Научная статья на тему 'Эффективность переносов эмбрионов у пациенток в криопротоколах экстракорпорального оплодотворения'

Эффективность переносов эмбрионов у пациенток в криопротоколах экстракорпорального оплодотворения Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
11
3
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
вспомогательные репродуктивные технологии / экстракорпоральное оплодотворение / криопереносы / инфекция / вызванная вирусом папилломы человека (ВПЧ) / частота наступления беременности / репродуктивные исходы / вакцинация против ВПЧ / assisted reproductive technologies / in vitro fertilization / frozen embryo transfer / HPV infection / pregnancy rate / reproductive outcomes / HPV vaccination

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Башанкаева Юлия Николаевна, Зароченцева Нина Викторовна, Краснопольская Ксения Владиславовна, Исакова Камила Муслимовна

Бесплодие является важной проблемой здравоохранения. По данным Всемирной организации здравоохранения, около 48 млн пар и 186 млн человек во всем мире страдают бесплодием. В качестве этиологического фактора бесплодия широко признается наличие инфекций, передаваемых половым путем (ИППП). В частности, было обнаружено наличие персистирующей инфекции вируса папилломы че ловека (ВПЧ-инфекции) у пациентов, страдающих бесплодием. Несмотря на то что в настоящее время существует безопасная и высокоэффективная вакцина для предотвращения заражения ВПЧ, до сих пор не найдено эффективных методов лечения, позволяющих полностью избавиться от вируса. Также неизученным остается вопрос влияния ВПЧ и вакцинации против ВПЧ на исходы программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), включая криопереносы. Цель исследования – изучить эффективность программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с переносом эмбрионов на 5-е сутки развития в криопротоколах у пациенток с персистирующей ВПЧ-инфекцией, без нее и ранее вакцинированных. Материал и методы. Были проанализированы результаты исследования 179 пациенток с бесплодием, обратившихся для лечения в отделение в период с 2019 по 2021 г. Пациентки были разделены на 3 группы. Проведено 72 цикла лечения с использованием ранее замороженных бластоцист. Перенос проводился в индуцированном цикле на фоне заместительной гормональной терапии. Результаты. Частота наступления беременности на перенос эмбрионов в 2,2 раза выше у пациенток 2-й группы (73,9%) и в 1,7 раз выше у пациенток 3-й группы (60,7%) относительно группы ВПЧ-позитивных пациенток (33,3%). Неразвивающаяся беременность встречалась только в группе ВПЧ-позитивных пациенток (4,8%). Установлены предикторы, снижающие вероятность положительного результата после проведения криопереноса эмбрионов. Заключение. Персистирующая ВПЧ-инфекция оказывает негативную роль на исходы программ ВРТ, а также снижает частоту наступления беременности и увеличивает частоту репродуктивных потерь. Вакцинация против ВПЧ не оказывает негативного влияния на состояние овариальной функции, повышает частоту наступления беременности на перенос эмбрионов в криопротоколах.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Башанкаева Юлия Николаевна, Зароченцева Нина Викторовна, Краснопольская Ксения Владиславовна, Исакова Камила Муслимовна

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Efficiency of embryo transfers in patients in frozen embryo transfer of in vitro fertilization

Background. Infertility is an important public health problem. According to WHO, about 48 million couples and 186 million people worldwide suffer from infertility. The presence of sexually transmitted infections (STIs) is widely recognized as an etiological factor in infertility. In particular, persistent HPV infection has been found in infertile patients. Although there is now a safe and highly effective vaccine to prevent HPV infection, there are still no effective treatments to completely get rid of the virus. The question of the impact of HPV and HPV vaccination on the outcomes of ART programs, including frozen embryo transfer (FET), also remains unexplored. Aim. To study the effectiveness of in vitro fertilization (IVF) programs with FET on the 5th day of development in patients with persistent HPV infection, without it and previously vaccinated. Material and methods. We analyzed the results of 179 patients with infertility who applied for treatment in the ART program from 2019 to 2021. The patients were divided into three groups. 72 treatment cycles were performed using previously frozen blastocysts. The transfer was carried out in an induced cycle on the background of hormone replacement therapy. Results. The pregnancy rate for embryo transfer is 2.2 times higher in patients of group 2 (73.9%) and 1.7 times higher in patients of group 3 (60.7%) in comparison to the group of HPV-positive patients (33, 3%). Non developing pregnancy occurred only in the group of HPV-positive patients (4.8%). Predictors that reduce the likelihood of a positive result after FET has been established. Conclusion. Persistent HPV infection has a negative impact on the outcomes of ART programs, and also reduces the frequency of pregnancy and increases the frequency of reproductive losses. Vaccination against HPV does not have a negative impact on the state of ovarian function, and it increases the frequency of pregnancy in FET.

Текст научной работы на тему «Эффективность переносов эмбрионов у пациенток в криопротоколах экстракорпорального оплодотворения»

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эффективность переносов эмбрионов у пациенток в криопротоколах экстракорпорального оплодотворения

Башанкаева Ю.Н., Зароченцева Н.В., Краснопольская К.В., Исакова К.М.

Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Министерства здравоохранения Московской области, 101000, г. Москва, Российская Федерация

Бесплодие является важной проблемой здравоохранения. По данным Всемирной организации здравоохранения, около 48 млн пар и 186 млн человек во всем мире страдают бесплодием. В качестве этиологического фактора бесплодия широко признается наличие инфекций, передаваемых половым путем (ИППП). В частности, было обнаружено наличие персистирующей инфекции вируса папилломы человека (ВПЧ-инфекции) у пациентов, страдающих бесплодием. Несмотря на то что в настоящее время существует безопасная и высокоэффективная вакцина для предотвращения заражения ВПЧ, до сих пор не найдено эффективных методов лечения, позволяющих полностью избавиться от вируса. Также неизученным остается вопрос влияния ВПЧ и вакцинации против ВПЧ на исходы программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), включая криопереносы.

Цель исследования - изучить эффективность программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) с переносом эмбрионов на 5-е сутки развития в криопротоколах у пациенток с персистирующей ВПЧ-инфекцией, без нее и ранее вакцинированных.

Материал и методы. Были проанализированы результаты исследования 179 пациенток с бесплодием, обратившихся для лечения в отделение в период с 2019 по 2021 г. Пациентки были разделены на 3 группы. Проведено 72 цикла лечения с использованием ранее замороженных бластоцист. Перенос проводился в индуцированном цикле на фоне заместительной гормональной терапии.

Результаты. Частота наступления беременности на перенос эмбрионов в 2,2 раза выше у пациенток 2-й группы (73,9%) и в 1,7 раз выше у пациенток 3-й группы (60,7%) относительно группы ВПЧ-позитивных пациенток (33,3%). Неразвивающаяся беременность встречалась только в группе ВПЧ-позитивных пациенток (4,8%). Установлены предикторы, снижающие вероятность положительного результата после проведения криопереноса эмбрионов.

Заключение. Персистирующая ВПЧ-инфекция оказывает негативную роль на исходы программ ВРТ, а также снижает частоту наступления беременности и увеличивает частоту репродуктивных потерь. Вакцинация против ВПЧ не оказывает негативного влияния на состояние овариальной функции, повышает частоту наступления беременности на перенос эмбрионов в криопротоколах.

Ключевые слова:

вспомогательные репродуктивные технологии; экстракорпоральное

оплодотворение; криопереносы; инфекция, вызванная вирусом папилломы человека (ВПЧ); частота наступления беременности; репродуктивные исходы; вакцинация против ВПЧ

Финансирование. Поисково-аналитическая работа проведена на личные средства авторского коллектива. Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить. Вклад авторов. Обзор публикаций, анализ полученных данных, написание текста статьи - Башанкаева Ю.Н., Зароченцева Н.В., Краснопольская К.В., Исакова К.М.

Для цитирования: Башанкаева Ю.Н., Зароченцева Н.В., Краснопольская К.В., Исакова К.М. Эффективность переносов эмбрионов у пациенток в криопротоколах экстракорпорального оплодотворения// Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 10, № 2. С. 23-30. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2022-10-2-23-30 Статья поступила в редакцию 30.04.2022. Принята в печать 30.05.2022.

Efficiency of embryo transfers in patients in frozen embryo transfer of in vitro fertilization

Bashankaeva Yu.N., Moscow Regional Research Institute of Obstetrics and Gynecology,

Zarochentseva N.V., Ministry of Health of the Moscow Region, 101000, Moscow, Russian

Krasnopolskaya K.V., Federation Isakova K.M.

Background. Infertility is an important public health problem. According to WHO, about 48 million couples and 186 million people worldwide suffer from infertility. The presence of sexually transmitted infections (STIs) is widely recognized as an etiological factor in infertility. In particular, persistent HPV infection has been found in infertile patients. Although there is now a safe and highly effective vaccine to prevent HPV infection, there are still no effective treatments to completely get rid of the virus. The question of the impact of HPV and HPV vaccination on the outcomes of ART programs, including frozen embryo transfer (FET), also remains unexplored.

Aim. To study the effectiveness of in vitro fertilization (IVF) programs with FET on the 5th day of development in patients with persistent HPV infection, without it and previously vaccinated.

Material and methods. We analyzed the results of 179 patients with infertility who applied for treatment in the ART program from 2019 to 2021. The patients were divided into three groups. 72 treatment cycles were performed using previously frozen blastocysts. The transfer was carried out in an induced cycle on the background of hormone replacement therapy.

Results. The pregnancy rate for embryo transfer is 2.2 times higher in patients of group 2 (73.9%) and 1.7 times higher in patients of group 3 (60.7%) in comparison to the group of HPV-positive patients (33, 3%). Non-developing pregnancy occurred only in the group of HPV-positive patients (4.8%). Predictors that reduce the likelihood of a positive result after FET has been established.

Conclusion. Persistent HPV infection has a negative impact on the outcomes of ART programs, and also reduces the frequency of pregnancy and increases the frequency of reproductive losses. Vaccination against HPV does not have a negative impact on the state of ovarian function, and it increases the frequency of pregnancy in FET.

Funding. Search and analytical work was carried out at the personal expense of the team of authors. Conflict of interest. The authors of this article have confirmed that there is no conflict of interest to report. Contribution. Review of publications, analysis of the data obtained, writing the text of the article - Bashankaeva Yu.N., Zarochentseva N.V., Krasnopolskaya K.V., Isakova K.M.

For citation: Bashankaeva Yu.N., Zarochentseva N.V., Krasnopolskaya K.V., Isakova K.M. Efficiency of embryo transfers in patients in frozen embryo transfer of in vitro fertilization. Akusherstvo i ginekologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Obstetrics and Gynecology: News, Opinions, Training]. 2022; 10 (1): 23-30. DOI: https://doi.org/10.33029/2303-9698-2022-10-2-23-30 (in Russian) Received 30.04.2022. Accepted 30.05.2022.

Keywords:

assisted reproductive technologies; in vitro fertilization; frozen embryo transfer; HPV infection; pregnancy rate; reproductive outcomes; HPV vaccination

Рост числа бесплодных пар в мире диктует необходимость усовершенствования методов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Учитывая отсутствие стопроцентной эффективности методов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) в непростых экономических условиях современности, тем более необходимо оптимизировать подход к решению данных задач. Появляется все больше свидетельств того, что перенос замороженных (криоконсервированных) эмбрионов ^ЕТ) может привести к такому же или даже лучшему результату по сравнению с переносом свежих эмбрионов при бесплодии различной этиологии. В связи с этим в последнее время наблюдается быстрый рост числа циклов переноса FET [1, 2]. В Национальном европейском отчете было показано, что количество циклов FET в период с 2006 по 2012 г. увеличилось на 82,5%, в то время как количество переносов свежих эмбрионов за этот же период увеличилось всего на 3,1% [3].

Россия поддерживает мировую тенденцию; так, по данным отчета регистра ВРТ Российской ассоциации репродукции человека, в 2019 г. доля ЭКО составила 21,5% (в 2018 г.

отмечалось 24,5%) от всех циклов ВРТ, а перенос размороженных эмбрионов был проведен у 31,3% (в 2018 г. - 28,1%) циклов, и тенденция продолжает расти [4]. Обсуждение вопроса предпочтения переноса эмбрионов в криопротоколах продолжается и на сегодняшний момент внимание сосредоточено на том, кому следует предлагать FET - всей популяции ЭКО или только определенным подгруппам пациентов [5].

Основными факторами, способствующими увеличению циклов FET, являются в первую очередь усовершенствование методов витрификации, улучшение качества питательных сред и увеличение необходимости проведения предимплан-тационного генетического скрининга [6]. Также перенос криоконсервированных эмбрионов предпочтителен в случае наличия факторов риска развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) и при гиперергическом ответе яичников [7].

Другие преимущества FET по сравнению со свежим переносом подкреплены идеей о том, что первый обеспечивает лучшую среду для имплантации эмбриона. В частности, считается, что гормональная среда, возникающая в резуль-

тате стимуляции яичников во время свежего ЭКО, вызывает асинхронность роста эндометрия, что приводит к худшей имплантации эмбриона и последующему влиянию на развитие плода. Для изучения влияния стимуляции яичников на раннюю периимплантационную среду матки используются различные методы. Ультразвуковая допплерография выявляет снижение эндометриального и субэндометриального кровотока в циклах ЭКО по сравнению с естественными менструальными циклами [8].

Гистологическое исследование эндометрия в свежих циклах ЭКО показывает повышенную плотность кровеносных сосудов эндометрия, ускорение созревания эндометрия и преждевременное формирование систем ядрышковых каналов [9]. Кроме того, профили экспрессии генов стимулированного эндометрия также выявляют нарушения в транскрипции генов восприимчивости эндометрия [10]. Некоторые исследования также показали, что негативные последствия повышения уровня эстрадиола (E2) при ЭКО могут влиять на плацен-тацию и последующий рост плода [1]. Например, бластоцисты у мышей после суперовуляции имеют трофобластические выросты меньшего размера [2, 11]. Еще одно исследование показало, что зародыши у мышей с суперовуляцией весили на 25% меньше, чем в группе контроля [6]. Это нарушение плацен-тации может происходить из-за эстрадиол-индуцированной дифференциальной экспрессии гена Grb1019 и фактора транскрипции GATA3 [12]. Таким образом, очевидно, что гиперэстро-генная среда, возникающая во время свежих переносов, может ухудшить раннюю имплантацию, плацентацию и последующий рост плода [2]. Кроме того, некоторые исследования показали, что среда с высоким содержанием эстрогена увеличивает риск повреждения щитовидной железы у детей, а перенос эмбрионов в криопротоколах может снизить риск дисфункции щитовидной железы [13].

Еще одно рандомизированное контролируемое исследование показало, что у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) перенос эмбрионов FET значительно улучшил коэффициент рождаемости после циклов ЭКО [14].

Большинство фертильных женщин с регулярным циклом и нормальной функцией яичников прибегают к программе ЭКО по причине мужского бесплодия и необходимости применения процедуры интрацитоплазматической инъекции спермы. Эта группа здоровых женщин склонна к выбросу высокого уровня эстрогена в процессе стимуляции суперовуляции. Следовательно, для этих пар перенос эмбрионов FET может с большей вероятностью улучшить лечение. Также до сих пор остается спорной взаимосвязь толщины эндометрия с исходом ВРТ [15].

Существует несколько основных факторов, влияющих на исходы программ ВРТ. Не последнюю роль играет инфекционный, включая вирус папилломы человека (ВПЧ). Папил-ломавирусная инфекция является самой распространенной инфекцией, передаваемой половым путем. Все больше исследователей представляют работы, в которых продемонстрировано неблагоприятное воздействие папилломавирусной инфекции на репродуктивное здоровье обоих полов, а также на снижение эффективности программ ЭКО [16-20].

В течение последних почти 30 лет, начиная с 2006 г., в мире проводится иммунизация девочек-подростков и мо-

лодых женщин против ВПЧ. В последние годы продемонстрированы результаты по снижению предраковых заболеваний шейки матки, вульвы и влагалища, снижение рака шейки матки (РШМ) среди вакцинированных [21]. В то же время в литературе отсутствуют данные о влиянии вакцинации против ВПЧ на эффективность и исходы программ ВРТ, включая криопереносы.

Цель нашего исследования - сравнение частоты наступления беременности (ЧНБ) в криопротоколах с переносом эмбрионов, криоконсервированных на 5-е сутки культивирования, у пациенток с персистирующей ВПЧ-инфекцией, без нее и у пациенток, ранее вакцинированных против папилломавирусной инфекции.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Исследование проводилось на базе отделения репро-дуктологии ГБУЗ МО МОНИИАГ. Были проанализированы результаты 179 пациенток с бесплодием, обратившихся для лечения в отделение в период с 2019 по 2021 г.

Критериями включения в исследование являлись: возраст от 18 до 35 лет включительно; нормальный овариальный резерв [уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) на 2-3-й день цикла <10 МЕ/л; антимюллеров гормон (АМГ) не менее 1,2 нг/мл; по данным ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза - не менее 5 антральных фолликулов суммарно в обоих яичниках]; нормальный ка-риотип у обоих супругов (46, XX; 46, XY); отсутствие врожденных пороков развития органов малого таза; подписанное информированное согласие на включение в исследование. Критерии исключения: возраст женщин старше 35 лет; сниженный овариальный резерв; врожденные пороки развития или приобретенные деформации полости матки, при которых невозможна имплантация эмбрионов либо вынашивание беременности; соматические и психические заболевания, являющиеся противопоказаниями для вынашивания беременности и родов; острые воспалительные заболевания любой локализации; хронические заболевания в стадии обострения; отказ пациентки от данного вида исследования; злоупотребление алкоголем, наркотическая или лекарственная зависимость; тяжелая форма мужского бесплодия; злокачественные новообразования любой локализации.

Все пациентки были разделены на 3 группы: 1-я группа -пациентки с бесплодием и ВПЧ-персистирующей инфекцией (n=66); 2-я группа - пациентки с бесплодием без ВПЧ-инфекции (n=71); 3-я группа - пациентки с бесплодием, ранее вакцинированные против папилломавирусной инфекции (n=42).

После проведения программ ЭКО в свежем цикле все бластоцисты хорошего качества были подвергнуты витри-фикации для последующего использования в криопрото-колах. Программа подготовки к криопереносу осуществлялась по стандартной схеме, размораживание проводилось не позднее чем за 2 ч до переноса эмбрионов в полость матки. Качество размороженных эмбрионов оценивалось по классификации Гарднера.

В посттрансферном периоде была проведена оценка частоты наступления беременности на перенос эмбрионов

Таблица 1. Заболеваемость в исследуемых группах

I Показатель I 1-я группа (n=66) I 2-я группа (n=71) 1 3-я группа (n=42) I Уровень значимости 1

Миома матки 7 (10,6%) 7 (9,9%) 18 (10,1%)

Патология эндометрия 7 (10,6%) 7 (9,9%) 18 (10,1%)

Кисты яичников 11 (16,8%) 12 (16,9%) 30 (16,8%)

Воспалительные заболевания органов малого таза 16 (24,2%) 19 (26,8%) 46 (25,7%) 0,248

Эндометриоз 8 (12,1%) 9 (12,7%) 22 (12,3%)

Сочетанная патология 6 (9,1%) 6 (8,5%) 16 (8,9%)

(ЧНБ ПЭ). Для подтверждения биохимической беременности определяли концентрацию р-субъединицы хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) на 14-е сутки после переноса эмбриона. Клиническую беременность подтверждали методом УЗИ путем визуализации плодного яйца в полости матки на 21-28-е сутки после переноса размороженного эмбриона.

Полученные результаты статистически обрабатывали с использованием методов, представленных в программе Statistica 6.0. Для оценки различий между группами по количественно измеренным показателям использован параметрический ¿-критерий Стьюдента. Для сравнения контрольной и основной групп по качественным характеристикам использовали многофункциональный критерий Фишера. С помощью критерия х2 сравнили частоту наступления беременности в группах. Статистически значимыми считались различия при р<0,05 (95% уровень значимости).

Результаты

Возрастной диапазон пациенток, включенных в исследование, составил от 25 до 35 лет. Статистически значимых различий по возрасту между исследуемыми группами не выявлено. Таким образом, средний возраст пациенток 1-й группы был 32,03+2,7 года, пациенток 2-й группы - 32,28+2,29 и 31,17+3,0 года у женщин 3-й группы. При сравнении основных характеристик менструального цикла (менархе, продолжительность менструального цикла, длительность и характер менструации) было показано, что группы сопоставимы по всем параметрам.

По семейному положению, социально-бытовым факторам и уровню образования пациентки между группами исследования не различались.

По частоте распространения курения женщины между собой достоверно не различались, отмечено, что большинство пациенток - 61 (92,4%) из 1-й группы, 67 (94,4%) из 2-й группы и 39 (92,9%) из 3-й группы отрицали вредные привычки (р=0,894).

По частоте встречаемости экстрагенитальных заболеваний у обследованных женщин группы не различались.

Анализ методов контрацепции в группах выявил, что исследуемые группы сопоставимы (p=0,466), преимущественно пациентки не использовали средства контрацепции, а те, которые применяли, в большинстве случаев пользовались барьерными средствами: в 1-й группе - 13 (19,7%), во 2-й группе - 6 (8,5%) и в 3-й группе - 3 (7,1%) женщин.

Также были оценены гинекологические заболевания пациенток. Подробная структура заболеваемости в группах представлена в табл. 1.

Представленные данные демонстрируют, что как по частоте, так и по структуре встречаемости гинекологической патологии группы сопоставимы (p=0,248). Очевидно, что высокая частота распространения воспалительных заболеваний органов малого таза (31%) в структуре перенесенных гинекологических заболеваний вполне объяснима, так как половина включенных в исследование пациенток имели трубно-перитонеальный фактор бесплодия (52,5%).

Оперативные вмешательства на органах малого таза в анамнезе имели 83,2% (n=149) пациенток. Данные о характере перенесенных оперативных вмешательств у женщин, включенных в исследование, представлены в табл. 2.

Как видно из табл. 2, в целом статистически значимых различий между группами не было выявлено (р=0,659). Конизация шейки матки проводилась только в группе ВПЧ-позитивных пациенток (p<0,001), в связи с наличием в анамнезе цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN II-III).

Нарушение микробиоценоза влагалища было выявлено в анамнезе у 94 (52,5%). Бактериальный вагиноз наблюдался у 46 (25,7%)пациенток, вульвовагинальный кандидоз встречался у 25 (13,9%) женщин.

Наличие в анамнезе инфекции, передаваемой половым путем (ИППП), было диагностировано во всех группах пациенток. Хламидийная инфекция в анамнезе в 7,5 раза чаще встречалась у пациенток 1-й группы - 9,1% (n=6) по сравнению с пациентками 2-й группы - 1,4% (n=1)

Таблица 2. Перенесенные оперативные вмешательства на органах малого таза среди включенных в исследование женщин

1 Операции 1 1-я группа (n=66) I 2-я группа (n=71) I 3-я группа (n=42) I Уровень значимости 1

Лапароскопия 33 (50%) 38 (53,5%) 23 (54,8%)

Лапаротомия 10 (15,2%) 10 (14,1%) 5 (11,9%) 0,659

ГС+РДВ 8 (12,1%) 9 (12,7%) 5 (11,9%)

ГСГ 1 (1,5%) 2 (2,8%) 1 (2,4%)

Конизация шейки матки 5 (7,6%) - - 0,001*

Таблица 3. Репродуктивные исходы после проведения криопротоколов экстракорпорального оплодотворения

Показатель 1-я группа (n=21) 2-я группа (n=23) 3-я группа (n=28) Уровень Уровень значимости

Количество криоконсервированных эмбрионов 0 (0;2) 1 (0;3) 3 (0;4) p1-2 = 0,015* Ры = 0,01*

Доля криоконсервированных эмбрионов от полученных, % 0 (0;81,2) 75 (0;100) 75 (0;83,3) pt2 = 0,01* Р,3 = 0,123

Положительный 6-ХГЧ 8 (38,1%) 17 (73,9%) 18 (64,3%) p1-2 = 0,017* p1-3 = 0,05*

ЧНБ на перенос эмбрионов 7 (33,3%) 17 (73,9%) 17 (60,7%) p1-2 = 0,007* p1-3 = 0,05*

и не встречалась у пациенток 3-й группы. CIN диагностировался в 4,5 раза чаще в группе ВПЧ-позитивных пациенток при сравнении с группой ВПЧ-негативных женщин. У ранее вакцинированных женщин не наблюдалось ни одного случая интраэпителиальных поражений.

Всем пациенткам с CIN до вступления в программы ЭКО, согласно клиническим рекомендациям, было проведено лечение. Пациентки с нарушением биоценоза были пролечены с учетом этиологического фактора.

В структуре бесплодия преобладающим фактором стал трубно-перитонеальный. В 1-й группе он наблюдался у 11 (52,4%), во 2-й группе - у 11 (47,8%), в 3-й группе -у 12 (42,9%) женщин. Мужской фактор регистрировался у 3 (14,3%) пациенток 1-й группы, у 8 (34,8%) - 2-й группы и у 10 (35,7%) -3-й группы. Реже встречались смешанный фактор бесплодия, включая 5 (9,5%) пациенток 1-й группы, 3 (13,0%) пациенток 2-й группы и 1 (3,6%) пациентку 3-й группе и фактор неясной этиологии: у 5 (23,0%), 1 (4,4%) и 1 (3,6%) пациенток соответственно. Отмечено, что бесплодие неясной этиологии встречалось в 2 раза чаще в 1-й группе по сравнению со 2-й и 3-й. По остальным параметрам данные сопоставимы (p=0,411).

По продолжительности бесплодия пациентки были сопоставимы (p=0,573). В анамнезе все пациентки имели от 1 до 5 попыток ЭКО. Более чем в половине случаев женщины обратились в клинику для достижения беременности методом ЭКО впервые (p=0,613).

Оценка витрифицированных эмбрионов показала, что медианное значение количества криоконсервированных эмбрионов в 1-й группе составило 0 (0; 2), во 2-й группе -1 (0; 3), а в 3-й группе - 3 (0; 4). На рисунке показано, что группы статистически различаются как при сравнении между 1-й и 2-й группами (p=0,015), так и между 1-й и 3-й группами (p=0,01).

Далее с использованием замороженных бластоцист было проведено 72 цикла лечения. В 1-й группе был проведен 21 криоперенос (31,8%), во 2-й группе - 23 переноса (32,4%), в 3-й группе было сделано 28 криопереносов (66,7%). Большее количество программ у ранее вакцинированных пациенток объясняется высоким числом криоконсервированных бластоцист.

Программа подготовки к криопереносу проводилась по стандартной схеме. Со 2-го дня менструального цикла на 10-12 дней назначался препарат эстрадиола в дозировке

4-6 мг (перорально или накожно). После достижения толщины эндометрия 10±1,8 мм (по результатам УЗИ) к лечению добавляли препарат прогестерона (микронизированный прогестерон в дозировке 600 мг вагинально или дидро-гестерон в дозировке 30 мг). На 5-6-й день после назначения прогестерона проводился перенос.

В случае возникновения противопоказаний перенос эмбриона не проводился. Во всех случаях осуществлялся перенос 1 эмбриона.

Данные репродуктивных исходов после проведения крио-протоколов ЭКО продемонстрирован в табл. 3.

Отмечено, что в группе ВПЧ-негативных пациенток частота диагностики положительного уровня ß-ХГЧ почти в 2 раза выше, чем в группе ВПЧ-позитивных пациенток, а в группе ранее вакцинированных - в 1,7 раза выше, чем в 1-й группе.

Частота наступления беременности на перенос эмбрионов в 2,2 раза выше у пациенток 2-й группы [73,9% (n=17)] относительно группы ВПЧ-позитивных пациенток [33,3% (n=7)]. При сравнении ЧНБ на ПЭ группы пациенток с персистирующей ВПЧ-инфекцией и группы ранее вакцинированных женщин

110

Пациентки

с ВПЧ (1-я группа)

Пациентки без ВПЧ (2-я группа)

Ранее вакцинированные (3-я группа)

Оценка витрифицированных эмбрионов Линия в середине «ящика» представляет собой медиану (50-й процентиль), границами «ящика» служат первый и третий квартили (25-й и 75-й процентили). Концы «усов» соответствуют минимальному и максимальному значениям. Крайние точки (выбросы) - данные, выходящие за границы «усов». р12=0,015; р13=0,01 (тест Манна-Уитни).

А

8

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

6

4

2

0

более высокий процент отмечался в 3-й группе. Клиническая беременность наблюдалась в 1,7 раза чаще у пациенток 3-й группы, она составляла 60,7% (n=17).

Оценка репродуктивных потерь в криопротоколах выявила, что неразвивающаяся беременность встречалась только в группе ВПЧ-позитивных пациенток (4,8%), биохимическая беременность наблюдалась у 1 пациентки в 1-й группе и у 1 пациентки в 3-й группе, в группе ВПЧ-негативных пациенток биохимическая беременность не наблюдалась.

Для прогнозирования положительных исходов после переноса эмбрионов в криопротоколах был использован метод множественного логистического регрессионного анализа. На основании данных наблюдения пациенток была построена прогностическая логистическая регрессионная модель, которая является статистически значимой (х2=19,657; р<0,001) и согласована с исходными данными (по Хосмеру-Лемешеву: х2=1,585; р=0,903). Таким образом, установлено, что наличие у женщины ВПЧ [отношение рисков (ОР) = 0,314, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,121-0,614, р=0,017] и лечение патологии шейки матки [0Р=0,798, 95% ДИ 0,6740,944, р=0,009] в анамнезе снижают вероятность положительного результата лечения. Общее количество корректных предсказаний составил 78,7%.

Обсуждение

В нашей работе мы провели оценку репродуктивных исходов у пациенток с бесплодием и наличием перси-стирующей ВПЧ-инфекции по сравнению с группой ВПЧ-негативных женщин с бесплодием и группой ранее вакцинированных против ВПЧ-инфекции.

Было отмечено, что в группе ВПЧ-позитивных пациенток хламидийная инфекция в анамнезе встречалась достоверно чаще по сравнению с группой ВПЧ-негативных (p=0,022) и не наблюдалась в группе ранее вакцинированных женщин. Наши результаты согласуются с данными нескольких исследований. Так, в исследовании более 5000 женщин, обратившихся для лечения бесплодия с помощью ВРТ, было обнаружено, что более высокая распространенность инфекции C. trachomatis наблюдалась у ВПЧ-положительных женщин (7,6%), чем у ВПЧ-отрицательных (4,2%), и наоборот [22].

Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, возникающая на фоне хронического цервицита и персистенции ВПЧ, в нашем исследовании достоверно чаще наблюдалась в 1-й группе по сравнению с ВПЧ-негативной (19,7 и 4,3%); p=0,001, что подтверждается рядом исследований и данными ВОЗ [21].

Напротив, работа, в которой приняли участие более 1000 женщин, не показала статистически достоверной связи между интраэпителиальными поражениями шейки матки у женщин с бесплодием и результатами ЭКО [23].

Проведено еще одно исследование, целью которого было выявление частоты встречаемости CIN в группах женщин с бесплодием по сравнению с контрольной. Группа с бесплодием показала значительно больше (p<0,05) патологических аномалий плоского эпителия шейки матки (9,8%)

по сравнению с контрольной группой (3%). Причем у женщин со вторичным бесплодием было зафиксировано больше ин-траэпителиальных поражений по сравнению с женщинами с первичным бесплодием, и они носили более выраженный характер [24].

Самая низкая частота наступления беременности после проведения криопротоколов ЭКО в нашей работе наблюдалась в группе ВПЧ-позитивных женщин (33,3%) по сравнению с ВПЧ-негативными (73,9%) и ранее вакцинированными пациентками (60,7%); р<0,05. Негативное влияние ВПЧ на репродукцию подтверждается в ряде работ. Системный обзор немецких ученых демонстрирует достоверную связь между самопроизвольным абортом, самопроизвольными преждевременными родами и наличием ВПЧ как в шейке матки, так и в плаценте [25]. Работа итальянских исследователей показала, что у ВПЧ-позитивных пациенток неудачные попытки ЭКО встречались почти в 3 раза чаще по сравнению с ВПЧ-негативными (40 и 13,5%) [26]. По данным университетской клиники в США, при проведении программ ВРТ у женщин с персистенцией ВПЧ частота наступления беременности была достоверно ниже, чем у женщин без вируса (57 и 23,5%) [27].

Было определено влияние вакцинации против ВПЧ на частоту наступления беременности в программах ЭКО с крио-переносом и на ранние репродуктивные потери. В группе ранее вакцинированных женщин показатели гормонального статуса, менструальная и овариальная функции яичников сопоставимы с группами невакцинированных женщин. Однако в этой группе зафиксирована достоверно более высокая (р=0,05) доля бластоцист хорошего качества [80 (44; 100,0)] по сравнению с группой ВПЧ-позитивных пациенток [55 (0; 100)] и сопоставимое с группой ВПЧ-негативных пациенток [80 (28,5; 100,0)]. ЧНБ на ПЭ в группе ранее вакцинированных женщин сопоставима с группой ВПЧ-негативных пациенток (60,7 и 73,9%) и достоверно выше, чем в группе ВПЧ-позитивных пациенток (33,3%). Неразвивающаяся беременность встречалась только в группе ВПЧ-позитивных пациенток (4,8%).

Заключение

Проведенная работа демонстрирует негативное влияние в первую очередь папилломавирусной инфекции, а также других инфекций в анамнезе, которые сопутствуют вирусной инфекции, ослабляют местный иммунитет и оказывают си-нергетическое воздействие, снижая эффективность исходов программ ЭКО.

Доказано отсутствие отрицательного влияния проведенной в анамнезе вакцинации квадривалентной вакциной против ВПЧ на показатели овариальной функции, репродуктивную функцию яичников и исходы программ ВРТ. Группа ранее вакцинированных пациенток практически сопоставима с группой ВПЧ-негативных пациенток по показателям репродуктивных исходов.

Установлены предикторы, снижающие вероятность положительного результата после проведения криопереноса эмбрионов, к которым относятся наличие у женщины ВПЧ и лечение патологии шейки матки в анамнезе.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

ГБУЗ МО МОНИИАГ, Москва, Российская Федерация:

Башанкаева Юлия Николаевна (Yulia N. Bashankaeva) - аспирант поликлинического отделения

E-mail: juLia.bashankaeva@gmaiL.com

https://orcid.org/0000-0002-7844-9364

Зароченцева Нина Викторовна (Nina V. Zarochentseva) - доктор медицинских наук, профессор РАН, заместитель директора по науке

Е- mail: ninazar11@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-6155-788X

Краснопольская Ксения Владиславовна (Ksenia V. Krasnopolskaya) - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук,

E-mail: guzmoniiag@gmail.com

https://orcid.org/0000-0002-1275-9220

Исакова Камила Муслимовна (Kamila M. Isakova) - кандидат медицинских наук https://orcid.org/0000-0001-6194-1654

ЛИТЕРАТУРА

1. Pereira N., Rosenwaks Z. A fresh(er) perspective on frozen embryo transfers // Fertil. Steril. 2016. Vol. 106. P. 257-258.

2. Pereira N., Petrini A.C., Hancock K.L., Rosenwaks Z. Fresh or frozen embryo transfer in in vitro fertilization // Clin. Obstet. Gynecol. 2019. Vol. 62, N 2. P. 293-299. DOI: https://doi.org/10.1097/grf.0000000000000456

3. Center for Disease Control and Prevention. Assisted Reproductive Technology (ART). URL: http://www.cdc.gov/art (date of access December 7, 2018)

4. Корсак В.С., Смирнова А.А., Шурыгина О.В. ВРТ в России. Отчет за 2019 год.

5. Roque M., Haahr T., Geber S., Esteves S.C., Humaidan P. Fresh versus elective frozen embryo transfer in IVF/ICSI cycles: a systematic review and meta-analysis of reproductive outcomes // Hum. Reprod. Update. 2019. Vol. 25, N 1. P. 2-14. DOI: https://doi.org/10.1093/humupd/dmy033

6. Weinerman R., Mainigi M. Why we should transfer frozen instead of fresh embryos: the translational rationale // Fertil. Steril. 2014. Vol. 102. P. 10-18.

7. Sciorio R., Esteves S.C. Clinical utility of freeze-all approach in ART treatment: a mini-review // Cryobiology. 2020. Vol. 92. P. 9-14. DOI; https://doi.org/10.1016/j. cryobiol.2019.11.041

8. Ng E.H., Chan C.C., Tang O.S. et al. Factors affecting endometrial and suben-dometrial blood flow measured by three-dimensional power Doppler ultrasound during IVF treatment // Hum. Reprod. 2006. Vol. 21. P. 1062-1069.

9. Zapantis G., Szmyga M.J., Rybak E.A. et al. Premature formation of nucleolar channel systems indicates advanced endometrial maturation following controlled ovarian hyperstimulation // Hum. Reprod. 2013. Vol. 28. P. 3292-3300.

10. Haouzi D., Assou S., Mahmoud K. et al. Gene expression profile of human endometrial receptivity: comparison between natural and stimulated cycles for the same patients // Hum. Reprod. 2009. Vol. 24. P. 1436-1445.

11. Ertzeid G., Storeng R. The impact of ovarian stimulation on implantation and fetal development in mice // Hum. Reprod. 2001. Vol. 16. P. 221-225.

12. Lee B., Kroener L.L., Xu N. et al. Function and hormonal regulation of GATA3 in human first trimester placentation // Biol. Reprod. 2016. Vol. 95. P. 113.

13. Lv P.P., Meng Y., Lv M., Feng C., Liu Y., Li J.Y. et al. Altered thyroid hormone profile in offspring after exposure to high estradiol environment during the first trimester of pregnancy: a cross-sectional study // BMC Med. 2014. Vol. 12. P. 240.

14. Chen Z.J., Shi Y., Sun Y., Zhang B., Liang X., Cao Y. et al. Fresh versus frozen embryos for infertility in the polycystic ovary syndrome // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 375, N 6. P. 523-533.

15. Kuc P., Kuczynska A., Topczewska M., Tadejko P., Kuczynski W. The dynamics of endometrial growth and the triple layer appearance in three different controlled ovarian hyperstimulation protocols and their influence on IVF outcomes // Gynecol. Endocrinol. 2011. Vol. 27, N 11. P. 867-873.

16. Зароченцева Н.В., Краснопольская К.В., Исакова К.М., Башанкаева Ю.Н. Эффективность программы экстракорпорального оплодотворения при бесплодии у

пациенток с вирусом папилломы человека // Проблемы репродукции. 2021. Т. 27, № 4. С. 108-116. DOI: https://doi.org/10.17116/repro202127041108

17. Qaglar G.S., Garrido N. The implications of male human papilloma virus infection in couples seeking assisted reproduction technologies // J. Turk. Ger. Gynecol. Assoc. 2018. Vol. 19, N 1. P. 48-52. DOI: https://doi.org/10.4274/jtgga.2017.0031

18. Depuydt C.E., Verstraete L., Berth M. et al. Human papillomavirus positivity in women undergoing intrauterine insemination has a negative effect on pregnancy rates // Gynecol. Obstet. Invest. 2016. Vol. 81, N 1. P. 41-46. DOI: https://doi. org/10.1159/000434749

19. Zacharis K., Messini C., Anifandis G., Koukoulis G., Satra M., Daponte A. Human papilloma virus (HPV) and fertilization: a mini review // Medicina (Kaunas). 2018. Vol. 54, N 4. P. 50. DOI: https://doi.org/10.3390/medicina54040050

20. Jersoviene V., Gudleviciene Z., Rimiene J., Butkauskas D. Human papillomavirus and infertility // Medicina (Kaunas). 2019. Vol. 55, N 7. P. 377. DOI: https://doi.org/10.3390/medicina55070377 PMID: 31311196; PMCID: PMC6681313.

21. WHO. Human papillomavirus (HPV) and cervical cancer. 11.01.2020. URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cervical-cancer

22. Chen H., Luo L., Wen Y., He B., Ling H., Shui J. et al. Chlamydia trachomatis and human papillomavirus infection in women from southern Hunan Province in China: a large observational study // Front. Microbiol. 2020. Vol. 11. P. 827. DOI: https://doi. org/10.3389/fmicb.2020.00827 PMID: 32431682; PMCID: PMC7214719.

23. Wang Y., Wang C., Qiao J., Wang L., Liang S. Relationship of cytopathology and cervical infection to outcome of in vitro fertilization and embryo transfer // Int. J. Gynecol. Obstet. 2008. Vol. 101, N 1. P. 21-26. DOI: https://doi.org/10.1016/j. ijgo.2007.09.035

24. AbdullGaffar B., Kamal M.O., Hasoub A. The prevalence of abnormal cervical cytology in women with infertility // Diagn. Cytopathol. 2010. Vol. 38, N 11. P. 791794. DOI: https://doi.org/10.1002/dc.21288 PMID: 20014305.

25. Ambühl L.M.M., Leonhard A.K., Widen Zakhary C., Jorgensen A., Blaakaer J., Dybkaer K. et al. Human papillomavirus infects placental trophoblast and Hofbauer cells, but appears not to play a causal role in miscarriage and preterm labor // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2017. Vol. 96, N 10. P. 1188-1196. DOI: https://doi. org/10.1111/aogs.13190 Epub 2017 Aug 14. PMID: 28699189.

26. Perino A., Giovannelli L., Schillaci R. et al. Human papillomavirus infection in couples undergoing in vitro fertilization procedures: impact on reproductive outcomes // Fertil. Steril. 2011. Vol. 95, N 5. P. 1845-1848. DOI: https://doi.org/10.1016/j. fertnstert.2010.11.047

27. Gomez L.M., Ma Y., Ho C., McGrath C.M., Nelson D.B., Parry S. Placental infection with human papillomavirus is associated with spontaneous preterm delivery // Hum. Reprod. 2008. Vol. 23, N 3. P. 709-715. DOI: https://doi.org/10.1093/ humrep/dem404

REFERENCES

1. Pereira N., Rosenwaks Z. A fresh(er) perspective on frozen embryo transfers. Fertil Steril. 2016; 106: 257-8.

2. Pereira N., Petrini A.C., Hancock K.L., Rosenwaks Z. Fresh or frozen embryo transfer in in vitro fertilization. Clin Obstet Gynecol. 2019; 62 (2): 293-9. DOI: https:// doi.org/10.1097/grf.0000000000000456

3. Center for Disease Control and Prevention. Assisted Reproductive Technology (ART). URL: http://www.cdc.gov/art (date of access December 7, 2018)

4. Korsak V.S., Smirnova A.A., Shurygina O.V. ART in Russia. Report for 2019. (in Russian)

5. Roque M., Haahr T., Geber S., Esteves S.C., Humaidan P. Fresh versus elective frozen embryo transfer in IVF/ICSI cycles: a systematic review and meta-analysis of reproductive outcomes. Hum Reprod Update. 2019; 25 (1): 2-14. DOI: https://doi. org/10.1093/humupd/dmy033

6. Weinerman R., Mainigi M. Why we should transfer frozen instead of fresh embryos: the translational rationale. Fertil Steril. 2014; 102: 10-8.

7. Sciorio R., Esteves S.C. Clinical utility of freeze-all approach in ART treatment: a mini-review. Cryobiology. 2020; 92: 9-14. DOI; https://doi.org/10.1016/j.cryo-biol.2019.11.041

8. Ng E.H., Chan C.C., Tang O.S., et al. Factors affecting endometrial and suben-dometrial blood flow measured by three-dimensional power Doppler ultrasound during IVF treatment. Hum Reprod. 2006; 21: 1062-9.

9. Zapantis G., Szmyga M.J., Rybak E.A., et al. Premature formation of nucleolar channel systems indicates advanced endometrial maturation following controlled ovarian hyperstimulation. Hum Reprod. 2013; 28: 3292-300.

10. Haouzi D., Assou S., Mahmoud K., et al. Gene expression profile of human endometrial receptivity: comparison between natural and stimulated cycles for the same patients. Hum Reprod. 2009; 24: 1436-45.

11. Ertzeid G., Storeng R. The impact of ovarian stimulation on implantation and fetal development in mice. Hum Reprod. 2001; 16: 221-5.

12. Lee B., Kroener L.L., Xu N., et al. Function and hormonal regulation of GATA3 in human first trimester placentation. Biol Reprod. 2016; 95: 113.

13. Lv P.P., Meng Y., Lv M., Feng C., Liu Y., Li J.Y., et al. Altered thyroid hormone profile in offspring after exposure to high estradiol environment during the first trimester of pregnancy: a cross-sectional study. BMC Med. 2014; 12: 240.

14. Chen Z.J., Shi Y., Sun Y., Zhang B., Liang X., Cao Y., et al. Fresh versus frozen embryos for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med. 2016; 375 (6): 523-33.

15. Kuc P., Kuczynska A., Topczewska M., Tadejko P., Kuczynski W. The dynamics of endometrial growth and the triple layer appearance in three different controlled ovarian hyperstimulation protocols and their influence on IVF outcomes. Gynecol En-docrinol. 2011; 27 (11): 867-73.

16. Zarochentseva N.V., Krasnopol'skaya K.V., Isakova K.M., Bashankaeva Yu.N. The efficiency of in vitro fertilization program in patients with HPV infection. Problemy reproduktsii [Problems of Reproduction]. 2021; 27 (4): 108-16. DOI: https://doi. org/10.17116/repro202127041108 (in Russian)

17. Qaglar G.S., Garrido N. The implications of male human papilloma virus infection in couples seeking assisted reproduction technologies. J Turk Ger Gynecol Assoc. 2018; 19 (1): 48-52. DOI: https://doi.org/10.4274/jtgga.2017.0031

18. Depuydt C.E., Verstraete L., Berth M., et al. Human papillomavirus posi-tivity in women undergoing intrauterine insemination has a negative effect on

pregnancy rates. Gynecol Obstet Invest. 2016; 81 (1): 41-6. DOI: https://doi. org/10.1159/000434749

19. Zacharis K., Messini C., Anifandis G., Koukoulis G., Satra M., Daponte A. Human papilloma virus (HPV) and fertilization: a mini review. Medicina (Kaunas). 2018; 54 (4): 50. DOI: https://doi.org/10.3390/medicina54040050

20. Jersoviene V., Gudleviciene Z., Rimiene J., Butkauskas D. Human papillomavirus and infertility. Medicina (Kaunas). 2019; 55 (7): 377. DOI: https://doi. org/10.3390/medicina55070377 PMID: 31311196; PMCID: PMC6681313.

21. WHO. Human papillomavirus (HPV) and cervical cancer. 11.01.2020. URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cervical-cancer

22. Chen H., Luo L., Wen Y., He B., Ling H., Shui J., et al. Chlamydia trachomatis and human papillomavirus infection in women from southern Hunan Province in China: a large observational study. Front Microbiol. 2020; 11: 827. DOI: https://doi. org/10.3389/fmicb.2020.00827 PMID: 32431682; PMCID: PMC7214719.

23. Wang Y., Wang C., Qiao J., Wang L., Liang S. Relationship of cytopathology and cervical infection to outcome of in vitro fertilization and embryo transfer. Int J Gynecol Obstet. 2008; 101 (1): 21-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ijgo.2007.09.035

24. AbdullGaffar B., Kamal M.O., Hasoub A. The prevalence of abnormal cervical cytology in women with infertility. Diagn Cytopathol. 2010; 38 (11): 791-4. DOI: https://doi.org/10.1002/dc.21288 PMID: 20014305.

25. Ambühl L.M.M., Leonhard A.K., Widen Zakhary C., Jorgensen A., Bla-akaer J., Dybkaer K., et al. Human papillomavirus infects placental trophoblast and Hofbauer cells, but appears not to play a causal role in miscarriage and preterm labor. Acta Obstet Gynecol Scand. 2017; 96 (10): 1188-96. DOI: https://doi.org/10.1111/ aogs.13190 Epub 2017 Aug 14. PMID: 28699189.

26. Perino A., Giovannelli L., Schillaci R., et al. Human papillomavirus infection in couples undergoing in vitro fertilization procedures: impact on reproductive outcomes. Fertil Steril. 2011; 95 (5): 1845-8. DOI: https://doi.org/10.1016Zi.fertn-stert.2010.11.047

27. Gomez L.M., Ma Y., Ho C., McGrath C.M., Nelson D.B., Parry S. Placental infection with human papillomavirus is associated with spontaneous preterm delivery. Hum Reprod. 2008; 23 (3): 709-15. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dem404

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.