CC BY
36
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2017-19-11-36-42_
УДК 616.12-008.331.1-08
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
Карташова Е.А.
ФГБОУ ВО Ростовский государственный медицинский университет, г. Ростов-на-Дону, Российская Федерация
Аннотация. Целью работы являлась разработка персонализированной терапии ИСАГ в группе лиц раннего периода старости (65-74 года) с оценкой ее эффективности. В исследование было включено 306 человек, среди которых выделена когорта лиц без ИСАГ (I группа, п=60) и когортная популяция пациентов с ИСАГ (II группа, п=246) в возрастной группе, соответствующей раннему периоду старости - 65-74 года согласно критериям включения / не включения в исследование. Длительность ИСАГ - 13,5 лет. Выделены целевые подгруппы в когорте пациентов с ИСАГ: 11а подгруппа пациентов (п=75), получавшая лозартан калия 50 мг и гидрохлортиазид 12,5 мг один раз в сутки, утром; 11б подгруппа пациентов (п=78), получавшая биосопроло-лафумарат 10 мг и гидрохлортиазид 6,25 мг один раз в сутки, утром; 11в подгруппа пациентов (п=93), получавшая периндо-прилаэрбумин А 8 мг и амлодипина 5 мг один раз в сутки, утром. Стандартные методы идентификации ИСАГ и вторичной гипертензии: оценка жалоб пациента и анамнеза заболевания, физикальный осмотр пациентов с оценкой неврологического статуса и АД, ЧСС, ЭКГ, ЭЭГ, МРТ, общий анализ крови и мочи, биохимическое исследование и исследование гормонов крови и мочи. "Суррогатными" переменными клинического исследования являлись показатели СМАД, ЭхоКГ, липидо-граммы, коагулограммы. Молекулярное фенотипирование включало выполнение протеомного анализа методом MALDI-TOF-TOF-масс-спектрометрии. Статистическую обработку материала исследования проводили на основе «Statistica 12.0» (Statsoft, Россия). Нами показана необходимость внедрения эффективных комбинированных схем применения антигипертен-зивных средств с разным механизмом действия, что улучшает прогноз в отношении продолжительности жизни пациента с ИСАГ. Комбинация амлодипина, индапамида, периндоприла влияет на разные звенья патогенеза ИСАГ, способствуя снижению риска развития патологических состояний при АГ (ремоделирование миокарда, мозговой инсульт). Ключевые слова: персонализированная терапия, протеомика, гипертензия
Важность артериальной гипертензии (АГ) как фактора риска возникновения и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, доля которых в структуре общей смертности населения достигает 50%, была признана 30 лет назад. Многие эпидемиологические исследования подтвердили комплексную генетическую природу АГ [1,2,3]. В структуре АГ у лиц старше 65 лет получила распространениеизолированная систолическая АГ (ИСАГ) с уровнем САД >140 мм рт. ст. и ДАД <90 мм рт.ст. Результаты 30-летнего Фрамин-гемского исследования продемонстрировали постепенное увеличение САД в возрасте от 30 до 84 лет [4,5,6]. ДАД увеличивается постепенно в течение пяти десятилетий жизни человека при снижении к 60 годам. ИСАГ является фактором риска инсульта, ХСН, ИБС, терминальной почечной недостаточности и летального исхода [7,8].
Нейроэндокринные и гуморальные факторы оказывают выраженный эффект в отношении сердечно-сосудистой системы, в большей степени ее артериальной
компоненты, способствуя развитию процессов ремоде-лирования с возрастом [9,10,11].
Механизмы развития нарушений сократительной способности миокарда и артериальной сосудистой стенки сложны и реализуются на уровне молекул [12].Известно, что тканевые и клеточные химические регуляторы представляют полифункциональную структуру управления сердечно-сосудистой системы: олигопептиды (ангиотензины, эндотелин, кинины и др.), белки (цитокины и ростовые пептидные факторы), низкомолекулярные соединения (оксид азота) Молекулярный патогенез структурно-геометрических изменений в миокарде и сосудистой стенке пожилого человека, приводящий к появлению ИСАГ, не может быть описан только на основе стандартных методов клинического исследования [14,15].
Современные методы и технологии молекулярного анализа больших интерактомов (кровь, моча) и тканей (миокард, сосудистая стенка) организма человека, включающие методы геномики, транскриптомики,
—--—
Журнал включен в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК
протеомики, метаболомики, позволяют исследовать механизмы развития поражения органов-мишеней у лиц с АГ разных возрастных групп в популяционных исследованиях и представить молекулярный фенотип пациента с АГ определенного возрастного диапазона с разработкой наиболее эффективного персонализированного режима лечения [13].
Целью работы являлась разработка персонализированной терапии ИСАГ в группе лицраннего периода старости (65-74 года) с оценкой ее эффективности. Выполнение исследования связано с необходимостью прогресса в разработке и клиническом применении тех гипотензивных средств, в механизме действия которых присутствуют коронаропротективный и кардио-протективный эффекты на уровне ключевых молекулярных взаимодействий, лежащих в основе процессов ремоделирования миокарда и сосудистой стенки.
Материал и методы. Исследование являлось про-спективнымкогортным сравнительным с параллельным дизайном. В исследование было включено 306 человек, среди которых выделена когорта лиц без ИСАГ (I группа, п=60) и когортная популяция пациентов с ИСАГ (II группа, п=246) в возрастной группе, соответствующей раннему периоду старости - 65-74 года согласно критериям включения / не включения в исследование. Длительность ИСАГ на момент включения в исследование 13,5 лет. При включении в исследование посредством компьютерной рандомизации выделены целевые подгруппы в когорте пациентов с ИСАГ: 11а подгруппа пациентов (п=75), получавшая лозартан калия 50 мг и гидрохлортиазид 12,5 мг один раз в сутки, утром; 11б подгруппа пациентов (п=78), получавшая биосопрололафумарат 10 мг и гидрохлортиазид 6,25 мг один раз в сутки, утром; 11в подгруппа пациентов (п=93), получавшая периндоприлаэрбумин А 8 мг и ам-лодипина 5 мг один раз в сутки, утром. Все пациенты с ИСАГ принимали гиполипидемическую (аторвастатин в суточной дозе 20 мг) и антиагрегантную (ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 100 мг) терапию.
Критериями включения в исследование являлись: больные старше 65-74 лет, страдающие ИСАГ не менее 5 лет, принимавшие антигипертензивные препараты; значение общего сердечно-сосудистого риска - от незначимого до высокого дополнительного риска. Критериями исключения из исследования являлись: острое нарушение мозгового кровообращения в момент госпитализации, бронхообструктивные заболевания легких, острый инфаркт миокарда, симптоматическая АГ, ХСН II - III стадии, тяжелые нарушения функций печени и почек, злокачественные новообразования, индивидуальная непереносимость компонентов препаратов, аллергические реакции на препараты в анамнезе, инсулинзависимый сахарный диабет.
На этапе скрининга и сбора данных применялись стандартные методы идентификации ИСАГ и вторичной гипертензии: оценка жалоб пациента и анамнеза заболевания, физикальный осмотр пациентов с оценкой неврологического статуса и АД, частоты сердечных сокращений (ЧСС), электрокардиограммы (Easy ECG, «ATES MEDICA», Италия-Россия), электроэнцефалограммы, магнитно-резонансной томограммы, общий анализ крови и мочи, биохимическое исследование и исследование гормонов крови и мочи.
"Суррогатными" переменными клинического исследования являлись показатели: а) центральной и регионарной гемодинамики - суточное мониторирование АД (СМАД, BPLab, Россия), структурно-геометрических изменений в сердечно-сосудистой системе на основе ультразвукового исследования (SonoAceR3, Sam-sungMedison, Южная Корея); б) липидограммы (автоматизированная лабораторная станция Olym-pusAU640, OlympusCorporation, Япония); в) коагуло-граммы (автоматический анализатор ACL - 9000, «InstrumentationLaboratory», США).
Молекулярное фенотипирование включало выполнение протеомного анализа методом MALDI-TOF-TOF-масс-спектрометрии (МС, UltraflexII, «Bruker», США), который выявил молекулярный паттерн плазмы крови пациентов без ИСАГ и с ИСАГ на фоне стандартной и персонализированной терапии. Биоинформационный анализ взаимодействий и функциональных особенностей пептидов и белков выполнен с помощью программы STRING 10.0. Выполнялось ге-нетическоефенотипирование
(CompleteGeneChip®InstrumentSystem, Affymetrix, США). Мониторинг безопасности терапии включал оценку частоты, характера, выраженности, длительности неблагоприятных побочных реакций (НПР) и их связи с приемом препаратов.
Параметрами эффективности терапии ИСАГ при включении в исследование, а также в течение 4 месяцев наблюдения выбраны выраженность субъективных симптомов заболевания, динамика показателей СМАД, эхокардиографии (ЭхоКГ), липидограммы и коагулограммы, динамика интенсивности экспрессии пептидов и белков протеомного профиля крови. С учетом данных о генетических полиморфизмах, интенсивности экспрессии пептидов и изоформ белков в про-теомном профиле крови, предположительно отвечающих за развитие ремоделирования сердечно-сосудистой системы при ИСАГ, выполнена разработка персонализированного режима лечения ИСАГ во II группе пациентов: 246 пациентов с ИСАГ были переведены на прием комбинации лекарств - периндоприл+амлоди-пин с добавлением диуретика индапамида в суточной дозе 1,5 мг при обнаружении высокого индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) и микроальбуминурии с наблюдением в течение 6 месяцев приема
данного режима лекарственной терапии. Через 6 месяцев персонализированного лечения ИСАГ во II группе пациентов выполнена оценка данных стандартных методов исследования ИСАГ и интенсивности экспрессии пептидов и белков в молекулярном профиле крови. Общий период клинического исследования составил 10 месяцев.
Статистическую обработку материала исследования проводили на основе «Statistica 12.0» (Statsoft, Россия). Определялись средняя (М), стандартная ошибка среднего (SEM), доверительный интервал. C целью проверки гипотез применялось сравнение с распределением Стъюдента. Значимое различие между показателями составило 5%. Оценку статистической значи-
мости различий двух относительных показателей (частот признака) проводили с помощью критерия хи-квадрат Пирсона и при ожидаемом явлении ниже 5 применялся точный критерий Фишера.
Результаты и их обсуждение. У пациентов II группы в «0» день исследования верифицирована ИСАГ (АГ 1 степени - 79 чел., АГ 2 степени - 167 чел.) (табл. 1). Показатели концентрации глюкозы, мочевой кислоты, калия, альдостерона, кортизола и ренина в крови, катехоламинов в суточной моче у пациентов с ИСАГ при включении в исследование находились в пределах референсных значений. МРТ-признаки лей-коареоза были обнаружены у всех пациентов с ИСАГ в сравнении с I группой лиц без ИСАГ (п=3 чел.).
Таблица 1
Клинико-анамнестическая характеристика пациентов с ИСАГ, включенных в исследование
Показатель 11а (n=75) II6(n=78) IIIb (n=93)
Пол (мужчины/женщины), чел. 44/31 48/30 52/41
Возраст, годы: 69,2+2,9 67,3+3,1 68,4+2,6
ИМТ, кг/м2 19,6+1,2 20,8+1,3 22,3+1,5
Факторы риска:
Наследственная отягощенность
АГ 54 58 67
ССЗ 54 58 67
ДЛП 54 58 67
Наличие в анамнезе больного
ССЗ 65 67 63
ДЛП 75 78 93
Курение 29 32 35
Нерациональное питание 41 43 45
Ожирение - - -
Низкая физическая активность 45 47 49
Примечания. n-количество пациентов в группе; ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания; ДЛП - дислипопротеидемия.
Динамика показателей СМАД у пациентов II группы на фоне приема различных режимов антиги-
пертензивной терапии в течение 4 месяцев и персонализированного лечения в течение 6 месяцев представлена на рисунке 1.
■ САД сут. ср.
□ ДАД cvr. ср.
□ САД день ср.
□ ДАД день ср.
□ САД ночь ср. Ш ДАД ночь ср.
"4"мес "4"мес "4"мес мес. "10"мес
Рис.1. Динамика показателей СМАД во II группе пациентов на фоне антигипертензивной терапии
Примечания. ' - недостоверные различия; * -р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001: вероятность различий по икритерию Стъюдента по показателям СМАД 11а группа «0» день / 11а группа «4» мес; 11б группа «0» день / 11б группа«4» мес; 11в группа «0» день / 11в группа «4» мес; II группа «4» мес/ II группа«10» мес; САД - систолическое артериальное давление; ДАД -диастолическое артериальное давление
В «0» день исследования у пациентов с ИСАГ выявлена концентрическая гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ). По данным эхокардиографии только
применение персонализированного лечения всеми пациентами II группы в течение 6 месяцев приводило к достоверному снижению ЧСС и показателей ИММЛЖ и ТЗСЛЖ/РЛЖ (рис.2).
140
120 100 ВО
бон
40
20 О
□ ЧСС, уд е мин
ЯИШ1ЛЖ, " г/ы2
Па пц
"О"
Qa rp.L
"4" мес
По гр,.
"0м
П5 гр,.
Па ;р,.
"О"
Пв гр,. П гр,. "4"
"4"s[ec sie-c.
П гр..
"10"мес
Рис.2. Динамика показателей ЭхоКГ в I группе лиц без ИСАГ и во II группе пациентов на фоне
антигипертензивной терапии
Примечания. ' - недостоверные различия; * -р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001: вероятность различий по икритерию Стъюдента по показателям СМАД На группа «0» день / На группа «4» мес; Пб группа «0» день / Нб группа«4» мес; Пв группа «0» день / Пв группа «4» мес; II группа «4» мес/ II группа«10» мес; ЧСС-частота сердечных сокращений; ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка.
У пациентов с ИСАГ в «0» день исследования выявлены дислипидемия и наклонность к тромбообразо-ванию. Динамика показателей липидного профиля крови и коагулограммы в конце 4 и 6 месяцев исследования представлена в таблице 2. НПР при приеме лекарственных средств зарегистрировано не было.
При включении в исследование у пациентов с ИСАГ обнаружены полиморфизмы генов АСЕ (генотип DD-119 чел., генотип ГО - 127 чел.), Н№1А (генотип С1772Т: СТ -145 чел., СС - 47 чел., ТТ - 54 чел.), PPARD (полиморфизм Т294С: генотип СС-145 чел., генотип ТТ-92 чел., генотип СТ-9 чел.), САС^Ю (полиморфизм р^1у403А^ c.1207G>C - 171 чел., p.Ile770Met с.2310С^-75чел.), ассоциированные с риском возникновения АГ, а также высокая экспрессия следующих пептидов и белков в крови: активатора морфогенеза 1, миозина X, неприлизина, АПФ, CACNA1D, карбоксиметил-лизина, эндотелина I, и сниженная экспрессия таких пептидов и белков, как АпоD, мозговой формы спектрина, метил-CpG-связы-вающего белка, белка 2, регулирующего ишемическое прекондиционирование, Н№1А, PPARD (табл. 3).
Выявлена динамика абсолютного количества лиц с экспрессией белков-маркеров прогрессирования ише-
мических, метаболических, дистрофических и морфо-генетических процессов в сердечно-сосудистой системе организма пациентов с ИСАГ на фоне терапии (табл.3). Самые высокие показатели достоверности динамики экспрессии пептидов и белков крови наблюдались на фоне комбинированного приема периндоприла и амлодипина с добавлением индапамидаретарда (табл.3). ысокая эффективность персонализированного комбинированного режима терапии ИСАГ в отношении показателей гемодинамики, структурной геометрии сердца и сосудов, липидо - и коагулограммы связана с изменением интенсивности экспрессии пептидов и белков в крови, свидетельствующим о регуляции периндоприлом, амлодипином, индапамидом универсальных молекулярных путей функционирования вазомоторного контроля, реологических свойств крови, эндотелий-зависимых реакций сосудистой стенки, ан-гиогенеза, ишемического прекондиционирования, окислительного стресса, метаболического обеспечения тканей, синтеза и деградации факторовсвертываю-щей и противосвертывающей систем, апоптоза в клетках. Перечисленные молекулярные пути являются ключевыми участниками процесса старения сердечно -сосудистой
Таблица 2
Динамика лабораторных показателей у пациентов с ИСАГ исследуемых групп и в контрольной группе
а
5
л л а
Л
I
л
л §
е-Ъ
) ^ * л
о а
' I
а
■с а
к
а а к
К'
£ >5
Показатель «0» день Па (п=75) 4 мес Пб (п=78) «0» день 4 мес Пв (п=93) «0» день 4 мес П (п=24б) 10 мес I группа (п=60) «0»день Ю мес
Общий ХС. 6.43±0.5 4.48±0.48 '>"2)' б.8б±0.57 4.76±0.501)"2)' 6.54±0.52 4.36±0.45 О"2)' 4.22±0.43 !>" 3.8б±0.45 3.98±0.48
моль/л
ХС ЛПНП, ммоль/л 3,89±0,3 2.6б+0.28'>"2> 3,91±0,29 2.77±0.311>**2>' 3,86+0,28 2,72±0,26 !)"2) 2,66±0,21 !)" 2,18+0,39 2,56+0,41
АЧТВ. сек 26,2±1,2 29,3±1,7'>*2>' 26,4±1,2 28,4±1,7')*2)' 25,9+1,1 28,6±1,4 !)*2)' 28,9±1,7 29,5±1,9 29,4±1,8
Протромбин,% 145.2±3.4 138.4±3.2 1У2У 143.6±3.1 13б,4±2,8 1)**2)' 142.4±3.0 135.6±2.4 !)"2)' 134.9±2.4 133.4±2.2 134.2±2.3
Фибриноген. мг/аа 3.8±0.1 3,5±0,1 !)*2)* 3,7+0,1 3,2±0,1 '>"2)** 3,б±0,1 3,0±0,1 2,8±0,1 2,7±0,1 2,8±0,1
Д-двмер, иг/мл 290,2+6,4 267,3±5,7 О*"2)"* 289,6±б,6 240,3+5,5 1>'"2)' 285,2+6,3 235,2+5,11)"*2)' 240,1±5,3 !)' 238,5+5,1 240,1+5,3
Примечания, п-колнчество пациентов в группе: ' - недостоверные различия; * -р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001; 1) вероятность различий по Г-критерню Стъюдеща по лабораторным показателям Па группа «О» день / Па группа «4» мес; Нб группа «О» день / Нб группа«4» мес; Щ группа «О» день / Пв группа «4» мес; П группа «10» мес/1 группа«10» мес; 2) вероятность различий по ^критерию Сгьюдента по лабораторным показателям Па группа «4» мес /1 группа «10» мес.; Пб группа «4» мес / I группа «10» мес.; Пв группа «4» мес I I группа «10» мес.; ХС - холестерин. ЛПНП - липопротеины низкой плотности; АЧТВ - активированное частичное тромбиновое время.
Таблица 3
Дикахшкапрохесмвого профиля белков плазмы крови у пациентов с ИСАГ исследуемых групп н в контрольной группе
ШкайШЯЬ МО* Па (п=75) «0» день 4мес 9*ЭШ «0»денЬ'' 4 Но (п=73) ■О день -1мес п[%] «0»день; 4 ык Пв (п=93) «0 вдень 4мес п[Н] <р*гвд -:<0»день' 4 же Н(п=246) Ю же п[%] 9*аШ 4мес10у$с I группа (п=60) «0»деньЮмес п[Н]
Активатор морфогенеза 1 123396 72 [96] 63 [90,7] 1,33* 75(96,2] 71(9!,0] 135* 90(96,7] 53(62,4] 6,55*** 124 [5 0,4] 7,08*" 5 7 [95] 5 8 [96,7]
Апс!) 21262 23(30,7] 47[62,7] 3,99*** 20(25.6] 43(55,1] 3.82*** 21(22,6] 69(74,2] 7,39*** 227[92,3] 7.89*** 20(333] 20[33,3]
Мозговая форма мшкииа. 41404 15 [20] 30 [40] 2,70*** 14(17,9] 57(73,1] 735*** 15(16,1] 64(68,3] 7,7*** 207[34,1] 5,77*** 25(41,7] 26 [43,3]
Метвл-Сцй-СЕЯзыЕающнй белок 60509 33 [44] 56(74,7] 3,89*** 32(41,0] 54(69,2] 3,59*** 36(33,7] 74(79,5] 5,87*** 211 [35,8] 3,2*** 33(633] 37[61,7]
Белок 2, р егулирующий шмиикскм пр екондициоиироЕаше 56904 24[32] 38 [50,7] 233*** 22[23,2] 34(43,6] 2,01** 20(21,5] 54(58,1] 5,25*** 225 [91,5] 10,59*** 17(283] 17[28,3]
Миозин X 237354 65 [86.7] 57[76] 1.69** 70(89,7] 58(743] 2,54*** 87(93,5] 53(62,4] 5,43*" 49(19.9] 11,8*** 53(383] 54(90]
Нспияпвпп 55460 67(89,3] 54[72] 2,75*** 62(79,5] 53(773] 0,75* 75(80,6] 44(473] 4,85*** 89(36,2] 6.11*** 4 2 [70] 43 [71,7]
Гамма -щифаёегаин-(ЯДНШЖШ* 44637 2ф8] 45 [60] 4,02*** 23(29,4] 38(48,7] 2,47*** 25(26,9] 42(45,2] 2,61*** 198[30,5] 7,45*** 26(433] 29 [48,3]
ЭФР Асосудов 27042 34[45,31 43[641 2,31*** 39[50] 43(5731 0.64* 36(33,7] 67(72,0] 4,65*** 190 [77,2] 9.57*** 22(36.7] 24(401
АПФ 149715 68(90,7] 56(74,7] 2.66*** 70(89,7] 61(73.2] 1.93** 90(96,3] 78(33.9] 3.13*** 2 39 [97,1] 6,74*** 51Р51 52 [36,-]
ШР1А 92670 16(21,3] 27(36] 2,01** 18(23.1] 31(39,7] 2,25** 20(21,5] 47(50,5] 4,21*** 2 29 [93,1] 13,2"* 20(333] 19[31,7]
РРАЮ) 49903 13(24] 25(33,31 1,26* 24(30,7] 39[501 2.46*** 23(24,7] 56(60.2] 5,02*** 238[96,7] 13,6*** 20(333] 20[33,3]
245141 47(62,7] 36[48] 1.82** 49(62.8] 34(43,5] 2.42*** 55(59,1] 20(21,5] 5,39*** 73(31,7] 7,13*** 2 7 [45] 2 8 [46,7]
Кищякнкинд -лигин 110000 32(42,7] 25(333] 1.13* 31(39,7] 15(19,2] 2,85*** 41(44.1] 13(193] 3.69*" 84(34,1] 9,75"* 34(56,7] 34 [5 6,7]
Эндотелии! 24425 35(46,7] 24Г321 1.85** 37(47,41 21(26,9] 2,67*** 47(50,51 19(20,4] 4.39*** 56(22,3] 11.93*** 20(3331 20[33,3]
Примечание. Мг- молекулярная масса; Да-дальтон; п-колнчество пациентов в группе; о*йщ- значение точного критерия Фишера; зоны значимости для критерия Фишера: *-<0,05, "-0,05-0,01, "*-<0,01; зпоО - алсдшелротекн О: ЭФР А - рецептор^ к эндотелиальному фактору роста; АПФ - ангиокнзин-превращающнй фермент; НПЧА - альфа-суоьединица фактора, индуцируемого гипоксией 1; РРАКО - дельта-рецепторы, активируемые ЩШИ&8ШВШ; САОГАЮ - субьеднннца вольтаж-зависимых кальциевых каналов Ь типа.
С.
И
Ь.
о_
о
ч
цд.
о
К)
оч 00
в"
V! С.
£
Л
К
бе §
к*
к» к» к» оч
к» т
ю о
-4 ■
ЧО
£
а £
& 3
а.
I
п а
а.
г з
к»
г
£ >
►ч
К! К!
системы, одним из клинических проявлений которого является ИСАГ.
Уменьшение экспрессии миозина Х в крови пациентов с ИСАГ на фоне комбинированной терапии отражает уменьшение его триггерной функции в отношении фагоцитоза при атеросклерозе в сосудистой стенке. Активатор морфогенеза 1 встраивает белок профилин в клеточную мембрану кардиомиоцитов, что приводит к полимеризации актина и цитокинезу.
Выраженное уменьшение экспрессии активатора морфогенеза 1 при приеме периндоприла, амлодипина и индапамида свидетельствует о снижении активации WNT (Wg/Int) - сигнального пути, который способствует формированию жесткости и снижению эластичности сосудистой стенки. Уменьшение количества пациентов с ИСАГ с высокой экспрессией неприлизина в крови на фоне персонализированной терапии доказывает потенциирование эффектов периндоприла, амло-дипина и индапамида в отношении активации глюка-гона, энкефалинов, вещества Р, нейротензина, оксито-цина, брадикинина и активации гликолиза, устранения патологической вазоконстрикции. Прием комбинированного препарата, содержащего периндоприл и амло-дипин, с добавлением в схему терапии индапамида приводил к снижению экспрессии АПФ, ангиотензи-ногена, интенсивности гидролиза Ан I в Ан II и стабилизации АД, увеличению фибринолиза, снижению агрегации тромбоцитов. Показано уменьшение экспрессии CACNA1D в крови пациентов с ИСАГ на фоне комбинированной терапии, что связано с изменениями в работе молекул на уровне эндотелиоцитов, миоци-тов, кардиомиоцитов и профилактическим действием амлодипина на процессы ремоделирования миокарда и сосудистой стенки. Уменьшение пациентов с экспрессией карбоксиметил-лизина на фоне приема персонализированной комбинации лекарств свидетельствует об уменьшении продуктов гликирования в сосудистой стенке и снижении жесткости сосудов. Комбинация периндоприла и амлодипина уменьшает сосудосуживающее действие эндотелинаГ накопление коллагена и митогенезмиофибробластов в сердечной мышце и сосудистой стенке.
Увеличение количества пациентов с экспрессией ЭФР А в крови на фоне приема тройной комбинации лекарств свидетельствует об активации ангиогенеза, васкулогенеза, пролиферации эндотелиальных клеток, клеточной миграции, блокаде апоптоза и отражает его защитную функцию при старении сердечно-сосудистой системы. Увеличение экспрессии белка PPARD -ядерного рецептора, транскрипционного фактора для ряда генов, означает восстановление р-окисления жирных кислот в кардиомиоцитах, включение механизма защиты миоцитов сосудов от апоптоза при приеме комбинированной терапии. Увеличение числа пациен-
тов с экспрессией белка HIF1A при приеме периндо-прила, амлодипина и индапамида означает увеличение активности кислородных путей с быстрыми ответами на гипоксический стресс, включение генов - регуляторов ангиогенеза, вазомоторного контроля, энергетического метаболизма, апоптоза.
Увеличение числа лиц с ИCAГ с экспрессией HmD в крови связано с усилением его защитной функции в развитии феномена «ишемия - реперфузия» на фоне приема персонализированного лечения. AroD регулирует адгезивные свойства эндотелиоцитов через интра-муральные клетки в NOTCH - сигнальном пути на уровне клетки и участвует в регенерации нейронов.
Увеличение экспрессии в крови пациентов гамма -бутиробетаингидроксилазы означает превращение L-карнитина вгамма - бутиробетаин в мышце сердца и усиление транспорта активированных жирных кислот через митохондриальную мембрану в процессе бета-окисления, активацию ацетилхолиновых рецепторов и высвобождение NO в кардиомиоцитах, что составляет молекулярный механизм действия периндоприла и ам-лодипина.
Нами показана необходимость внедрения эффективных комбинированных схем применения антиги-пертензивных средств с разным механизмом действия, что улучшает прогноз в отношении продолжительности жизни пациента с ИCAГ. Комбинация амлодипина + индапамида + периндоприла является наиболее эффективной в отношении основных молекулярных путей развития и прогрессирования ИCAГ, влияя на функционирования вазомоторного контроля, реологические свойств крови, эндотелий-зависимые реакции сосудистой стенки, ангиогенез, ишемическое прекон-диционирование, окислительный стресс, метаболическое обеспечение тканей, синтез и деградацию факторов свертывающей и противосвертывающей систем, апоптоз в клетках, тем самым воздействуя на процессы старения сердечно - сосудистой системы.
Комбинация амлодипина, индапамида, периндо-прила влияет на разные звенья патогенеза ИCAГ, способствуя снижению риска развития патологических состояний при Ar (ремоделирование миокарда, мозговой инсульт). Фиксированная комбинация амлоди-пина, индапамида и периндоприласуществует в России в различных вариантах дозировок: 5мг/0,625мг/2мг, 5мг/1,25мг/4мг. 5мг/2,5мг/8мг 10мг/2,5мг/8мг, что значительно облегчит процесс подбора эффективной терапии.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
[1] Newton-ChehCh, Johnson T, Gateva V , Tobin M etal. Eight blood pressure loci identified by genome-wide association study of 34,433 people of European ancestry. Nat Genet. 2009; 41(6): 666-676.
[2] Yasmin, O'Shaughnessy K. Genetics of arterial structure and function: towards new biomarkers for aortic stiffness?
ClinSci (Lond). 2008; 114 : 661-77.
[3] Luma G, Spiotta R. Hypertension in children and adolescents. Am. Fam. Physician. 2005; 73(9) :1558-1568.
[4] Cobain M, Pencina M, D'Agostino R, Vasan R. Lifetime risk for developing dyslipidemia: the Framingham Offspring Study. Am. J. Med.2007; 120 (7):623-630.
[5] Kearney P, Whelton M, Reynolds K, Muntner P, Whelton P, He J. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet. 2005; 365 (9455):217-223.
[6] Burt V, Cutler J, Higgins M. Trends in the prevalence, awareness, treatment, and control of hypertension in the adult US population. Datafromthehealth examination surveys, 1960 to 1991. Hypertension. 1995; 26(1):60-69.
[7] Pinto E. Blood pressure and ageing. Postgrad. Med. J.2007; 83 (976):109-114.
[8] Basile J. Hypertension in the elderly: a review of the importance of systolic blood pressure elevation. J. Clin. Hy-pertens. (Greenwich).2002; 4(2):108-112.
[9] Nielsen W, Vestbo J, Jensen G. Isolated systolic hypertension (ISH): The most powerful risk factor of stroke and MI. AmericanJournalofHypertension. 1995; 8 (4):41A.
[10] Boutouyrie P, Tropeano A, Asmar R, Gautier I, Benetos A, Lacolley P, Laurent S. Aortic stiffness is an independent
predictor of primary coronary events in hypertensive patients: a longitudinal study. Hypertension. 2002; 39 (1):10-15.
[11] McEniery C, Hall I, Qasem A, Wilkinson I, Cockcroft J. Normal vascular aging: differential effects on wave reflection and aortic pulse wave velocity: the Anglo-Cardiff Collaborative Trial (ACCT). J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 46 (9):1753-1760.
[12] Lucas D, Szweda L. Cardiac reperfusion injury, aging, lipid peroxidation, and mitochondrial dysfunction. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998; 95:510.
[13] Boethius G. The treatment of hypertension: an analysis of drug prescription data. ActaMed. Scand. 1976; 602:120123.
[14] Kartashova E.A., Sarvilina I.V Molecular mechanisms of ischemic preconditioning with cardiovascular aging in elderly patients with arterial hypertension International Journal of Biomedicine. 2016. T. 6. № 1. C. 60-64.
[15] Kartashova E.A., Sarvilina I.V Effectiveness of personalized therapy in elderly patients with isolated systolic hypertension International Journal of Biomedicine. 2015. T. 5. № 4. C. 203-206.
EFFECTIVENESS OF PERSONALIZED THERAPY OF ARTERIAL HYPERTENSION
Kartashova E.A.
Rostov state medical university, Rostov-on-Don, Russian Federation
Annotation. The aim of the work was the development of personalized therapy of ISAH in the group of people of early period of old age (65-74 years) with an assessment of its effectiveness. The study included 306 people, including cohort of persons without ISAH (group I, n = 60) and cohort of patients with ISAH (group II, n = 246) in the age group corresponding to early period of old age of 6574 years according to inclusion / non-inclusion criteria. The duration of ISAH was 13.5 years. Target subgroups in the cohort of patients with ISAH were identified: IIa subgroup of patients (n = 75) who received losartan potassium 50 mg and hydrochlorothiazide 12.5 mg per day in the morning; IIb subgroup of patients (n = 78) who received bisoprololfumarate 10 mg and hydrochlorothiazide 6.25 mg per day, in the morning; IIc subgroup of patients (n = 93) who received perindopril erbumine A 8 mg and amlodipine 5 mg per day, in the morning. Standard methods for identification of ISAH and secondary hypertension: assessment of patient complaints and history of the disease, physical examination of patients with assessment of neurological status and blood pressure, heart rate, ECG, EEG, MRI, complete blood and urine analysis, biochemical study and study of blood and urine hormones. The "surrogate" variables of clinical study were indicators of SMAD, echocardiography, lipidogram, coagulogram. Molecular phenotyping included performing proteomic analysis using MALDI-TOF-TOF-mass spectrometry. Statistical processing of research material was carried out on the basis of "Sta-tistica 12.0" (Statsoft, Russia). We have shown the need to introduce effective combination regimens for the use of antihypertensive agents with different mechanism of action, which improves the prognosis for the life span of the patient with ISAH. The combination of amlodipine, indapamide, perindopril affects different links of the pathogenesis of ISAH, contributing to the reduction of the risk of development of pathological conditions in hypertension (myocardial remodeling, cerebral stroke). Key words: personalized therapy, proteomics, hypertension
