+616-08+616.832-004.2
НЕГРИЧ Т.1.1, ОРИНЧАКЛ.Б.2
1 Львтський нацональний медичний ун/верситет iменi Данила Галицького
21вано-Франювсыка обласна клн/чна лкарня, ¡вано-Франювський нацональний медичний ун/верситет
ЕФЕКТИВНЮТЬ ПРЕПАРАТОВ ВНУТРШНЬОВЕННОГО ¡МУНОГЛОБУЛНУ В ТЕРАПй' РОЗОЯНОГО СКЛЕРОЗУ
Резюме. Мета до^дження: визначити ефективтсть застосування внутршньовенного iмуноглобулiну (ВВ1Г) у хворих нарозаяний склероз (РС) як методу превентивноI терапп. Матерiали таметоди. У перод 1з грудня 2012 до грудня 2013р. обстежено та пролковано 12хворих на РС 1зремтуючо-рецидивуючим типом перебку захворювання у стади ремки (жителi м. 1вано-Франтвська та Iвано-Франкiвськоi областг), 1з них 11 жшок та 1 чоловж 1з вiрогiдно тдтвердженим дiагнозом РС. Уам хворим призначали людський iмуноглобулiн нормальний рiдкий для внутршньовенного введення Ыовен моно по 50,0 мл в/в краплинно 1 раз на день по 3 тфузи перший мюяць, у наступт 5 мсящв — по 50,0 мл в/в краплинно 1 раз на мсяць. Проведено неврологiчний огляд пацieнтiв, перевiрено бал за шкалою iнвалiдизацii ЕБ88 на початку та в ктщ лкування. МРТ головного мозку 1з внутршньовенним контрастуванням було проведено вам пащентам перед початком терапи та тсля и завершення. Група контролю в рамках цього доЫдження не була передбачена. Результати дослгдження. Псля проведеного 6-мсячного курсулкування ВВ1Г у дозi 50,0 мл 1 раз на мсяць у хворих на РС вiдбулося вiрогiдне зниження середнього бала за шкалою iнвалiдизацii EDSS. У вiрогiдно биьшог кiлькостi пацieнтiв, як отримували лкування ВВ1Гупродовж 6 мсящв, спостергали тривалу ремтю патологiчного процесу. У груш хворих на РС без загострень РС за час лкування був вiрогiдно нижчий середнш бал за ЕБ88 тсля лкування порiвняно з балом до початку терапи на вiдмiну вiд пацieнтiв, як мали рецидив РС. При МРТ-до^дженш у вiрогiдно найбльшого вiдсоmка оаб не виявили МРТ-динамки порiвняно з кыькютю пацieнтiв, у яких зафксували зменшення обсягу старих вогнищ. Висновок. Таким чином, ВВ1Гможна вважати цтним методом альтернативного превентивного лкуванняремтуючо-рецидивуючого РС. Довгостроковелкування ВВ1Гсприяе тривалим ремiсiям демieлiнiзуючого процесу, клтчнт стабшзаци стану хворих, а також зменшуе прояви iнвалiдносmi в пацieнmiв, хворих на РС, що проявляешься зниженням бала за шкалою ЕБ88. Ключовi слова: розаяний склероз, лкування, внутршньовенний iмуноглобулiн.
Адреса для листування з авторами: Оринчак Л.Б.
76018, м. 1вано-Франивськ, вул. Галицька, 2 E-mail: [email protected], [email protected]
© Негрич Т.1., Оринчак Л.Б., 2015 © «М1жнародний невролопчний журнал», 2015 © Заславський О.Ю., 2015
Вступ
Розсiяний склероз (РС) — найбiльш поширене за-хворювання центрально! нервово! системи (ЦНС), що е причиною стшко! iнвалiдизацií ошб молодого праце-здатного вiку [7, 8]. Даш численних клИчних дослщжень доводять, що чим ранiше розпочати адекватне лiкування запально! та авто!мунно! складово! патогенезу РС, тим рщшими й з бiльш м'яким перебйом будуть загострення цього захворювання [7]. В останш роки увагу дослщ-никiв привертае iмуноглобулiн для внутршньовенного введення (ВВ1Г) як засiб патогенетичного лшування РС. Спочатку ВВ1Г застосовували як метод замюно! терапи при лшуванш хворих iз вродженими !мунодефь цитами, що перебiгають з ураженням гуморально! ланки !мунно! системи. У подальшому ВВ1Г почали з устхом використовувати в комплекснiй терапи системних та автоiмунних захворювань [1]. У невролопчнш практицi його призначають iз метою лiкування загострень i максимального подовження ремюш при ремпуючому типi перебiгу РС (Гусев Е.1. та спiвавт., 1997; Лисяний М.1., 2003; Соколова Л.1., 2002) [5, 8].
ВВ1Г — це полiспецифiчнi iмуноглобулiни, пере-важно IgG (90—95 %) та невелика кшькють та IgM, виготовленi з плазми здорових донорiв [1, 6]. Завдяки великий кiлькостi донорiв (вiд 3000 до 100 000) препарати ВВ1Г мають широкий спектр антитiл, що синтезуються плазматичними клiтинами людини в результата активацй адаптивного iмунiтету проти чужорщних антигенiв, яю часто зустр!чаються, а також природнiх автоантитiл. Крiм iмуноглобулiнiв, у !х складi мютяться розчиннi рецептори — СБ4 та СБ8, бiлки головного комплексу гютосумюносл людини (ИЬА) i деяю цитокши [3]. Перь од напiввиведення шфузшних ВВ1Г — близько 3 тижшв. Багато позитивних ефектiв ВВ1Г може бути досягнуто при взаемоди ВВ1Г iз моноцитами та макрофагами [1].
Незважаючи на широке використання ВВ1Г, до-слiдники ще не до юнця розшифрували всi механiзми !х ди [3]. Основними шляхами терапевтично! ди ВВ1Г при автоiмунних захворюваннях е нейтрал!зашя па-тологiчних автоантитт антиiдiотиповими антитiлами, що мiстяться в препарат!, зниження продукци власних автоантитш, пригнiчення продукци прозапальних цитокiнiв моноцитами, стимулящя продукци протиза-пальних цитокшв моноцитами та макрофагами, змiна властивостей Fc-рецепторiв фагоцитiв i втручання в Бе-опосередкований фагоцитоз, iнгiбування зв'язування комплементу i запобiгання утворенню мембраноатаку-ючих комплекшв, транзиторна лiмфопенiя, зменшення рiвня природних кiлерiв i пригнiчення експреси ЬБА-1 на поверхнi Т-лiмфоцитiв [1—4].
Використання ВВ1Г як методу превентивного лку-вання РС довело його диференцшовану ефективнiсть з урахуванням типу та характеру переб!гу захворювання, а також активност демiелiнiзуючого процесу. Показали, що ВВ1Г у хворих на ремпуючо-рецидивуючий РС (РРРС) може знижувати частоту загострень, уповшьнювати
прогресування захворювання [5, 6, 8, 10, 16, 24], зменшу-вати кшькють пщсилених гадолшем вогнищ при МРТ-дослiдженнi, затримувати розвиток атрофи мозку [11], а також сприяе тривалим повноцiнним ремшям i лiквiдуе незначнi рецидиви, викликаючи частковий регрес не-вролопчно! симптоматики [6]. Очевидно, що проведених дослщжень щодо вивчення ефективностi ВВ1Г набагато менше за так! при тестуванш бета-штерферону та глати-рамеру ацетату, а оптимальна доза !муиоглобушшв для лкування РС потребуе детального вивчення [24].
Припустили, що ВВ1Г може посилювати процеси ремiелiнiзацií шляхом стимуляци пролiферацií олио-дендроцитiв, що прискорюе синтез мiелiну [6]. Провели достижения на тваринах i виявили, що ВВ1Г може спри-яти ремiелiнiзацií, хоча на людях не виявили кшшчно значущого полiпшення [26].
Обстежили пацiентiв, хворих на РС, яю отримували ВВ1Г у доз! 0,2 мг/кг маси тiла щодня 4—5 разiв, а попм 1 раз на мюяць протягом року. Виявили, що у хворих на РРРС бал за шкалою ЕБ88 знизився !з 3,7 до 3,1. В ошб !з пом!рними та повтьними темпами прогресування патолопчного процесу вщзначили тривалу стабшзацш захворювання. Водночас у вшх обстежених пашеипв з! швидкими темпами прогресування РС не спостериали стабшзаци стану, а отже, ефективнють ВВ1Г у цих ви-падках виявилася низькою [6].
Провели достижения (АеЫгоп А. й а1., 2004), у яко-му 91 пащент одразу ж шсля встановлення д!агнозу РС отримував ВВ1Г одноразово кожш 6 тижшв протягом року. У результат! у вшх хворих було повтьшше прогресування РС, а також у них зменшилися кшьюсть та обсяг вогнищ у Т2-режим! при МРТ-досл1дженш пор!вняно !з групою плацебо [10].
Однак шше подвшне слше плацебо-контрольоване достижения пащентав !з РРРС, як! отримували л!куван-ня ВВ1Г (0,2 ! 0,4 г/кг на мюяць кожш 4 тижш протягом 48 тижшв), що включало МРТ-контроль, не показало позитивних результапв (Fazekas Б., 2008) при добрш переносимост препарату [17].
У великому плацебо-контрольованому достиженн обстежили хворих на РС (РоЫаи й а1., 2007) !з первин-но- та вторинно-прогресуючим переб^ом. Отриман результати показали, що лшування ВВ1Г було ефектив-ним при первинно-прогресуючому РС, чого не виявлено при вторинно-прогресуючому тип! дем!елш!зуючого процесу [16].
У достиженн Е81М8 обстежили 318 пащентав !з вто-ринно-прогресуючим РС. Хвор! були випадковим чином розподтеш на дв! групи: перша група отримували ВВ1Г 1 г/кг на мюяць, друга — плацебо протягом 27 мюящв. Провели МРТ головного мозку через 12 ! 24 мюящ, але не виявили ютотних вщмшностей м!ж дослщжуваними групами [22]. Зробили висновок, що ВВ1Г не уповтьнюе прогресування захворювання при вторинно-прогресую-чому РС а отже, не може бути рекомендований для ще! групи пащенпв [18, 22, 27].
У зарубiжнiй лiтературi iснують данi щодо позитивного впливу препарапв дано! групи на динамiку nepe6iry оптичного невриту при демieлiнiзуючих захворюваннях (Achuron A. et al., 1998; Fasekas F et al., 1999; Mouthon L. et al., 1996). Проведет ктшчш дослщження в Украïнi у 2007 р. довели, що використання iмуноглобулiну лю-дини нормального для внутршньовенного введення в лiкуваннi оптичного невриту при ремиуючому типi РС сприяе вщновленню зорових функцiй у хворих у перюд за-гострення захворювання, стабiлiзуe !х стан i запобйае по-вторним загостренням оптичного невриту до 2 роив [5].
Протилежш результати отримали iншi вченi (Roed H.G. et al., 2005), як1 не виявили позитивного впливу ВВ1Г на зоровi функцй у хворих на РС на фош лiкування ВВ1Г (0,4 г/кг маси тша) протягом 4 тижн1в пiсля початку гостро-го невриту зорового нерва [23].
Не виявили суттевого покращення в групi пацieнтiв, якi отримували ВВ1Г як допомiжну терапiю разом iз метилпреднiзолоном для лiкування загострень (So-rensen P.S. et al., 2004; Visser L.H. et al., 2004) [19, 27].
Актуальним e дослщження можливост використання ВВ1Г у вагггних ж1нок, оск1льки загострення можуть ускладнити перебiг вагiтностi та шсляпологовий перiод. ВВ1Г е единим методом терапй для зниження частоти тс-ляпологових рецидивiв РС, також вш може бути викорис-таний пщ час вагiтностi, у перюд лактацй та в дiтей, тод1 як 1муномодулююч1 препарати протипоказанi при ваптносп i в перiод лактацй'. Особливо це актуальне для жшок, як1 хочуть годувати груддю, а також для пащенток 1з частими рецидивами та ктшчним прогресуванням хвороби [2, 12, 14, 20]. Припустили, що ВВ1Г можна використовувати з перших тижшв вагiтностi, але з точки зору доказово! медицини вш не може бути рекомендований [12].
Дослщили, що ВВ1Г може запобйати п1сляпологовим рецидивам РС (Achiron 2004; Haas J., 2000; Stangel M., Gold R.) [13, 25, 27]. У жшок, хворих на РС, яы отримували ВВ1Г у шсляпологовому перюд!, зафшсовано зниження частоти рецидивiв пор1вняно 1з хворими без такого лкування [13].
У багатоцентровому равдо^зованому подв1йному сл1пому кл1н1чному дослщженш обстежили вагiтниx ж1нок, хворих на РС 1з ремiтуючо-рецидивуючим типом (n = 173), як1 отримували р1зш дози ВВ1Г у шсляполого-вому перюдь I група отримала ВВ1Г 150 мг/кг маси тiла в 1-й день, а потам плацебо — на 2-й i 3-й день. II група отримала 450, 300 i 150 мг/кг маси тша в 1, 2 i 3-й день вщповщно. У подальшому о6идв1 групи отримували препарат у доз1 150 мг/кг маси тша один раз на чотири тижш 5 мюяшв. Клькють пашенпв без загострень протягом перших 3 мюяшв шсля полопв ютотно не вiдрiзнялася в обох групах (81,5 % — у груш II пор1вняно з 75,6 % — у груш I) [15].
Було показано, що ВВ1Г можна призначати дгтям 1 раз на 3—6 мюящв протягом 3—5 роив [2].
Зазвичай терашя ВВ1Г добре переноситься [9, 10, 13, 15—18, 21]. Небажаш явища при застосуванш ВВ1Г
були зафшсован лише в 1—15 % випадюв. Найчастше це генерал!зован! реакцй, так! як м!алг!я, б!ль у спин!, головний бть, лихоманка, озноб, д!арея, блювота, змши артер!ального тиску, тах1кард!я, вщчуття стискання в грудях, задуха [1, 21]. Поб!чн дй зазвичай не тяжи, швидко зникають при зниженш дози або припиненш введення. Добрий ефект справляють нестерощш протизапальш засоби та антиг!стам!нн! препарати [1].
Таким чином, застосування ВВ1Г можна вважати цшним методом альтернативного лшування РРРС, але аж н!як не засобом першого вибору. Лшування ремпу-ючо-рецидивуючого РС за допомогою ВВ1Г можливе в пащенлв, як1 не переносять або не хочуть застосовувати патогенетичш препарати (як бета-штерферон, глати-рамеру ацетат) [12, 14, 24—27], а також при ваптносп ! годуванн! груддю, коли шшо! дозволено! терапй не юнуе [2, 9, 12, 14]. Результати р!зних дослщжень неоднозначш, а часто протилежш, у зв'язку з чим необхщне подальше вивчення цього перспективного напрямку терапй РС [8].
Мета дослщження — визначити ефективнють застосування ВВ1Г у хворих на РС як методу превентивно! терапй.
Матерiали та методи
У перюд !з жовтня 2012 року по листопад 2013 року на баз! невролопчного вщдтення 1вано-Франк1всько! ОКЛ було обстежено та пролшовано 12 хворих на РС, жител!в м. 1вано-Франк1вська та 1вано-Франювсько! областа, !з них 11 жшок та один чоловк: !з в!рогщно пщтвердженим д!агнозом РС згщно з критериями Мак-Дональда (2010) !з ремиуючо-рецидивуючим перебйом у стад!! кшшчно! рем!сй. У табл. 1 подано демограф1чш та клИчн характеристики обстежених хворих на РС, яю пройшли курс лкування ВВ1Г.
Таблиця 1. Характеристика обстежених
хворих на РС
Демографiчнi та кл^чш характеристики хворих на РС (n = 12) Середн значення дослiджуваних показнимв
BiK, роки 32,33 ± 2,32
Чоловки, % 8,33
Жiнки, % 91,67
Середня тривалють захворювання, роки 7,90 ± 2,06
Середня частота загострень за рк 1,33 ± 0,19
Шкала EDSS, бали 4,25 ± 0,23
Як видно з табл. 1, тривалють захворювання в обстеженш нами груш пащенпв виявилася досить значною — 7,90 ± 2,06 року. Звертае на себе увагу i те, що середнш бал швалщизацй також був високим — 4,25 ± 0,23, тобто вс1 пашенти мали середнiй ступ1нь тяжкост1 РС.
З метою лшування обрано! нами когорти пащентав використали Бiовен моно 5% (виробництво ПрАТ
«Бюфарма», Украша). Висока ефективн1сть препарату обумовлена швидким i стов1дсотковим проникненням антиттл у кровот1к. Бювен моно не мае вшових обмежень (можна використовувати у ваг1тних i новонароджених) [2]. Оскшьки в оглянут1й лггератур1 не було обГрунтоване певне дозування ВВ1Г для л1кування РС, нами була обрана доза 50,0 мл.
Ус1м хворим призначали людський 1муноглобулш нормальний р1дкий для внутр1шньовенного введення Ковен моно по 50,0 мл в/в краплинно 1 раз на день по 3 шфузи перший мюяць, у наступш 5 мюящв — по 50,0 мл в/в краплинно 1 раз на мюяць. Уш хвор1 тд час шфузи перебували на стац1онарному л1куванн1. Проведено невролопчний огляд пац1ент1в, перев1рено бал за шкалою швалщизаци EDSS на початку та в кшщ л1кування. МРТ головного мозку 1з внутр1шньовенним контрасту-ванням було проведено вшм пац1ентам перед початком терапи та п1сля ii завершення. МРТ-досл1дження проводили на апарат1 Siemens Avanto (1,5 Тесла) в акшальнш, фронтальн1й та саг1тальн1й площинах. Протокол обсте-ження включав так! 1мпульсш посл1довност1: Т2, T2 tirm, T1, DWI. Група контролю в рамках цього дослщження не була передбачена. Поб1чних ефект1в п1д час л1кування ВВ1Г виявлено не було.
Статистичне опрацювання отриманих результат1в зд1йснювали за допомогою пакета прикладних програм Statistica 7.0. Розраховували середне арифметичне та стандартну похибку. Стутнь в1рог1дност1 визначали за допомогою t-критерiю Стьюдента. В1ропдними вважали зм1ни показник1в за умови р < 0,05.
Результати дослщження та Тх обговорення
Одним 1з критерив оц1нки ефективност1 терапи ВВ1Г було пор1вняння середнього бала за шкалою EDSS до лкування та через 6 мюящв тсля його початку (табл. 2).
Як видно з табл. 2, у прол1кованих нами хворих на РС п1сля л1кування ВВ1Г в1дзначено в1рогщне зниження середнього бала за шкалою швалщизаци EDSS пор1вняно з початковим балом (t = 2,17, р < 0,05). Отже, зменшення бала за шкалою EDSS свщчить про позитивну даю ВВ1Г у пац1ент1в 1з рем1туючо-рецидивуючим РС, що полягае в зменшенш вираженост1 ступеня функц1ональних розлад1в (рис. 1).
Частина хворих на РС протягом 6 мюящв лшування мала загострення дем1ел1шзуючого процесу, щодо чого ус1х оглянутих ос1б подшили на 2 групи. У 1-шу групу ув1йшли пац1енти, у яких не було рецидив1в РС (n = 10), а в 2-гу — осо-би 1з загостреннями патолопчного про-цесу (n = 2) (табл. 3).
Проанал1зувавши отриман1 в табл. 3 даш, можна зро-бити висновок, що кшькють хворих на РС, у яких не було зафшсовано загострень протягом 6 мюящв лшування, була в1ропдно б1льшою пор1вняно з кшькютю пац1ент1в 1з перенесеними рецидивами РС (t = 4,36, р < 0,01). Щ даш шдтверджують той факт, що терашя ВВ1Г сприяе тривалим повноц1нним рем1с1ям [6] (рис. 2).
Провели пор1вняння динам1ки середнього бала за шкалою EDSS у груш хворих без загострень РС до початку л1кування та в кшщ 6-мюячного курсу терапи (табл. 4).
Як видно з табл. 4, у груш хворих на РС, ят не мали загострень дем1елш1зуючого процесу, середнш бал за шкалою швалщизаци шсля лшування ВВ1Г виявився в1ропдно нижчим пор1вняно з балом до л1кування (t = 2,40, р < 0,05). Отримаш результати узгоджуються з даними оглянуто! л1тератури i п1дтверджують думку про те, що ВВ1Г може викликати стаб1л1зац1ю патолопчного процесу у хворих 1з неактивним РС [6] (рис. 3).
За пролшованими патентами спостер1гали протягом 6 мюящв тсля закшчення терапи ВВ1Г. Повторн1 огляди проводили через три та шють м1сяц1в п1сля завершення терапи ВВ1Г. На рис. 1 наведено динамку бала за шкалою
Таблиця 2. Вплив л1кування ВВ1Г на виражен1сть невролопчного дефциту у хворих на РС
за шкалою EDSS
Бал EDSS Юльюсть обстежених у rpyni хворих на РС (n) Середнш бал за шкалою EDSS та його стандарты похибки (M ± m) Коефщент Стьюдента (t) порiвняно з балом до л^вання Вiрогiднiсть рiзницi порiвняно з балом до лшування (р)
До л^вання 12 4,25 ± 0,23 - -
Через 6 мюя^в лкування 12 3,50 ± 0,26 2,17 < 0,05*
Примтка: * — статистично в1рогщна в'щм'шн'ють.
Таблиця 3. Анал 'з клькост загострень у хворих на РС на фон' л'1кування ВВ1Г
Хворi на РС Кшькють обстежених у груш (n) Вщсоток у за-гальнiй стрyктyрi та його стандартнi похибки (P ± m) Коефiцieнт Стьюдента (t) порiвняно iз групою хворих, як не мали за-гострення РС Вiрогiднiсть рiзницi порiвняно iз групою хворих, якi не мали загострення РС (р)
Не мали загострень 10 83,30 ± 10,80 - -
Мали загострення 2 16,70 ± 10,80 4,36 < 0,01*
Примтка: * — статистично вiрогiдна вщм1нн1сть.
EDSS на початку лкування та в юнщ терапИ, а також через три та шють м1сяц1в тсля завершення л1кування ВВ1Г.
Виявили статистично в1рогщну р1зницю при пор1внянн1 бала за шкалою швалщизаци до початку та через 3 мюящ тсля закшчення л1кування ВВ1Г (4,25 ± 0,23 бала проти 3,38 ± 0,28 бала вщповщно, t = 2,42, р < 0,05). Через 6 мь сящв п1сля завершення терапИ ВВ1Г утримувався також в1рогщно нижчий середн1й бал EDSS пор1вняно з балом до початку лкування (3,42 ± 0,29 бала проти 4,25 ± 0,23 бала вщповщно, t = 2,28, р < 0,05).
Протягом 6 мюящв спостереження п1сля завершення л1кування у 2 хворих на РС було зафксовано загострен-
4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1
0,5 О
4,25 ± 0,23
3,50 ± 0,26* 3,38 ± 0,28* 3,42 ± 0,29*
До л1кування Завершения Через 3 мюящ Через 6 мюящв
л1кування тсля завершення пюля завершення
л1кування л1кування Пром1жок часу
Рисунок 1. Вплив л '1кування ВВ1Г на показники за шкалою iнвал'щизацП' EDSS у хворих на РС на початку та в кнц лкування, а також через 3 та 6 м '1сяц1в тсля завершення л'1кування ВВ1Г
Примтка: * — р < 0,05 — порiвняно з балом EDSS на початку лкування.
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
83,30 ±10,80*
16,70 ±10,80
Без загострень РС 1з загостренням РС
Актившсть захворювання
Рисунок 2. Зменшення клькост загострень завдяки терапевтичному впливу ВВ1Г
Примака: * — р < 0,05 — порiвняно з клькстю хворих iз загостреннями РС.
ня патолопчного процесу. Клшчш загострення РС спостер1галися у 2 пащенпв пщ час терапй ВВ1Г та у 2 ос1б протягом 6 мюящв тсля завершення лкування. Варто за-значити, що в одного патента спостер1гався рецидив РС дв1ч1 — пщ час та тсля закзнчення л1кування. В шших хворих вщзначалася тривала стабшзацш дем1ел1н1зуючого процесу.
В1домо, що нейродегенеративт процеси, що розви-ваються в мозку при РС, е одшею з основних причин 1нвал1дност1 в цих хворих. Саме тому проанал1зували дегенеративт зм1ни в обстежених хворих на початку та в кшт лкування, використовуючи МРТ-досл1дження. Визначали атрофш головного мозку та мозолистого тла, вогнища лейкоареозу. У результат! виявили, що найбтьша частка оглянутих ошб (33,33 ± 13,61 %) мали атроф1чн1 зм1ни кори головного мозку, переважно верхн1х вщдшв рухових длянок передцентрально! закрутки, дещо менший вщсоток пац1ент1в (25,00 ± 12,50 %) — атрофш мозолистого тла, а найменша юлькють хворих (16,67 ± 10,76 %) — прояви лейкоареозу. При пор1внянн1 даних груп хворих м1ж собою статистично в1рогщних вщмшностей не виявлено (р > 0,05). Таким чином, дат наших дослщжень показали, що в оглянутих хворих на РС вщбувалися процеси нейродегенерацц. П1сля 6-м1сячного курсу лкування ВВ1Г вказан1 зм1ни залишилися на попередньому р1вн1.
У табл. 5 подано пор1вняння к1лькост1 вогнищ у головному мозку у хворих на РС зпдно з даними МРТ-дослщження.
и
б) о. о О
4,5 4 3,5 3 2,5 2
1,5 1
0,5 0
4,20 ± 0,27*
3,30 ± 0,26
На початку Завершення
л1кування л1кування
Промнжок часу
Рисунок 3. Зниження бала за шкалою iнвал 'щизацП' EDSS у хворих на РС без загострень патолопчного процесу завдяки терапевтичному впливу ВВ1Г Примтка: * — р < 0,05 - порiвняно з середнм балом за EDSS тсля лкування.
Таблиця 4. Динамка вираженост невролопчного дефциту за шкалою EDSS на фонiл^вання ВВ1Г
у хворих на РС, як не мали загострень
Хворi на РС, як не мали загострень РС протягом 6 мюящв лкування Юлькють обстежених у груш (n) Середшй бал за шкалою EDSS та його стандарты похибки (M ± m) Коефщент Стьюдента (t) Вiрогiднiсть рiзницi (р)
На початку л^вання 10 4,20 ± 0,27 - -
^сля завершення лкування 10 3,30 ± 0,26 2,40 < 0,05*
Примтка: * — статистично в'рог'щна в'щм'шн'сть.
Таблица 5. Пор1вняння юлькосл вогнищ у головному мозку у хворих на РС згщно з да ним и МРТ-дослщження
я
я о
е;
и
'1 ш Ч
3
о
со
СЕ
'5
га о
га *
О
с;
с >
а >
х
X
а
ш ь о ю о л I-
о '2 л с; 2
X I-
а га
4
X
га &
я
I-
О — О- £
™ +1
х5
5 —
аз
о * сою
X 5
ь о о с '2 л с;
ее X
с[
ф
а ф О
с о К10
■2 Г
о о
X X
СС X
.и
ао
0 > = я
£3
ре
1 о
ф со
I"
ь'Я х о;
.<2
.Зз
§ §
3 х
а
со а х — о > О о
с о
О X
X X
В 5
X с
СО о
а >
II
=Г 5 5 X
« 8 И
¡2 *
о ™
X г
Ч'Я 'И о; О
а ш
о оо х
о
1- т
п 2 — О)
§1 X "
со я а 3
о 5
с x
л I-
£о ^ оо
и
ф ™
8'® о х
и
з
ъ
ф
£
а о оо
х §§
.2 о к >
■И
I
■= о
И
г!
ь 5 к
X
'С О
а ш
о оо х
о
с > _
-Я
.2 о
.й'з с я
X я
I.! И
о*
и 3
ъ
ф
£
а о
со х
> г
а я >- х
0) О
о£
X О
.г =г
о. л
0 5 .Её
=Г ®
х с;
0) я а г
ь *
о *
X
'С О
а ш
о оо
2 5 о &
>!
« £
1 ё ш §
I
£3
И . 00
X
ф
с[
0 5
1 К
0) „
1«
■е-а
ф
£
о а 00
х о з 1
о
с с
о а
Iй
В 00
а а ф о с с я
ЭЗ
О. ш
* I
« я ■с *
О В
а
т
2 о
Е х
> 5
а х 1- х
0) 5 А О ф
£ а
5 ф 1>
X 5 а
ф
и
ш ±
2 1
л 2
О i
I- -
X X
(1) 5
Р
ф *
£
за
Ш (С * >;
>1
.2 ^ о х
X X В 5
= ч
00 ф
а а
0 ф с о
II
0) 5
аЕ
£ 0
1
Ч я а ^
о1;
00 о
X о
2 г
м
И 0) 2
1° О-™ 11 я 3
И
¿31 (1>._
Ф :
а._
х о 22
о г 5 о
к I-
X о оо я
i-
о о с ч '5 >
5 Я р
О. X
¿О Б и
II
а'2 к
I! >>
^ О
0) I-
Р
5 о ^ п
00 о 0 >, £3
2 i
-О 5
I- 2
0 г
1 К
О) „
1« ■в-а
ф о о 00 £ х
а §§
х._ 0
с > >■ 5 &0
0) о
i*
5 о
5 о
£ о ■I 5
0 я
1
0) о
о. и Л 5 I- ^ О Я х Ш
.3-я
а ш
2 о
0 5
с -о
а я
0 &
х о « «
х 2
15
£3
а
2 х
м 8:1
0)
о о к 2
00
ц ■ 00
X
0 г
1 К
О) „
■в-а
ф о О оо £ х
ш ^
I!
0) о
о. и
о я х ш
З'Я >-
О
а
ей
Спинний
мозок
(верхнм
шийний
вщдт)
25,00 ± 12,50
Мозочок
16,67 ± 10,76
0,51
>0,05
«Палыд1 До-усона»
25,00 ± 12,50
0,00
>0,05
0,51
>0,05
Перивен-трикулярно
10
83,33 ± 10,76
3,54
<0,01*
4,38
<0,01*
3,54
<0,01*
Середины структури
25,00 ± 12,50
0,00
>0,05
0,51
>0,05
0,00
>0,05
3,54
<0,01*
Довгастий мозок, мют
8,33 ±7,98
1,12
>0,05
0,62
>0,05
1,12
>0,05
5,60
<0,01*
1,12
>0,05
Мозолисте тто
58,33 ± 14,23
1,76
>0,05
2,34
<0,05*
1,76
>0,05
1,40
>0,05
1,76
>0,05
3,06
<0,01*
Юкстакор-тикально
50,00 ± 14,43
1,31
>0,05
1,85
>0,05
1,31
>0,05
1,85
>0,05
1,31
>0,05
2,53
<0,05*
0,41
>0,05
ЬПжки мозку
16,67 ± 10,76
0,51
>0,05
0,00
>0,05
0,51
>0,05
4,38
<0,01*
0,51
>0,05
6,10
<0,01*
2,34
<0,05*
1,85
>0,05
Примака: * — статистично в'фог'щна вщмшнють.
За даними табл. 5, рiзниця мiж хворими з перивен-трикулярними вогнищами демieлiнiзацií була статистич-но вiроriдно вищою порiвняно з особами, у яких виявили дтянки демieлiнiзацií в шийному вiддiлi спинного мозку (t = 3,54, р < 0,01), мозочку (t = 4,38, р < 0,01), середин-них структурах (t = 3,54, р < 0,01), довгастому мозку, мост (t = 5,60, р < 0,01), шжках мозку (t = 4,38, р < 0,01) i «пальщ Доусона» (t = 3,54, р < 0,01). Також вiрогiдно бтьша юлькють пацieнтiв мали патологiчнi осередки в мозолистому тiлi порiвняно з тими, у кого вогнища були в мозочку та шжках мозку (t = 2,34, р < 0,05), довгастому мозку, моста (t = 3,06, р < 0,01). Юлькють хворих iз вогнищами РС юкстакортикально (t = 2,53, р < 0,05) та в шжках мозку (t = 6,10, р < 0,01) статистично вiрогiдно перевищувала частку пащентав iз такими вогнищами в дтянщ довгастого мозку та моста.
Було проаналiзовано ефективнють лiкування ВВ1Г iз використанням МРТ-дослщження головного мозку. У табл. 6 наведено порiвняння хворих на РС з актив-ними вогнищами на МРТ головного мозку на початку лiкування та через 6 мюящв пiсля його завершення.
Данi табл. 6 свiдчать про те, що кiлькiсть хворих з активними вогнищами на МРТ головного мозку шсля проведеноí' терапií' ВВ1Г незначно зменшилася порiвняно з часткою пацieнтiв до лiкування (t = 0,45, р > 0,05).
Було дослщжено динамку вогнищ демieлшiзащí при МРТ-обстеженш головного мозку хворих на РС через 6 мюящв шсля початку лкування (табл. 7).
Як видно з табл. 7, була виявлена статистично вiрогiдна рiзниця мiж кшькютю пацieнтiв, у яких не було зафксовано позитивноí МРТ-динамiки, та числом хворих, у яких зареестровано зменшення обсягу старих вогнищ (58,33 ± 14,23 % проти 16,67 ± 10,76 % вщповщно, г = 2,34, р < 0,05) (рис. 4).
55
70
з 60
58,33 ± 14,23*
33,33 ±13,61
25,00 ± 12,50
16,67 ± 10,76
Без Поява Зменшення Зменшення
МРТ-динам1ки нових галькосп обсягу
вогнищ вогнищ старих вогнищ старих вогнищ
Рисунок 4. Вплив л1кування ВВ1Г на динам1ку вогнищ дем '1ел '1Н1зацп у хворих на РС псля 6 мСяцв вщ початкул'1кування
Примтка: р < 0,05 — пор1вняно з кшьюстю хворих, у яких зафксовано зменшення обсягу старих вогнищ.
Таблиця 6. Вплив лiкування ВВ1Г на появу активних вогнищ у хворих на РС у головному мозку
за даними МРТ-обстеження
Активы вогнища на МРТ головного мозку Юльюсть обстежених у rpyni (n) Вщсоток хворих на РС з активними вогнищами та стандарты похибки (M ± m), % Коефщент Стьюден-та (t) порiвняно i3 гру-пою хворих до лкування Вiрогiднiсть рiзницi порiвняно i3 групою хворих до лкування (р)
До ^кування 4 33,33 ± 13,61 - -
Пюпя лкування 3 25,00 ± 12,50 0,45 > 0,05
Таблиця 7. Вплив л'1кування ВВ1Г на динамiку вогнищ демiелiнiзацil при МРТ-обстеженнi головного мозку у хворих на РС через 6 м1сяц1в шсля початку л '1кування
Характеристика вогнищ дем1ел1н1-зацГГ Кшьмсть обстежених у грут (n) Вщсоток хворих на РС та стандарты похибки (M ± m), % Коеф1ц1ент Стьюдента (t) пор1вняно i3 групою хворих без МРТ-дина-мши вогнищ Вiрогiднiсть рiзницi порiвняно i3 групою хворих без МРТ-дина-мiки вогнищ (р) Коефщент Стьюдента (t) порiвняно i3 групою хворих, у яких виявили появу нових вогнищ Вiрогiднiсть рiзницi порiвняно i3 групою хворих, у яких виявили появу нових вогнищ (р) Коефщент Стьюдента (t) порiвняно i3 групою хворих, у яких виявили зменшення кшькост старих вогнищ Вiрогiднiсть рiзницi порiвняно iз групою хворих, у яких виявили зменшення кшькост старих вогнищ (р)
Без динамки вогнищ 7 58,33 ± 14,23 - - - - - -
Поява нових вогнищ 4 33,33 ± 13,61 1,27 > 0,05 - - - -
Зменшення юлькост старих вогнищ 3 25,00 ± 12,50 1,76 > 0,05 0,45 > 0,05 - -
Зменшення об'ему старих вогнищ 2 16,67 ± 10,76 2,34 < 0,05* 0,96 > 0,05 0,51 > 0,05
Примтка: * — статистично в1рогщна в'щм'шшсть.
Висновки
1. Шсля проведеного 6-мюячного курсу л!кування ВВ1Г (Бшвеном моно) у доз! 50,0 мл 1 раз на мюяць у хворих на РС в!дбулося в!рог!дне знижен-ня середнього бала за шкалою швалщизаци ЕБ88 (р < 0,05).
2. У в!рог!дно бтьшо! кшькосп пащентав, як! отри-мували лжування ВВ1Г упродовж 6 мюящв, спостерйали тривалу рем!сш патолопчного процесу.
3. У груш хворих на РС, у яких не було загострень РС за час л!кування, виявили в!рог!дно нижчий середнш бал за ЕБ88 шсля л!кування пор!вняно з балом до початку терапи, чого не було в!дзначено в пащенпв, як! мали рецидиви РС.
4. У в!рог!дно бтьшого в!дсотка ошб не виявлено МРТ-динамши при обстеженн пор!вняно з пащентами !з зменшенням обсягу старих вогнищ.
Таким чином, застосування ВВ1Г можна вва-жати цшним методом альтернативного превентивного лшування ремгтуючо-рецидивуючого РС. Довгострокове л!кування ВВ1Г (Бшвеном моно) сприяе тривалим ремням дем!елшзуючого процесу, клшчшй стабшзаци стану хворих, а також зменшуе прояви швалщносп в пащенпв, хворих на РС, що проявляеться зниженням бала за шкалою ЕБ88.
Список лператури
1. Аверченков В.М. Внутривенные иммуноглобулины: механизмы действия и возможности клинического использования/ В.М. Аверченков, И.С. Палагин//Вопросы терапии. — 2004. — Т. 6, № 3. — 273-281 с.
2. Евтушенко С.К. Курсова терапiя дтей з розаяним склерозом з використанням внутршньовенного iмуноглобулiну (Бiовен моно) / С.К. Евтушенко, М.А. Москаленко // Мiжнародний неврологiчний журнал. — 2014. — 4(66). — 80-87с.
3. Крамареев С.О. Застосування препаратiв iмуноглобулiнiв при тфекцшних захворюваннях у дтей / С.О. Крамарев, О.В. Виговська // Современная педиатрия. — 2005. — 4(9). — 139-144 с.
4. Мальцев Д.В. Ассоциация аутоиммунныхдемиелинизиру-ющих болезней нервной системы с гуморальными иммунодефи-цитами: новый ключ к пониманию эффективности иммуногло-булинотерапии /Мальцев Д.В. //Мiжнародний неврологiчний журнал. — 2014. — 2(64). —27-31 с.
5. Мельник В.О. Клтко-експериментальне обТрунтування лжування ураження зорового аналiзатора при ремтуючому типурозаяного склерозу/Мельник Володимир Олекстович. — К., 2006.
6. Негреба Т.В. Клтчна ефектившсть iмуноглобулiну при рiзних типах перебiгу розаяного склерозу / Негреба Т.В. // Укратський вкник психоневрологи. — 2005. — 13(4). — Р. 33-35.
7. Негрич Т.1. Сучаст тдходи до патогенетичного лжування розаяного склерозу з погляду прихильностi до терапи / Негрич Т.1. // Мiжнародний неврологiчний журнал. — 2009. — 3(25). — 99-101 с.
8. Столярова И.Д. Рассеянный склероз / И.Д. Столярова, А.Н. Бойко. — Медкнига «Элби-СПб», 2010. — 52 с.
9. Шмидт Т.Е. Рассеянный склероз: Руководство для врачей. — 2-е изд. / Т.Е. Шмидт, Н.Н. Яхно. — М.: МЕДпресс-информ, 2010. — 163 с.
10. Achiron A. Intravenous immunoglobulin treatment following the first demyelinating event suggestive of multiple sclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial/ Achiron A., Kishner I., Sarova-Pinhas I. et al. // Arch. Neurol. — 2004. — Vol. 61. — P. 1515-1520.
11. Comi G. European Study on Intravenous Immunoglobulin in Multiple Sclerosis. Results of Magnetization Transfer Magnetic Resonance Imaging Analysis / Comi G. //Arch. Neurol. — 2004. — Vol. 61. — P. 1409-1412.
12. Dudesek A. Intravenous immunoglobulins as therapeutic option in the treatment of multiple sclerosis/А. Dudesek, U. Zettl// J. Neurol. — 2006. — Vol. 253, № 5. — P. 50-8.
13. Effect ofintravenous immunoglobulin treatment on pregnancy andpostpartum-related relapses in multiple sclerosis/A. Achiron, I. Kishner, M. Dolev et al. // J. Neurol. — 2004. — Vol. 251, № 9. — P. 1133-7.
14. EFNS guidelines for the use ofintravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases: EFNS task force on the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases/ I. Elovaara, S. Apostolski, N. Gilhus et al. // Eur. J. Neurol. — 2008. — Vol. 15, № 9. — P. 893-908.
15. Haas J. A dose comparison study of IVIG in postpartum relapsing-remitting multiple sclerosis / Haas J., Hommes O.R. // Mult. Scler. — 2007. — Vol. 13, № 7. — Р. 900-8.
16. Intravenous immunoglobulin in primary and secondary chronic progressive multiple sclerosis: a randomized placebo controlled multicentre study/Pöhlau D., Przuntek H., Sailer M. et al. // Mult. Scler. — 2007. — Vol. 13, № 9. — Р. 1107-1117.
17. Intravenous immunoglobulin in relapsing-remitting multiple sclerosis: a dose-finding trial/Fazekas F., Lublin F., Li D. et al. // Neurology. — 2008. — Vol. 71, № 4. — Р. 265-71.
18. Intravenous immunoglobulin in secondary progressive multiple sclerosis: randomised placebo-controlled trial/Hommes O.R., Sorensen P.S., Fazekas F. et al. //Lancet. — 2004. — Vol. 364. — Р. 1149-1156.
19. IV immunoglobulins as add-on treatment to methylpredniso-lone for acute relapses in MS/Sorensen P.S., Haas J., Sellebjerg F. et al. //Neurology. — 2004. — Vol. 63, № 11. — P. 2028-2033.
20. Karger S. Human Immunoglobulins / Karger S. //Transfus. Med. Hemother. — 2009. — Vol. 36, № 6. — Р. 449-459.
21. Long term safety of IVIg therapy in multiple sclerosis: 10 years experience / U. Katz, I. Kishner, D. Magalashvili et al. // Autoimmunity. — 2006. — Vol. 39. — P. 513-517.
22. MRI results from the European Study on Intravenous immunoglobulin in Secondary Progressive Multiple Sclerosis (ESIMS) / Fazekas F., Sorensen P.S., Filippi M. et al. // Mult. Scler. — 2005. — Vol. 11. — Р. 433-440.
23. Roed H.G. A double-blind, randomized trial of IV immunoglobulin treatment in acute optic neuritis / Roed H.G., Lang-kilde A, Sellebjerg F. // Neurology. — 2005. — Vol. 64, № 5. — Р. 804-10.
24. Sorensen P.S. Intravenous immunoglobulin G for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: a meta-analysis /
Sorensen P.S., Fazekas F., Lee M. //Eur. J. Neurol. — 2002. — Vol. 9, № 6. — P. 557-63.
25. Stangel M. High-dose intravenous immunoglobulins in the treatment of multiple sclerosis/M. Stangel, R. Gold. //An update. Nervenarzt. — 2005. — Vol. 76, № 10. — P. 1267, 1269-70, 1272.
26. StangelM. Intravenous Immunoglobulins in MS/M. Stangel, R. Gold// Int. MS J. - 2005. - Vol. 12, № 1. - P. 4, 5-10.
27. Stangel. M. New Advances in the Treatment of Neurological Diseases Using High Dose Intravenous Immunoglobulins/Stangel M. // Ther. Adv. Neurol. Disord. - 2008. - Vol. 1, № 2. - P. 52-61.
OmpuMaHO 25.12.14 M
Негрич Т.И.1, Оринчак Л.Б.2
1 Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого
2 Ивано-Франковская областная клиническая больница, Ивано-Франковский национальный медицинский университет
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТОВ ВНУТРИВЕННОГО ИММУНОГЛОБУЛИНА В ТЕРАПИИ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА
Резюме. Цель исследования: определить эффективность применения внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ) у больных рассеянным склерозом (РС) как метода превентивной терапии. Материалы и методы. В период с декабря 2012 по декабрь 2013 г. обследовано и пролечено 12 больных РС с ремиттирующе-рецидивирующим типом течения РС в стадии ремиссии (жители г. Ивано-Франковска и Ивано-Франковской области), из них 11 женщин и 1 мужчина с достоверно подтвержденным диагнозом РС. Всем больным назначали человеческий иммуноглобулин нормальный жидкий для внутривенного введения Биовен моно по 50,0 мл в/в капельно 1 раз в день по 3 инфузии первый месяц, в последующие
5 месяцев — 50,0 мл в/в капельно 1 раз в месяц. Проведен неврологический осмотр пациентов, проверен балл по шкале инвалидизации в начале и конце лечения. МРТ головного мозга с внутривенным контрастированием была проведена всем пациентам перед началом терапии и после ее завершения. Группа контроля в рамках этого исследования не была предусмотрена. Результаты исследования. После проведенного 6-месячного курса лечения ВВИГ в дозе 50,0 мл 1 раз в месяц у больных РС произошло достоверное снижение среднего балла по шкале инвалидизации У достоверно большего количества
пациентов, получавших лечение ВВИГ в течение 6 месяцев, наблюдали длительную ремиссию патологического процесса. В группе больных РС без обострений РС за время лечения был достоверно меньший средний балл по после лечения по
сравнению с баллом до начала терапии в отличие от пациентов, имевших рецидив РС. При МРТ-исследовании у достоверно наибольшего процента лиц не обнаружили МРТ-динамики по сравнению с количеством пациентов, у которых зафиксировали уменьшение объема старых очагов. Вывод. Таким образом, ВВИГ можно считать ценным методом альтернативного превентивного лечения ремиттирующе-рецидивирующего РС. Долгосрочное лечение ВВИГ способствует длительным ремиссиям демиелинизирующего процесса, клинической стабилизации состояния больных, а также уменьшает проявления инвалидности у пациентов с РС, что проявляется снижением балла по шкале
Ключевые слова: рассеянный склероз, лечение, внутривенный иммуноглобулин.
Nehrych T.I.1, OrynchakL.B.2
1 Lviv National Medical University named after Danylo Halytskyi, Lviv
2 Ivano-Frankivsk Regional Clinical Hospital, Ivano-Frankivsk National Medical University, Ivano-Frankivsk, Ukraine
EFFICACY OF INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULIN PREPARATIONS IN MULTIPLE SCLEROSIS THERAPY
Summary. Objective of the study: to define therapeutic effect of intravenous immunoglobulin (IVIG) in patients suffering from multiple sclerosis (MS) as a method of preventive therapy. Materials and methods. For the period from December 2012 till December 2013, we have examined and treated 12 patients with inactive relapsing-remitting MS (residents oflvano-Frankivsk city and Ivano-Frankivsk region): 11 women and 1 man with reliably confirmed diagnosis ofMS. All patients were prescribed liquid human normal immunoglobulin for intravenous administration Bioven mono 50.0 ml once a day 3 infusions during the first month, and 50.0 ml once a month for the next 5 months. The patients underwent neurological examination, their score by EDSS was evaluated at the beginning and at the end of treatment. Contrast magnetic resonance imaging of the brain (MRI) was performed to all patients before and after the therapy. The research did not presuppose the control group. Results of the study. After 6-month treatment with IVIG at a dose of 50.0 ml once a month, EDSS average score reliably decreased in patients with MS. In a significantly more patients who received IVIG therapy for 6 months we observed a prolonged remission of the pathological process. In the group ofpatients with MS who had no exacerbations of MS during treatment we revealed a reliably lower average EDSS score after treatment in comparison with the score before therapy that was not found in patients who had MS relapse. MRI examination hadn't revealed MRI dynamics in a significantly greater number of patients compared to those in whom we observed a decline in the volume of old lesions. Conclusion. Therefore, IVIG may be considered to be a valuable method of alternative preventive treatment for relapsing-remitting MS. Long IVIG therapy promotes prolonged remissions of demyelinating process, clinical stabilization of the patients' condition, and also reduces the symptoms of disability in patients with MS by reducing EDSS score.
Key words: multiple sclerosis, treatment, intravenous immuno-globulin.
