CC BY
12
ш М. С. Савенкова и ар. Место ажозамицина в лечении заболеваний респираторного тракта у аетей
курса противоаллергических средств (зиртеком). Учитывая наличие дисбиоза микрофлоры полости рта, проводилась его коррекция препаратами — аципол (у 65 детей) и линекс (у 10 детей).
Назначение иммуномодулирующей терапии проведено у 46 (57,3%) детей с хроническим течением внутриклеточной инфекции, а также при сочетании с герпесвируса-ми. Препаратами выбора были следующие: циклоферон (25), изопринозин (10), ликопид (5), виферон-свечи (3).
Заключение
Таким образом, применение Вильпрафена Со-лютаб в виде диспергируемых таблеток у больных с серологически подтвержденными внутриклеточными инфекциями хламидийной и микоплазменной этиологии, уже к 3-му дню лечения способствует значительному сокращению таких клинических симптомов, как кашель, температура тела, воспалительные заболевания ротоглотки.
Вильпрафен® Солютаб обладает наиболее высокой активностью в отношении основных возбудителей ОРЗ — пневмококков (93,4%) и нейссерий (90%) по сравнению с азитромицином (соответственно 74,4 и 76,7%) и рок-ситромицином (75,7 и 60%). При динамическом наблюдении, на фоне лечения Вильпрафеном Солютаб у большинства детей происходила нормализация микрофлоры полости рта, а также серологическая санация от внутриклеточных возбудителей у 93,4%.
Настоящее исследование показало, что Вильпрафен® Солютаб следует применять как в амбулаторной, так и в госпитальной практике в качестве стартовой терапии или вторым курсом после получения положительных серологических результатов на внутриклеточные инфекции (хлами-дии и микоплазмы).
Литература:
1. Таточенко В.К. Пневмония у детей: диагностика и лечение // Лечащий врач. - 2008. - № 8. - С. 5-9.
2. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика // Научно-практическая программа Союза педиатров России. - M., 2002.
3. Середа Е.В. Mесто азитромицина в педиатрической практике / Е.В. Середа, Л.К. Катосова // Лечащий врач. - 2009. - № 8. -С. 36-38.
4. Савенкова M.C Хламидийная инфекция на пороге третьего тысячелетия // Вопр. совр. педиатрии. — 2004. — № 3. — С. 36—42.
5. Савенкова M.C Респираторный микоплазмоз у детей / M.C Савенкова, M^. Савенков // Лечебное дело. — 2008. — № 1. — С. 9-14.
6. Яковлев С.В. Современная антимикробная терапия / С.В. Яковлев, В.П. Яковлев // Consilium medicum. — 2009. — Т. 11, № 4. — С. 82.
7. Карпов О.И. Перспективы применения современных макроли-дов // Кремлевская медицина. Клинический вестник. — 2005. — № 1. - С. 23-28.
8. Nicaido H. Antibiotic efflux mechanism / H. Nicaido, H.I. Zgur-skaya // Curr. Opinion Inf. Dis. - 1999. - V. 12. - P. 529-536.
9. Popa G. Oral disintegrating tablets. A new, modern, solid dosage form / G. Popa, E. Gafitanu // Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. lasi. — 2003. - V. 1 07. - P. 497-502.
10. Myхина M^. Вильпрафен-Солютаб: современный подход к лечению внебольничной пневмонии / M^. Myхина, Ю.Б. Белоусов // Трудный пациент. - 2009. - Т. 7, № 10. - С. 31-34.
11. Заплатников A„TI. Клинические аспекты применения макроли-дов при лечении инфекций органов дыхания у детей / A.!. Заплатников, H.A. Коровина // РMЖ. - 2006. - Т. 14, №19.-С. 1333-1337.
12.Халдин A.A. Урогенитальные инфекции «второй генерации» и возможности их этиотропной терапии / A.A. Халдин, A.A. Фадеев, KM. Изюмова // Лечащий врач. - 2007. - № 4. - С. 39-41.
13. Значение функциональных расстройств сердечно-сосудистой системы у больных с тяжелыми формами бронхо-легочной патологии и принципы их коррекции / M.C Савенкова и др.// Сб. материалов XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». — M., 2009. — С. 241.
Эффективность пидотимода для профилактики респираторных заболеваний у детей
С. М. ХАРИТ1, Е. П. НАЧАРОВА1, Л. С. НАМАЗОВА-БАРАНОВА2, И. В. ФРИДМАН1
ФГУ Научно-исследовательский институт детских инфекций ФМБА России1, Санкт-Петербург Научный центр здоровья детей РАМН2, Москва
Представлены результаты открытого контролируемого клинического исследования эффективности и безопасности 4-недельно-го курса препарата Имунорикс (пидотимод) для профилактики острых респираторных инфекций (ОРИ) у 20 часто болеющих детей. Под наблюдением находились также 19 детей группы сравнения. Анализ заболеваемости ОРИ в течение 6 месяцев показал, что дети, получавшие препарат, болели в 1,7 раза реже, в основном, в легкой форме. В группе получавших Имунорикс выявлено достоверное снижение провоспалительного цитокина с 15,09 + 0,81 до 2,77 + 0,97 (р< 0,0001), в отличие от группы сравнения, что отражает иммуномодулирующее действие препарата.
Ключевые слова: иммунотропная терапия, часто болеющие дети, Имунорикс, интерлейкин 8, гамма-интерферон УДК 616.921.5:615.03
Контактная информация: Харит Сусанна Михайловна — д.м.н., проф., руководитель отдела профилактики инфекционных заболеваний НИИДИ; 197022, Санкт-Петербург, ул. Проф. Попова, 9; (812) 234-57-59
■ С. М. Хлрит и др. Эффективность пидотимодл для профилактики респираторных заболеваний у детей
ProphyLactic Efficacy of Pidotimod for ProphyLaxis of Respiratory Diseases in Children
S. M. Kharit1, E. P. Nacharova1, L. S. Namazova-Baranova2, I. V. Fridman1
Research Institute of Children's Infections1, St. Petersburg Scientific Center of Children's Health2, Moscow
The article presents the results of open-label controlled clinical trial of efficacy and safety of a 4-week course of Imunorix (pidotimod) for prophylaxis of acute respiratory infections (ARI) in 20 sickly children. A control group of 1 9 children was also under observation. Analysis of morbidity showed that the children which received Imunorix got ill 1,7 times less frequent and mainly in mild form. A reliable reduction of proinflammatory cytokine IL 8: from 15,09 ± 0,81 to 2,77 ± 0,97 (p< 0,0001), was identified in the children who received Imunorix as opposed to the control group. This fact reflects the immunomodulatory activity of the preparation.
Key words: immunotropic therapy, sickly children, Imunorix, interleukin 8, gamma interferon
Инфекции дыхательных путей относятся к наиболее распространенным заболеваниям в детском возрасте, приблизительно 70% этих инфекций поражает верхние дыхательные пути и область среднего уха. Лечение и профилактика респираторных инфекций у детей остаются в центре внимания педиатров, поскольку на их долю, особенно в осенне-зимний период, приходится более 90% всех обращений за амбулаторной помощью. Дети, живущие в индустриально развитых странах, особенно часто болеют респираторными инфекциями. При этом уровень заболеваемости определенной группы детей превышает таковую у их сверстников. Этих детей условно называют «детьми с рецидивирующими респираторными инфекциями (РРИ)» или «часто болеющими детьми (ЧБД)» и относят в группу диспансерного наблюдения [1—3]. Некоторые авторы предлагают выделять 5 подгрупп часто болеющих детей (1 — с преобладанием явлений аллергии; 2 — с преобладанием неврологической патологии; 3 — дети с наследуемыми вегетососудистыми дистониями, склонные к затяжному течению заболеваний, длительным субфебрилитетам; 4 — с признаками лимфатизма и внутриутробной инфекции; 5 — с обменно-конституциональ-ными нарушениями, при которых заболевания носят затяжной, рецидивирующий характер, часто формируются очаги хронической инфекции) [4].
Выделяют экзогенные факторы, способствующие развитию частых заболеваний (большой спектр возбудителей, ранняя социализация, неблагоприятное эпидокруже-ние и экологические условия) и эндогенные (наличие очагов хронической инфекции, аллергии, ЛОР-патологии, поражений желудочно-кишечного тракта, врожденных инфекций, фоновых заболеваний), при которых возможно развитие вторичных иммунных нарушений, как за счет самого процесса, так и за счет терапии, первичных селективных иммунодефицитов, дефектов в системе интерфе-ронов [5—8].
Известно, что при дефиците подкласса IgG2 имеется склонность к пневмонии, синуситам, инвазивным пневмококковым инфекциям, при дефиците 1дА — к пневмонии, отитам, диарее. Поэтому при наличии первичного иммунодефицита создаются условия для частых инфекционных заболеваний. В то же время, инфекция может «запустить» нарушения в иммунной системе с формированием вторичного иммунодефицита. У часто болеющих детей определяют повышенное содержание провоспалительных ин-
терлейкинов (^2, ^4), интерлейкинов, участвующих в процессах хронизации (^6, ^8), снижение активности клеточной цитотоксичности, дисиммуноглобулинемию, снижение количества CD11b клеток (гранулоциты, моноциты, натуральные киллеры, макрофаги), недостаточность резервных возможностей интерфероногенеза [9—1 1].
Лечение часто болеющих детей направлено на профилактику и должно включать противовирусные средства, микроэлементы, препараты, корригирующие дисбиоз носоглотки, кишечника, витаминотерапию и иммуномо-дулирующие средства.
В 2000 году рабочей группой экспертов России и стран СНГ определены рекомендации по использованию иммунотропных препаратов: назначать их после иммунологического обследования, но не применять при отсутствии клинических проявлений иммунопатологии; использовать без оценки иммунного статуса в профилактических целях [12—14].
В связи с этим выделяют профилактику классическую и прицельную.
Классическая профилактика — прием иммунокорри-гирующих препаратов пациентом с целью снижения возможного риска повторных заболеваний.
Прицельная профилактика — прием иммуномодулято-ров в острой фазе заболевания, при необходимости в комбинации с антибиотиками, с целью сокращения продолжительности болезни и компенсации вызванной инфекцией иммуносупрессии.
Использование иммуномодуляторов рассматривают как один из самых перспективных способов предотвращения респираторных инфекций. В последние годы были разработаны многие синтетические иммунотроп-ные средства, в том числе препарат пидотимод (Имуно-рикс), который включен в классификацию ВОЗ. Основным механизмом его действия является увеличение активности фагоцитов: макрофагов, нейтрофилов, естественных киллеров ^К-клеток), стимуляция синтеза у-ин-терферона. Препарат влияет только на нарушенные функции иммунной системы, протективный эффект проявляется уже на 5-е сутки после начала введения, следует отметить наличие синергизма с антибиотиками из группы Р-лактамов [15—17].
С целью оценки профилактической эффективности переносимости и безопасности препарата Имунорикс, зарегистрированного в России, проведено мультицентро-
■ С. М. ХАРИТ и др. ЭФФЕКТИВНОСТЬ пилотимолл для профилактики РЕСПИРАТОРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ у АЕТЕй
Таблица 1. Сопутствующие заболевания у детей, получавших Имунорикс и в группе сравнения
Получали Имунорикс 20 детей Группа сравнения 19 детей
Рецидивирующий фурункулез, абсцессы 2 1
Хр. пиелонефрит 2 2
БОС 5 6
ВПС 2 1
Хр. гепатит С 1 -
Хр. тонзиллит, аденоидит 4 5
Тубинфицированные в анамнезе (сняты с учета) 2 1
Повторные пневмонии, бронхиты 2 3
Имели резидуальные поражения ЦНС 6 5
Пищевая и лекарственная аллергия в анамнезе 2 4
вое (г. Москва, г. Санкт-Петербург, г. Екатеринбург, г. Красноярск, г. Тула), открытое контролируемое в параллельных группах исследование, фаза IV.
В задачи исследования входило:
1. Оценить безопасность и переносимость препарата Имунорикс у часто болеющих детей.
2. Оценить клиническую эффективность препарата Имунорикс у часто болеющих детей для профилактики ОРИ по количеству эпизодов заболеваний в течение 5 месяцев после лечения в сравнении с контрольной группой.
3. Изучить влияние препарата Имунорикс на некоторые показатели иммунитета у данной категории пациентов (1дА, 1дЕ, ^8, ^N-7) в сравнении с контрольной группой.
Материалы и методы исследования
На базе отдела профилактики инфекционных болезней ФГУ НИИДИ ФМБА с января по июнь 2009 г. под наблюдением находилось 39 детей в возрасте 3 — 6 лет, 20 из которых получали препарат Имунорикс в профилактической дозе 1 флакон (400 мг) 1 раз в сутки в течение 30 дней, 19 составили группу сравнения. Дети были включены в исследование на основании предусмотренных критериев.
Критерии включения в исследование: подписанное родителями (опекунами) пациентов информированное согласие до начала исследования; пол мужской и женский; пациенты на амбулаторном наблюдении; часто болеющие дети (число ОРИ в год больше 6-ти) вне острого респираторного заболевания, в том числе часто болеющие
дети с отягощенным аллергологическим анамнезом, с установленным диагнозом бронхиальной астмы, получающие базисную терапию;возраст больных старше 3 лет.
Критерии исключения из исследования: наличие гиперчувствительности, аллергические реакции на компоненты препарата; острая стадия респираторной инфекции; наличие тяжелых сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, туберкулез, хронические заболевания печени и почек, онкологические заболевания в любой стадии, ВИЧ); несоблюдение пациентом назначений врача; применение других иммунокорригирующих препаратов за 12 недель до начала и в период исследования.
За всеми детьми проводилось наблюдение в течение 6 месяцев (каждые 10 дней в первый месяц, затем через 2, 3 и 6 месяцев после начала терапии). Группу сравнения осматривали в те же сроки. Оценивали число перенесенных ОРИ, длительность основных клинических симптомов заболевания, высоту температуры и выраженность интоксикации, катарального синдрома, тяжести течения во время заболеваний, необходимость в приеме жаропонижающих средств и антибиотиков. Переносимость препарата оценивали по частоте, характеру, выраженности, длительности нежелательных явлений.
Всем детям, получавшим Имунорикс, проведено лабораторное обследование до начала приема препарата и через 30 дней, в эти же сроки обследованы дети группы сравнения. Проведена оценка уровня иммуноглобулинов А (1дА) и Е (1дЕ), интерлейкина 8 (^8), интерферона-гам-ма (^N-7) в сыворотке крови. Лабораторные исследования проводились централизовано в лаборатории НЦЗД РАМН (г. Москва).
Результаты и их обсуждение
Под наблюдением находилось 39 часто болеющих детей, группы были сопоставимы по полу и возрасту. Имунорикс получили 20 детей (13 мальчиков, 7— девочек), средний возраст 4,76 + 0,26 лет. В группе сравнения было 12 мальчиков и 7 девочек, средний возраст 4,64 ± 0,52 года.
Состояние здоровья детей было сходным, все дети болели более 6 раз в течение предшествующего исследованию года, помимо этого у всех отмечались различные, хронические заболевания (табл. 1).
У многих детей было по 2—3 сопутствующих заболевания. Так у ребенка с гепатитом С отмечалась также болезнь Пертеса и пищевая аллергия, у одного из детей с повторными бронхитами — болезнь Жильбера, у 1 ребенка с хроническим тонзиллитом имел место ЮХА, у 2 детей (брат и сестра) с бронхообструктивным синдромом отмечался ранее герпес 1 типа, у одного из них также пищевая аллергия. В обеих группах были часто болеющие дети с резидуальным поражением ЦНС. Все дети болели в течение месяца, предшествующего началу исследования.
В первый месяц на фоне приема Имунорикса заболели ОРИ 6 человек (4 ребенка в 1—3 день от начала прие-
ма препарата, т. е. им профилактика начата в день заболевания и 2 ребенка — на 10—13 дни). Ни в одном случае заболевания не потребовалось назначения антибиотиков. Течение заболевания у 2 детей, заболевших на 10—13 дни и у 2, заболевших с 3 дня, было легким (субфебрилитет, слабо выраженная интоксикация, ринит — 1—3 дня). Двое детей с БОС заболели в день начала приема препарата, у 1 ребенка с БОС и хронической рецидивирующей герпетической инфекцией возникло обострение герпеса, которое протекало легко. У второго, из той же семьи, отмечено обострение афтозного герпетического стоматита с 1 дня, а с 11 дня возникло обострение БОС и атопических кожных проявлений, течение заболевания было среднетяжелым, в связи с обострением атопического дерматита проведена отмена препарата. Отмена препарата потребовалась и ребенку с сочетан-ной патологией (ХГС, болезнь Пертеса, пищевая аллергия), у которого также на 11 день приема развилось обострение дерматита.
Таким образом, у 1 8 (90%) из 20 детей переносимость препарата оказалась хорошая, отмена потребовалась детям с пищевой аллергией в анамнезе. Все часто болеющие дети, в том числе с БОС без пищевой аллергии, перенесли прием препарата без побочных эффектов.
Назначение Имунорикса в течение первого месяца оказало выраженный профилактический эффект у 14 из 20 (70%) детей, обеспечило легкое течение развившихся заболеваний у 5 (25%), не оказало эффекта у 1 (5%) ребенка с БОС, пищевой и лекарственной аллергией, рецидивирующей герпес-инфекцией. Ни одному заболевшему не потребовалось назначение антибиотиков. В группе сравнения в течение месяца заболело 8 детей (42,1%), из них 2 перенесли ОРИ с бронхитом и получали антибактериальную терапию. В последующие 5 месяцев заболеваемость ОРИ у детей, получавших Имунорикс, была меньше, чем в группе сравнения (табл. 2).
Таким образом, назначение Имунорикса снизило частоту заболеваний ОРИ не только во время приема препарата, но и в последующие 5 месяцев. Двое детей, имевшие в анамнезе рецидивирующий фурункулез и ранее повторно оперированные, получавшие до исследования другие средства иммунотропной терапии, в том числе ликопид, рибомунил, УФО крови, после курса лечения Имунориксом в течение всех месяцев наблюдения ни разу не заболели и не имели обострений фурункулеза. Всего из группы получивших препарат ни разу не заболели 5 человек, в то время как в группе сравнения все дети переболели, некоторые повторно.
Изучение иммунологических параметров (табл. 3) показало, что назначение Имунорикса не увеличивало содержание 1дЕ, т. е. не вызвало чрезмерной аллергизации. Содержание 1дА и ^N-7 не изменялось, а уровень ^8, связанного с предрасположенностью к рецидивированию и хронизации заболеваний, достоверно снижался.
■ С. М. Харит и др. Эффективность пилотимолл для профилактики респираторных заболеваний у аетей
Таблица 2. Заболеваемость ОРИ детей в течение 6 месяцев на-бл юдения
Проявления в течение 6 месяцев Получали Имунорикс 20 детей Группа сравнения 19 детей
Заболели в 1 месяц: 61 |30,0% 8| |42,1%
Из них: легкое течение 5| |25,0% б| |31,6%
среднетяжелое Л |5,0% 2| 110,5%
тяжелое - -
Получали АБ - 2| 110,5%
Лихорадка до 38,0°С 3| |15,0% 5| |26,3%
выше 38,0°С - 2| 110,5%
Длительность (дни) катарального синдрома 4,17 ± 1,19 6,33 ± 0,46
Заболели во 2 месяц 3| 115,0% 5| |26,3%
Заболели в 3 месяц 3| 115,0% 7| |36,8%
Заболели в 4—6 месяцы 5| |25,0% 7| |36,8%
Всего заболеваний за 6 мес. 17 27
Таблица 3. Динамика некоторых иммунологических параметров у детей, получавших и не получавших Имунорикс
В группе сравнения ^8 не изменялся и к 30 дню был достоверно выше, чем у получавших Имунорикс. Выявленное нормализующие действие препарата на уровень провоспалительного цитокина ^8 является одним из им-муномодулирующих механизмов, приводящих к снижению заболеваемости. Отсутствие достоверных изменений 1дА и ^N-7 может быть связано с небольшим числом обследованных детей и требует дальнейшего анализа в целом по всей группе, включенных в мультицентровое исследование.
Заключение
Применение Имунорикса показано часто болеющим детям для профилактики повторных респиратор-
ных инфекций с целью снижения частоты, тяжести и длительности заболеваний. Эффект препарата реализуется не только в момент приема, но и в дальнейшем в течение 2—4 месяцев после отмены. Препарат оказывает выраженное иммуномодулирующее действие, проявляющееся, в частности, нормализацией содержания провоспали-тельного цитокина IL8, что определяет профилактику развития затяжных и атипичных форм респираторных заболеваний.
Литература:
1. Коровина Н.А. Часто болеющие дети: терминология, патофизиология, терапевтические подходы / В кн. Рибосомальная иммунокоррекция в практике педиатра. — М., 2006. — С. 81 — 90.
2. Кондрашов П.А. Роль вирусобактериальных ассоциаций в этиологии острых синуситов//Новости оториноларингологии и логопатологии. — 2002. — № 1 (29). — С. 74—76.
3. Борзов Е.В. Распространенность патологии ЛОР-органов у детей//Новости оториноларингологии и логопатологии.— 2002. — № 1 (29). — С. 3—5.
4. Рациональная фармакотерапия часто болеющих детей / под ред. М.Г. Романцова. — СПб., 2006. — 93 с.
5. Микрофлора ротоглотки при острых респираторных заболеваниях у детей / А.Ф. Неретина, Е.К. Сычева, Л.В. Ульянова, Г.С. Болышева // Детские инфекции. — 2007. — Т. 6, № 1. — С. 22—24.
6. Мазанкова Л.Н. Микробиоценоз кишечника и иммунитет / Л.Н. Мазанкова, А. А. Новокшонов, И. Д. Майкова // Детские инфекции. — 2007. — Т. 6, № 1. — С. 9—12.
7. Вахлова И.В. Микронутриенты для здоровья матери и ребенка // Росс. педиатрический журнал. — 2005. — № 4. — С. 55—59.
8. Захарова Л.И., Битюцкая Т.М., Шавалиев И.Г. Проблема часто болеющих детей с позиций иммуноонтогенеза // в кн. Рибосомальная иммунокоррекция в практике педиатра. — М, 2006. — С. 91—97.
9. Don M. Recurrent respiratory infections and phagocytosis in childhood // Pediatr. Int. — 2007. — V. 49. — Р. 40—47.
10. Bossuyt X. Coexistence of (partial) immune defects and risk of recurrent respiratory infections // Clin. Chem. — 2007.— V. 53. — Р. 124—130.
1 1. Ярцев М.Н., Яковлева К.П., Плахтиенко М.В. Иммунная недостаточность и часто болеющие дети // Российский аллерголо-гический журнал, сборник тематических статей. — М.: Фарма-рус принт. — 2006. — С. 3—31. 12. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Основные принципы иммуномодули-рующей терапии//В кн. Рибосомальная иммунокоррекция в практике педиатра. — М., 2006. — С. 7—15. 1 3. Иммунокоррекция у часто болеющих детей в амбулаторной практике / Н.Д. Чернова и др. //Детские инфекции. — 2004. — № 2. — Т. 7. — С. 46—49.
14. Намазова Л.С. Современные возможности иммунотерапии часто болеющих детей с аллергией / Л.С. Намазова, В.В. Бот-виньева, Н.И. Вознесенская //Педиатрическая фармакология. — 2007. — № 1. — Т. 4. — С. 27—32.
15. Immunoactivation by pidotimod in children with recurrent respiratory infections / G.R. Burgio et al. // Arzneimittelforschung. — 1994. — V. 44. — Р. 1525—1529.
16. In vitro and ex vivo enhancement of neutrophil functions by PGT/1A, a new immunostimulating peptide / F. Capsoni et al.//J. Chemother. — 1991. — V. III. — Р. 147—149.
17. Evaluation of the effect of pidotimod on the in vitro production of interferons / A. Pugliese et al. // Int J. Immunotherapy. — 1995. — V. 11. — Р. 71—76.
Параметры Получали Имунорикс 20 детей Группа сравнения 19 детей р— между группами
igA 0 день 1,05 ± 0,08 1,20 ± 0,11
30 день 1,15 ± 0,11 1,35 ± 0,11
igE 0 день 25,05 ± 12,79 29,37 ± 9,42
30 день 28,25 ± 13,95 34,05 ± 9,67
IFN-y 0 день 4,50 ± 0,49 2,91 ± 0,37 <0,05
30 день 4,39 ± 0,37 2,81 ± 0,56 <0,05
IL8 0 день 15,09 ± 0,81 14,06 ± 0,48
30 день 2,77 ± 0,97* 15,79 ± 0,37 <0,0001
* — p < 0,0001
