CC BY
66
УДК 616.155.392.8:615.847.8
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПЕРВОГО И ПОВТОРНОГО КУРСОВ ИНДУКЦИОННОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ DE NOVO ОСТРЫМ МИЕЛОИДНЫМ ЛЕЙКОЗОМ
Сергей Васильевич ГРИЦАЕВ, Ирина Степановна МАРТЫНКЕВИЧ, Ирина Михайловна ЗАПРЕЕВА, Иван Иванович КОСТРОМА, Александр Николаевич СЕРГЕЕВ, Марина Петровна ИВАНОВА, Софья Александровна ТИРАНОВА, Надежда Александровна ПОТИХОНОВА, Кудрат Мугутдинович АБДУЛКАДЫРОВ
ФГБУ Российский НИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА России 191024, Санкт-Петербург, 2-я Советская ул., 16
Одним из важнейших факторов выживаемости больных острым миелоидным лейкозом является достижение полной ремиссии. Для оценки эффективности первого индукционного курса «7 + 3» были проанализированы результаты лечения 93 больных de novo острым миелоидным лейкозом в возрасте от 17 до 76 лет. Полная ремиссия была достигнута у 59,1 % больных, ответа не было у 33,1 % больных и ранняя смерть констатирована у 7,5 % больных. Вариант ответа зависел от возраста и характера цитогенетических аберраций. Наименьшая эффективность химиотерапии отмечена у больных с моносомным кариотипом. В качестве повторного индукционного курса была использована химиотерапия по схеме «7 + 3» или с введением цитоарабина в разовой дозе > 1 г/м2 в монорежиме или в комбинации с антрациклиновыми антибиотиками. Полная ремиссия была констатирована у 11,5 % больных, у которых выявлен промежуточный прогностический вариант кариотипа. При выборе интенсивности и состава повторного индукционного курса химиотерапии необходимо ориентироваться на молекулярно-генетический фенотип лейкозных клеток.
Ключевые слова: de novo острый миелоидный лейкоз, индукция ремиссии, курс «7 + 3», кариотип, полная ремиссия, повторный индукционный курс.
Условием, без которого невозможно прогнозировать длительную выживаемость больных острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), является полная ремиссия [1]. В случае отсутствия ответа на индукционные курсы химиотерапии (ХТ) прогноз ухудшается, несмотря на попытки интенсификации лечения, включения новых цитостатиков и проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) [2, 3].
Полная ремиссия (ПР) определяется как количество бластов без палочек Ауэра менее 5 % при подсчете в морфологических препаратах
костного мозга (КМ) не менее 200 ядросодер-жащих клеток. Дополнительными признаками являются отсутствие экстрамедуллярных очагов поражения, абсолютное количество нейтро-филов > 1 х 109/л, концентрация тромбоцитов > 100 х 109/л и отсутствие показаний к переливаниям эритроцитной массы [4]. В ряде случаев ПР верифицируется при более низких значениях показателей с оговоркой на отсутствие восстановления параметров периферической крови (ПК). Тем не менее данный вариант ответа на ХТ сопряжен с ухудшением выживаемости больных ОМЛ [1].
Грицаев С.В. - д.м.н., главный научный сотрудник, e-mail: gritsaevsv@mail.ru Мартынкевич И.С. - д.б.н., рук. молекулярно-генетической лаборатории, e-mail: genetics.spb@mail.ru
Запреева И.М. - врач к/о «Гематология», rniiht@mail.ru Кострома И.И. - младший научный сотрудник, rniiht@mail.ru Сергеев А.Н. - младший научный сотрудник, rniiht@mail.ru Иванова М.П. - к.м.н., научный сотрудник, rniiht@mail.ru
Тиранова С.А. - к.м.н., врач клинико-гематологической лаборатории, rniiht@mail.ru Потихонова Н.А. - к.м.н., рук. клинико-гематологической лаборатории, rniiht@mail.ru Абдулкадыров К.М. - д.м.н., проф., рук. гематологической клиники, Заслуженный деятель наук РФ, e-mail: rniiht@mail.ru
Достижение ПР после индукционной ХТ зависит от многих условий. Это сроки инициации противолейкозного лечения, которые, как было продемонстрировано М. Бекегев с соавт. [5], имеют принципиальное значение для молодых больных. Отсроченное начало может сопровождаться увеличением частоты летальных исходов [6]. Не менее важным оказывается и биологический фенотип лейкозных клеток, определяющий их чувствительность к цитостатическим препаратам [7-10]. Клиническим критерием резистентности бластов к ХТ является скорость санации ПК и КМ [11, 12].
Наибольшее распространение в качестве индукционной ХТ получил курс «7 + 3»: цитара-бин (Ара-Ц) по 100-200 мг/м2 внутривенно каждые 12 часов или в виде длительной инфузии 7 последовательных дней в комбинации с дау-норубицином по 45-60 мг/м2 внутривенно однократно в сутки 3 последовательных дня. Частота ПР составляет 40-70 %. После повторного курса число ответов увеличивается на 10-15 % [4, 11, 13-17].
Данные показатели, а также повышение эффективности при назначении дополнительных препаратов [18-22] позволяют предположить, что схема «7 + 3» может быть не единственно возможным вариантом индукционной ХТ. Привлекательным способом увеличения эффективности представляется наращивание доз Ара-Ц и даунорубицина [14, 15, 23, 24]. Вместе с тем риск тяжелых токсических осложнений не может быть оправдан, если существует возможность достичь ПР при назначении стандартных доз цитостатиков. В этой ситуации оправданной была бы адаптация интенсивности индукционных курсов к прогностическому варианту ОМЛ согласно характеру молекулярно-генетических повреждений [25]. Но в силу методических особенностей результаты цитогенетического исследования в большинстве случаев доступны преимущественно в период завершения индукционной ХТ. В этой связи особую актуальность приобретает проблема интенсивности повторной терапии при неудаче первого курса «7 + 3».
Цель исследования - изучить эффективность первого и второго курсов индукционной ХТ у больных ¿в поуо ОМЛ.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Для достижения поставленной цели был проведен ретроспективный анализ результатов лечения 93 больных ОМЛ (за исключением острого промиелоцитарного лейкоза) с известным возрастом на момент инициации ХТ и изучен-
ным кариотипом. Возраст пациентов составлял от 17 до 76 лет (медиана 48 лет), старше 60 лет было 14 человек (15,1 %).
Диагноз ОМЛ устанавливали согласно критериям классификации ВОЗ опухолей кроветворной и лимфоидной тканей [26] по результатам морфологических, цитохимических, иммунологических и, при необходимости, имму-ногистохимических исследований препаратов крови и костного мозга.
Для изучения кариотипа был использован стандартный GTG-метод. Комплексный кари-отип устанавливали при обнаружении трех и более независимых хромосомных аберраций. Случаи с двумя и более аутосомными моно-сомиями или одной аутосомной моносомией с одним и более структурным повреждением верифицировали как моносомный кариотип согласно рекомендациям D. Breems с соавт. [27]. Для определения прогностического варианта кариотипа были использованы рекомендации European LeukemiaNet [25].
Мутационный статус генов FLT3 и NPM1 изучен с применением метода полимеразной цепной реакции тотальной геномной ДНК [28].
Лечение начинали после подписания больным информированного согласия. Доза и способ введения Ара-Ц были одинаковыми для всех больных: внутривенно по 100 мг/м2 2 раза в сутки в течение 7 дней. Вид и разовая доза антрациклинов различались в зависимости от протокола, зарегистрированного в гематологической клинике Российского НИИ гематологии и трансфузиологии в тот или иной период времени. Были использованы даунорубицин по 45 или 60 мг/м2 и идарубицин по 12 мг/м2.
Эффективность ХТ оценивали по критериям Международной рабочей группы [4]. Контрольную пункцию КМ выполняли в среднем через 3 недели после инициации ХТ, т. е. при восстановлении показателей ПК. В случае персисти-рующей цитопении аспирацию КМ осуществляли, не дожидаясь роста количества лейкоцитов.
В качестве повторной индукционной терапии, назначаемой при неудаче, были курсы «7 + 3» или курсы с введением Ара-Ц в разовой дозе >1 г/м2 в виде монотерапии или комбинации с антрациклинами.
Сопутствующую терапию проводили согласно практике, принятой в гематологической клинике Российского НИИ гематологии и трансфу-зиологии.
Случаи летальных исходов в течение 28 дней от начала ХТ расценивали как раннюю смерть.
При оценке статистической значимости различий между группами использовали точный
критерий Фишера, различия принимали достоверными при значении р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Благоприятные, промежуточные и неблагоприятные варианты кариотипа установлены у 18, 60 и 15 больных соответственно. Моносом-ный кариотип верифицирован у 13 пациентов, 10 из которых имели множественные хромосомные аберрации.
Результаты первого индукционного курса «7 + 3» были следующими. Полная ремиссия достигнута у 55 больных (59,1 %). Ответа не было у 31 пациента (33,3 %). В течение первых 28 дней умерло 7 человек (7,5 %). Медиана возраста больных с ПР, без ответа и умерших в ранние сроки составила 43, 52 и 56 лет соответственно; р = 0,009. Корреляции возраста (< 60 лет и > 60 лет) с вариантом ответа не установлено, г = 0,145; р = 0,164.
При анализе эффективности 1-го индукционного курса в группах больных с разными вариантами кариотипа установлено, что частота ПР достоверно снижается по мере ухудшения прогноза: 17 пациентов (94,4 %) с благоприятным, 33 (55,0 %) с промежуточным и 5 (33,3 %) с неблагоприятным кариотипом, р = 0,026.
У всех больных из группы с благоприятным кариотипом была получена ПР. В то же время ХТ была неэффективной у 23 (38,3 %) и 8 (53,3 %) больных с промежуточным и неблагоприятным кариотипом соответственно. Различие было недостоверным (р = 0,072), тем не менее полученные данные позволяют говорить о тенденции к увеличению случаев неудачи у больных ОМЛ с неблагоприятными хромосомными аберрациями.
Различие в частоте случаев ранней смерти было недостоверным, несмотря на худшие показатели в группе с неблагоприятными цитоге-нетическими аберрациями: 2 (13,3 %) пациента,
94,4 %
Г~| благоприятный | промежуточный Щ неблагоприятный
55,0% 53,3 %
Полная Нет Ранняя
ремиссия ответа смерть
Рис. Результаты первого курса «7 + 3» и прогностические варианты кариотипа
в то время как в группах больных с благоприятным и промежуточным кариотипом - соответственно 1 (5,6 %) и 4 (6,7 %), р = 0,352 (рисунок).
Одновременно была установлена корреляционная связь прогностического варианта кари-отипа с достижением ПР (г = 0,377; р = 0,0001) и неудачей первого индукционного курса ХТ (г = 0,344; р = 0,0007), но не с ранней смертью (г = 0,083; р = 0,427).
Для подтверждения негативного влияния неблагоприятных хромосомных аберраций на результаты 1-го индукционного курса был проведен дополнительный анализ после распределения больных в 4 группы, включая группу с моносомным кариотипом.
Как видно из таблицы, наихудшая эффективность была у больных с моносомным кари-отипом: у 4 из 13 больных (30,8 %) была констатирована ПР. Причина - отсутствие ответа у основной части больных (53,8 %). Различие по такому показателю, как ранняя смерть, было недостоверным.
Из 38 пациентов с нормальным кариотипом на ХТ не ответили 14 человек (36,8 %). В связи с этим дополнительному анализу были подвергнуты результаты лечения больных ОМЛ с нормальным кариотипом (26 человек), у которых
Таблица
Результаты первого курса «7 + 3» у больных de novo ОМЛ, распределенных в 4 группы с разными прогностическими вариантами кариотипа
Кариотип n Вариант ответа
Полная ремиссия Нет ответа Ранняя смерть
Благоприятный 18 17 (94,4 %) - 1 (5,6 %)
Промежуточный* 55 30 (54,5 %) 22 (40,0 %) 3 (5,5 %)
Неблагоприятный* 7 4 (57,1 %) 2 (28,6 %) 1 (14,3 %)
Моносомный 13 4 (30,8 %) 7 (53,8 %) 2 (15,4 %)
р 0,003 0,005 0,561
Примечание: * - после выделения из состава этих групп больных с моносомным кариотипом. БЮЛЛЕТЕНЬ СО РАМН, ТОМ 33, № 1, 2013 69
был изучен мутационный статус генов ГЬТЗ и ЫРМ1. Различий в частоте ПР у больных с мутацией ¥ЬТ3-!ТВ и без нее, независимо от статуса гена ЫРМ1, не выявлено: 42,9 и 73,7 % соответственно, р = 0,235.
Эффективность второго индукционного курса по разным причинам была оценена у 26 из 31 больного, не ответивших на первую ХТ.
Повторный курс «7 + 3» получили 16 пациентов. Курс с введением Ара-Ц в разовой дозе >1 г/м2 был проведен 10 больным. Эффективность обоих вариантов ХТ была крайне низкой: ПР зарегистрирована у двух (12,5 %) и одного (10,0 %) человека соответственно, у которых был выявлен промежуточный вариант кариоти-па. В ранние сроки умерло 3 больных, которым был проведен курс «7 + 3».
Таким образом, после двух индукционных курсов ПР была констатирована у 58 из 93 больных ¿в поуо ОМЛ (62,4 %).
ОБСУЖДЕНИЕ
Острый миелоидный лейкоз - гетерогенная группа клональных заболеваний кроветворной ткани. Несмотря на общий для всех вариантов ОМЛ морфологический признак, а именно количество миелобластов в КМ > 20 % [26], различие биологических механизмов возникновения и развития определяет вариабельность клинического течения отдельных случаев ОМЛ. Тем не менее независимо от морфологических, цитогенетических и молекулярных характеристик лечение больных ОМЛ осуществляется по единому принципу, предполагающему этап-ность терапии. Первый этап подразумевает достижение ПР после одного или двух курсов индукционной ХТ. Целью последующего лечения является профилактика рецидива заболевания. Это так называемая консолидирующая терапия.
Интенсивность постремиссионного лечения варьирует от поддерживающих курсов ХТ до аллогенной ТГСК [29] и зависит от целого ряда прогностических факторов, важнейшим из которых является вариант кариотипа [25]. Однако подобный подход на этапе индукции ремиссии невозможен в большинстве случаев. Необходимость скорейшей инициации специфического лечения [5] не оставляет времени на ожидание результатов молекулярно-генетического обследования.
Признавая принципиальную роль консолидирующей терапии в осуществлении контроля за резидуальными опухолевыми клетками и, тем самым, ее значение для безрецидивной выживаемости, следует отметить, что без достижения
морфологической и цитогенетической ремиссии после первых курсов ХТ невозможно прогнозировать дальнейшее улучшение выживаемости и качества жизни больных ОМЛ [1-3, 11, 30].
Рассматривая проблемы первых курсов ХТ, необходимо подчеркнуть важность сроков обследования и адекватной оценки морфологических препаратов КМ для определения варианта ответа. Несмотря на рекомендуемую аспирацию КМ на 14 день от начала ХТ, избыточное количество бластов в этот период не обязательно сопряжено с неэффективностью ХТ, особенно при тенденции к снижению их числа. Вполне оправданными для планирования повторного индукционного курса могут быть результаты исследования пунктата КМ на 21 день [12, 31, 32].
Отсутствие ответа на курс «7 + 3» приблизительно у половины больных 4в поуо ОМЛ поднимает вопрос о том, насколько данная схема может рассматриваться как «стандарт» индукционной терапии. Открытым остается вопрос и о целесообразности повторного курса «7 + 3» в случае неэффективности первого [33]. Не ясно, следует ли отсутствие ответа на первые 2 индукционных курса расценивать как резистентность лейкозных клеток к цитостатическим препаратам. И если феномен резистентности обусловлен биологическим фенотипом бластов, то насколько оправдана коррекция индукционной терапии при доступности информации о прогностическом варианте кариотипа к моменту назначения очередной ХТ. Эти и другие вопросы обусловливают непрекращающиеся попытки модифицировать индукционную терапию.
Для увеличения частоты и качества ПР используют такие подходы, как интенсификация разовых доз Ара-Ц и даунорубицина, удлинение сроков введения Ара-Ц, включение дополнительных цитостатиков и/или препаратов, воздействующих на отдельные молекулярные мишени. Вместе с тем следует признать, что, несмотря на предпринимаемые усилия, в большинстве исследований не удалось продемонстрировать значимого улучшения результатов.
Так, при мета-анализе данных 3 рандомизированных исследований не выявлено различия в частоте ПР при назначении Ара-Ц в дозе >1 г/м2 за введение и 100 мг/ м2 за введение. В то же время улучшение общей выживаемости позволило предположить, что высокие дозы Ара-Ц элиминируют лейкозные клетки, которые могут спровоцировать развитие рецидива, но не способны преодолевать первичную химиорезис-тентность бластов [34]. В рандомизированном исследовании, проведенном В. Lowenbeгg с со-
авт. [23], также не было установлено различий в частоте ПР у больных ОМЛ при введении в первом индукционном курсе Ара-Ц в разовой дозе 200 мг/м2 или 1000 мг/м2: соответственно 80 и 82 %, р = 0,45. Не было и различия в 5-летней общей выживаемости (соответственно 40 и 42 %, р = 0,87). Отчасти это может быть следствием кумулятивного эффекта миелосуп-рессивного действия высоких доз Ара-Ц с увеличением случаев нелейкозной смерти в постре-миссионном периоде. Дальнейшее наращивание разовой дозы Ара-Ц в индукционном периоде до > 2 г/м2 признано неоправданным, так как не сопровождается увеличением концентрации активных метаболитов в лейкозных клетках [35].
Необходимо подчеркнуть, что попытки включения высоких доз Ара-Ц в индукционные курсы затрагивает и такую не менее актуальную проблему, как дальнейшее лечение больных, у которых не получен ответ. Единственным вариантом может быть только аллогенная ТГСК, успех которой зависит непосредственно от объема лейкозных клеток [3].
В двух рандомизированных исследованиях было установлено, что назначение даунору-бицина в дозе 90 мг/м2 в день в составе курса «7 + 3» с суточным внутривенным введением Ара-Ц по 100 или 200 мг/м2 в день сопровождается достоверным увеличением частоты ПР по сравнению со схемами, в которых доза даунорубицина была 45 мг/м2 в день [14, 15]. Вместе с тем необходимо отметить, что частота ПР у больных ОМЛ с благоприятным, промежуточным и неблагоприятным кариотипом была разной: 81,3, 58,7 и 51,4 % соответственно, р < 0,001 [14]. Ухудшение результатов было ассоциировано и с увеличением возраста больных. Немаловажное влияние на эффективность терапии оказывали также такие факторы, как количество лейкоцитов, спленомегалия, наличие экстрамедуллярных очагов поражения, общий статус больного [15]. В свою очередь S. Ohtake с соавт. [24] не обнаружили приоритета курсовой дозы даунорубицина в 250 мг/м2 над идарубицином, вводимым по 12 мг/м2 в течение трех последовательных дней.
Не менее привлекательным представляется включение в состав индукционных схем моно-клональных антител, ингибиторов р-гликопро-теина, индукторов апоптоза, пуриновых аналогов [18, 19, 21, 36-40]. Однако полученные данные носят неоднозначный характер и требуют дополнительных клинических исследований.
Результаты анализа историй болезни 93 больных de novo ОМЛ в целом соответствуют данным других авторов, хотя частота ПР и не
достигает показателей, представленных в ряде публикаций. Помимо ретроспективного характера исследования на полученные результаты могли оказывать влияние и другие факторы.
Прежде всего, это возраст старше 60 лет у 15 % больных. Несмотря на то, что основанием для лечащего врача отдать предпочтение курсу «7 + 3» в качестве первой индукционной ХТ был низкий индекс коморбидности, следует признать, что выбор интенсивности лечения больных старше 60 лет должен быть более взвешенным. Токсичность «стандартных» для молодых больных курсов ХТ может оказаться чрезмерной для больных ОМЛ пожилого возраста, а тяжесть и длительность постцитостатической цитопении - приводить к необратимым нарушениям функции жизненно важных органов. В качестве подтверждения следует привести факт увеличения смертности в первые недели после начала ХТ по мере увеличения возраста больных (см. рисунок).
На результатах первого курса противолей-козной ХТ могло сказаться и включение в схему «7 + 3» разных антрациклинов. Возможно, частота ПР могла быть выше при назначении всем больным идарубицина [41-43]. Тем более что часть больных получала даунорубицин в курсовой дозе 135 и 180 мг/м2, эффективность которой могла быть существенно ниже лечебного потенциала идарубицина, вводимого по 36 мг/м2 за курс [24].
Несмотря на негативное влияние возраста и вида использованного антрациклина на частоту ПР, данные проведенного исследования свидетельствуют прежде всего о принципиальном значении биологического фенотипа лейкозных клеток.
Ассоциация эффективности ХТ «7 + 3» с вариантом кариотипа поднимает вопрос о сроках инициации и интенсивности первой индукционной ХТ. Следует ли ожидать результаты ци-тогенетического исследования для того, чтобы выбрать вариант противолейкозной терапии? Готового ответа на этот вопрос нет. Однако факт ухудшения результатов лечения молодых больных ОМЛ по мере увеличения интервала между диагностикой заболевания и началом ХТ [5] позволяет однозначно высказаться в пользу раннего назначения цитостатиков. В противном случае можно дойти до абсурда в виде повторного исследования кариотипа при отсутствии роста клеток в культуре.
Возможно, что решением проблемы может быть включение высокодозного Ара-Ц в состав индукционного курса. Но, несмотря на сообщения о повышении частоты ПР при введении
Ара-Ц в дозе >1 г/м2/введение [22, 23], риск развития тяжелых токсических осложнений представляется неоправданным, если существует вероятность ответа на менее интенсивную ХТ. Собственные данные свидетельствуют о том, что у большинства больных CBF ОМЛ, половины больных с промежуточным кариотипом и трети больных с неблагоприятными хромосомными аберрациями, включая моносомный кариотип, после первого стандартного курса «7 + 3» достигнута ПР.
Несмотря на то что мутация FLT3-ITD сопряжена с ухудшением выживаемости больных ОМЛ [28], ее негативного влияния на частоту ПР не установлено. Это соответствует данным других авторов [44].
Наибольший интерес представляют данные о низкой эффективности повторного индукционного курса ХТ. Характер исследования и небольшое число наблюдений не позволяют сделать окончательных выводов. Тем не менее, признавая низкую эффективность повторного курса «7 + 3» у больных ОМЛ с промежуточным кариотипом и неблагоприятными цитоге-нетическими аберрациями, следует предположить, что и Ара-Ц в дозе > 1 г/м2 за введение с антрациклинами или без них не является абсолютной «терапией спасения». Возможно, немаловажное значение имеет длительность межкурсового интервала. Так, по данным J. Lancet с соавт. [30], увеличение интервала на период более 21 дня сопряжено с ухудшением эффективности ХТ. Однако, принимая во внимание ассоциацию ответа с биологическим фенотипом лейкозных клеток, следует предположить, что основным механизмом неэффективности индукционных курсов является резистентность блас-тных клеток к цитостатикам, включая высокие дозы Ара-Ц.
Отсутствие улучшения результатов при использовании блокаторов гена множественной лекарственной резистентности [37, 39] стимулирует клинические исследования по изучению лечебного потенциала других лекарственных средств. Одним из перспективных направлений представляется включение в состав курсов ХТ аналогов пурина: флударабина и кладрибина [36, 38, 40]. Не менее привлекательно применение блокаторов сигнального пути PI3K/Akt/ mTOR в сочетании с цитостатическими препаратами [45].
Результаты проведенного анализа в совокупности с данными литературы позволяют предложить предварительную схему дифференцированного выбора второго индукционного курса. Показанием для курса ХТ «7 + 3» может быть
тенденция к снижению количества бластов в КМ у больных с промежуточным вариантом кариотипа. Для большинства остальных молодых больных ОМЛ оправданным представляется назначение высокодозного Ара-Ц в комбинации с антрацендионами («HAM») и/или аналогами пурина («FLAG ± Ida», «CLAG») [38, 40]. При наличии HLA-совместимого донора эффективным может оказаться последовательное проведение ХТ и аллогенной ТГСК («FLAMSA-RIC») [46]. В случае отсутствия ответа у больных CBF ОМЛ с мутацией гена с-Kit эффективным может оказаться включение блокаторов тирозин-киназы в состав индукционной ХТ.
Планируемые и проводимые клинические исследования вселяют надежду, что в ближайшее время удастся унифицировать тактику индукционной терапии и адаптировать ее к прогностическому варианту ОМЛ. Однако уже сейчас данные клинико-гематологического мониторинга и результаты молекулярно-генетического исследования позволяют дифференцированно выбирать интенсивность повторного индукционного курса, обеспечивающего наибольшую вероятность ответа.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Walter R.B., Kantarjian H.M., Huang X. et al. Effect of complete remission and responses less than complete remission on survival in acute myeloid leukemia: a combined Eastern Cooperative Oncology Group, Southwest Oncology Group, and M.D. Anderson Cancer Center Study // J. Clin. Oncol. 2010. 28. 1766-1771.
2. Litzow M.R., Othus M., Cripe L.D. et al. Failure of three novel regimens to improve outcome for patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia: a report from the Eastern Cooperative Oncology Group // Br. J. Haematol. 2010. 148. 217-225.
3. Ravandi F., Cortes J., Faderl S. et al. Characteristics and outcome of patients with acute myeloid leukemia refractory to 1 cycle of high-dose cytara-bine-based induction chemotherapy // Blood. 2010. 116. 5818-5823.
4. Cheson B.D., Bennett J.M., Kopecky K.J. et al. Revised recommendations of the International Working Group for diagnosis, standardization of response criteria, treatment outcomes, and reporting standards for therapeutic trials in acute myeloid leukemia // J. Clin. Oncol. 2003. 21. 4642-4649.
5. Sekeres M.A., Elson P., Kalaycio M.E. et al. Time from diagnosis to treatment initiation predicts survival in younger, but not older, acute myeloid leukemia patients // Blood. 2009. 113. 28-36.
6. Altman J.K., Rademaker A., Cull E. et al. Administration of all-trans retinoic acid to newly diag-
nosed patients with acute promyelocytic leukemia is delayed even at experienced centers and associated with an increased early death rate: a retrospective analysis of 205 patients // Blood. 2011. 112. Abstr. 942.
7. Quintas-Cardama A., Qui Y.H., Post S., Kornblau S.M. High p53 protein expression level independent of mutational status is an adverse prognostic factor for survival in acute myeloid leukemia // Blood. 2011. 112. Abstr. 1490.
8. Metzeler K.H., Becker H., Maharry K. et al. ASXL1 mutations identify a high-risk subgroup of older patients with primary cytogenetically normal AML within the ELN favorable genetic category // Blood. 2011. 118. 6920-6929.
9. Rombouts E.J.C., Pavic B., Lowenberg B., Ploemacher R.E. Relation between CXCR-4 expression, Flt3 mutations, and unfavorable prognosis of adult acute myeloid leukemia // Blood. 2004. 104. 550-557.
10. Medeiros B.C., Othus M., Fang M. et al. Prognostic impact of monosomal karyotype in young adult and elderly acute myeloid leukemia: the Southwest Oncology Group (SWOG) experience // Blood. 2010. 116. 2224-2228.
11. Elliott M.A., Litzow M.R., Letendre L.L. et al. Early peripheral blood blast clearance during induction chemotherapy for acute myeloid leukemia predicts superior relapse-free survival // Blood. 2007. 110. 4172-4174.
12. Yanada M., Borthakur G., Ravandi F. et al. Kinetics of bone marrow blasts during induction and achievement of complete remission in acute myeloid leukemia // Haematologica. 2008. 93. 1263-1265.
13. Breems D. A., Lowenberg B. Acute myeloid leukemia with monosomal karyotype at the far end of the unfavorable prognostic spectrum // Haemato-logica. 2011. 96. 491-493.
14. Fernandez H.F., Sun Z., Yao X. et al. Anthra-cycline dose intensification in acute myeloid leukemia // N. Engl. J. Med. 2009. 361. 1249-1259.
15. Lowenberg B., Ossenkoppele G.J., van Putten W. et al. High-dose daunorubicin in older patients with acute myeloid leukemia // N. Engl. J. Med. 2009. 361. 1235-1248.
16. Miyawaki S., Ohtake S., Fujisawa S. et al. A randomized comparison of 4 courses of standarddose multiagent chemotherapy versus 3 courses of high-dose cytarabine alone in postremission therapy for acute myeloid leukemia in adults: the JALSG AML201 Study // Blood. 2011. 117. 2366-2372.
17. The AML collaborative group. A systematic collaborative overview of randomized trials comparing idarubicin with daunorubicin (or other anthracy-clines) as induction therapy for acute myeloid leukaemia // Br. J. Haematol. 1998. 103. 100-109.
18. Borthakur G., Kantarjian H., Ravandi F. et al. Phase 1 study of sorafenib in patients with refractory or relapsed acute leukemias // Haematologica. 2011. 96. 62-68.
19. Burnett A.K., Hills R.K., Green C. et al. The impact on outcome of the addition of all-trans reti-noic acid to intensive chemotherapy in younger patients with nonacute promyelocytic acute myeloid leukemia: overall results and results in genotypic subgroups defined by mutations in NPM1, FLT3, and CEBPA // Blood. 2010. 115. 948-956.
20. Burnett A.K., Hills R.K., Milligan D.W. et al. Attempts to optimize induction and consolidation treatment in acute myeloid leukemia: results of the MRC AML 12 trial // J. Clin. Oncol. 2009. 28. 586-595.
21. Burnett A.K., Hills R.K., Milligan D. et al. Identification of patients with acute myeloblastic leukemia who benefit from the addition of gemtuzumab ozogamicin: results of the MRC AML15 trial // J. Clin. Oncol. 2010. 29. 369-377.
22. Quintas-Cardama A., Kantarjian H., Ravan-di F. et al. Outcomes of patients with newly-diagnosed acute myeloid leukemia over the last 5 decades at M.D. Anderson Cancer Center // Blood. 2011. 112. Abstr. 2606.
23. Lowenberg B., Pabst T., Vellenga E. et al. Cytarabine dose for acute myeloid leukemia // N. Engl. J. Med. 2011. 364. 1027-1036.
24. Ohtake S., Miyawaki S., Fujita H. et al. Randomized study of induction therapy comparing standard-dose idarubicin with high-dose daunorubicin in adult patients with previously untreated acute myeloid leukemia: the JALSGAML201 Study // Blood. 2011. 117. 2358-2365.
25. Dohner H., Estey E.H., Amadori S. et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet // Blood. 2010. 115. 453-474.
26. Vardiman J. W., Thiele J., Arber D.A. et al. The 2008 revision of the World Health Organisation (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes // Blood. 2008. 114. 937-951.
27. Breems D.A., van Putten W.L., de Greef G.E. et al. Monosomal karyotype in acute myeloid leukemia: a better indicator of poor prognosis than a complex karyotype // J. Clin. Oncol. 2008. 26. 4791-4797.
28. Мартынкевич И.С., Грицаев С.В., Москаленко М.В. и др. Мутации генов FLT3 и NPM1 у больных острыми миелоидными лейкозами и влияние мутации FLT3-ITD на выживаемость больных с нормальным кариотипом // Терапевт. арх. 2010. (12). 33-39.
29. Tallman M.S., Gilliland D.G., Rowe J.M. Drug therapy for acute myeloid leukemia // Blood. 2005. 106. 1154-1163.
30. Chen Y., Cortes J., Estrov Z. et al. Persistence of cytogenetic abnormalities at complete remission after induction in patients with acute myeloid leukemia: prognostic significance and the potential role of allogeneic stem-cell transplantation // J. Clin. Oncol. 2011. 29. 2507-2513.
31. Lancet J.E., List A.F., Bello C.M. et al. Outcomes and prognostic factors following double-induction chemotherapy in AML - a large, single institutional experience // Blood. 2011. 112. Abstr. 3605
32. Morris T.A., Rizzieri D.A., de Castro C.M. et al. Re-induction therapy decisions based on day 14 bone marrow biopsy in acute myeloid leukemia // Blood. 2011. 112. Abstr. 3590.
33. Rowe J.M., Kim H.T., Cassileth P.A. et al. Adult patients with acute myeloid leukemia who achieve complete remission after one or two cycles of induction have a similar prognosis // Cancer. 2010. 116. 5012-5021.
34. Kern W., Estey E.H. High-dose cytosine ara-binoside in the treatment of acute myeloid leukemia: review of three randomized trials // Cancer. 2006. 107. 116-124.
35. Plunkett W., Liliemark J.O., Adams T.M. et al. Saturation of 1-P-D-arabinofuranosylcytosine 5-triphosphate accumulation in leukemia cells during high-dose 1-P-D-arabinofuranosylcytosine therapy // Cancer Res. 1987. 47. 3005-3011.
36. Borthakur G., Kantarjian H., Wang X. et al. Treatment of core-binding-factor in acute myelogenous leukemia with fludarabine, cytarabine, and gran-ulocyte colony-stimulating factor results in improved event-free survival // Cancer. 2008. 113. 3181-3185.
37. Cripe L.D., Uno H., Paietta E.M. et al. Zo-suquidar, a novel modulator of P-glycoprotein, does not improve the outcome of older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia: a randomized, placebo-controlled trial of the Eastern Cooperative Oncology Group 3999 // Blood. 2010. 116. 4077-4085.
38. Holowiecki J., Grosicki S., Kyrcz-Krzem-ien S. et al. Prospective, randomized, multicenter phase III, Polish Adult Leukemia Group study comparing DAF (DNR+AraC+Fludarabine), DAC
(DNR+AraC+Cladribine), and standard DA regimen in induction of untreated acute myeloid leukemia patients - first report // Blood. 2005. 106. Abstr. 4616.
39. Kolitz J.K., George S.L., Marcucci G. et al. P-glycoprotein inhibition using valspodar (PSC-833) does not improve outcomes for patients younger than age 60 years with newly diagnosed acute myeloid leukemia: Cancer and Leukemia Group B study 19808 // Blood. 2010. 116. 1413-1421.
40. Komrokji R.S., Pinilla-Ibarz J., Yu D. et al. A phase II study of CLAG regimen in combination with imatinib mesilate in relapsed or refractory acute myeloid leukemia // Blood. 2011. 112. Abstr. 2604.
41. Berman E., Heller G., Santorsa J. et al. Results of a randomized trial comparing idarubicin and cytosine arabinoside with daunorubicin and cytosine arabinoside in adult patients with newly diagnosed acute myelogenous leukemia // Blood. 1991. 77. 1666-1674.
42. Wiernik P.H., Banks P.L., Case D.C. et al. Cytarabine plus idarubicin or daunorubicin as induction and consolidation therapy for previously untreated adult patients with acute myeloid leukemia // Blood. 1992. 79. 313-319.
43. Vogler W.R., Velez-Garcia E., Weiner R.S. et al. A phase III trial comparing idarubicin and dau-norubicin in combination with cytarabine in acute myelogenous leukemia: a Southeastern Cancer Study Group Study // J. Clin. Oncol. 1992. 10. 1103-1111.
44. Schnittger S., Schoch C., Dugas M. et al. Analysis of FLT3 length mutations in1003 patients with acute myeloid leukemia: correlation to cytoge-netics, FAB subtype, and prognosis in the AMLCG study and usefulness as a marker for the detection of minimal residual disease // Blood. 2002. 100. 59-66.
45. Yee K.W., Zeng Z., Konopleva M. et al. Phase I/II study of the mammalian target of rapamycin inhibitor everolimus (RAD001) in patients with relapsed or refractory hematologic malignancies // Clin. Cancer Res. 2006. 12. 5165-5173.
46. Chemnitz J.M., von Lilienfeld-Toal M., Holtick U. et al. Intermediate intensity conditioning regimen containing FLAMSA, treosulfan, cyclophosphamide, and ATG for allogeneic stem cell transplantation in elderly patients with relapsed or high-risk acute my-eloid leukemia // Ann. Hematol. 2012. 91. 47-55.
THE EFFECTIVENESS OF THE FIRST AND REPEATED INDUCTION COURSES OF PATIENTS WITH DE NOVO ACUTE MYELOID LEUKEMIA
Sergeiy Vasil'evich GRITSAEV, Irina Stepanovna MARTYNKEVICH,
Irina Mikhailovna ZAPREEVA, Ivan Ivanovich KOSTROMA,
Aleksandr Nikolaevich SERGEEV, Marina Petrovna IVANOVA,
Sophja Aleksandrovna TIRANOVA, Nadezda Aleksandrovna POTIKHONOVA,
Kudrat Mugutdinovich ABDULKADYROV
Russian Research Institute of Hematology and Transfusiology of FMBA 191024, Saint-Petersburg, 2nd Sovetskaya str., 16
Complete remission is the main condition to improve survival of patients with acute myeloid leukemia (AML). The results of first induction of chemotherapy (CT) «7 + 3» of 93 patients aged from 17 to 76 years with de novo AML were next: in 59.1 % - complete remission (CR), in 33.1 % - no response and in 7.5 % - early death. The variant of response depended on the age and character of cytogenetic aberrations. The worst results were in AML patients with monosomal karyotype. The CT according to the scheme «7 + 3» or with the cytarabine introduction by single dose > 1 g/m2 at mono-regime or in combination with anthracyclines antibiotics has been used as the second induction course. The effectiveness of the second induction therapy was very low. CR was reached only in 11,5 % patients with intermediate karyotype regardless of the intensity of the CT. The conclusion that the intensity and composition of second CT has to be dependent on karyotype has been made.
Key words: de novo acute myeloid leukemia, induction chemotherapy, course «7 + 3», karyotype, complete remission, the second course of induction therapy.
Gritsaev S.V. - doctor of medical sciences, professor, chief researcher, e-mail: gritsaevsv@mail.ru
Martynkevich I.S. - doctor of biological sciences, head of molecular genetic laboratory, e-mail: genetics.spb@mail.ru
Zapreeva I.M. - physician of clinical department "Hematology", rniiht@mail.ru
Kostroma I.I. - junior researcher, rniiht@mail.ru
Sergeev A.N. - junior researcher, rniiht@mail.ru
Ivanova M.P. - candidate of medical sciences, researcher, rniiht@mail.ru
Tiranova S.A. - candidate of medical sciences, physician of hematological laboratory, rniiht@mail.ru Potikhonova N.A. - candidate of medical sciences, head of hematological laboratory, rniiht@mail.ru Abdulkadyrov K.M. - doctor of medical sciences, professor, the honored worker of sciences of the Russian Federation, head of hematology clinic, e-mail: rniiht@mail.ru
