CC BY
33
УДК 618.164-022.7
Эффективность, переносимость и безопасность применения современного высокоэффективного ингибитор защищенного цефалоспорина -Сульбактомакса в комплексном лечении больных гонореей
Дюдюн А.Д., Полион Н.Н., Федотов В.П., Захаров В.К., Башмаков Д.Г.
Днепропетровская государственная медицинская академия
ЕФЕКТИВН1СТЬ, ПЕРЕНОСН1СТЬ I БЕЗ-ПЕКА ЗАСТОСУВАННЯ СУЧАСНОГО ВИ-СОКОЕФЕКТИВНОГО 1НГ1Б1ТОР ЗАХИ-ЩЕНОГО ЦЕФАЛОСПОРИНУ - СУЛЬБАК-ТОМАКСУ В КОМПЛЕКСНОМУ Л1КУВАНН1 ХВОРИХ НА ГОНОРЕЮ Дюдюн А.Д., Полюн Н.М., Федотов В.П., Захаров В.К., Башмаков Д.Г.
Розглянуто сучасн проблеми лкування па^етчв з гонореею i перспективи використання нового антимiкробного препарату Сульбактомакс у кл^чшй практицг На пiдставi клiнiчного спостереження за ефективнютю, переноснiстю i безпекою застосування препарату Сульбактомакс в лкуваны 47 па^енпв з гострою та хрошчною гонореею, зроблено висновок про високу протимiкробну активнiсть, добру переноснiсть, безпечнють i зручнiсть застосування цього препарату. Рекомендовано вважати Сульбактомакс за препарат вибору в лкуванш гонореТ i рекомендувати його широке застосування в кглшчшй практицi.
EFFICIENCY, TOLERABILITY AND SAFETY OF USING THE MODERN HIGH-PERFORMANCE INHIBITOR PROTECTED CEFALO-SPORIN - SULBAKTOMAX IN THE INTEGRATED TREATMENT OF PATIENTS WITH GONORRHEA
Dyudyun A.D., Polion N.M., Fedotov V.P., Zakharov V.K., Bashmakov D.G.
The present-day problems of treatment of patients with gonorrhea and prospect of using the new antimicrobial preparation Sulbaktomax in clinical practice are considered. On the basis of the clinical supervision on the efficiency, tolerability and safety of using the preparation of Sulbaktomaks in treatment of 47 patients with acute and chronic gonorrhea a conclusion has been drawn on high antimicrobial activity, good tolerability, safety and usability of this preparation. It is recommended to consider Sul-baktomax as a drug of choice in treatment of gonorrhea and recommend its wide application in clinical practice.
Определенная угроза здоровью будущего поколения исходит со стороны инфекций, преимущественно передаваемых половым путем (И1IIIII). Частота заболеваний, передаваемых половым путем, (ЗППП) возрастает из года в год. Одной из особенностей ЗППП на современном этапе является то, что большой удельный вес среди этих заболеваний приходится на молодых людей и подростков. Особенности роста ЗППП объясняются целым комплексом социально-экономических причин. Сре-
ди ИППП актуальность гонорейной инфекции продолжает оставаться высокой. Социальная значимость гонорейной инфекции обусловлена высоким уровнем заболеваемости, быстрым развитием осложнений, часто приводящих к бесплодию обоих полов. По данным ВОЗ, ежегодно в мире заболевает гонореей около 200 млн. человек [1].
Гонорея является распространенным антро-понозным заболеванием, которое вызывается специфическим возбудителем и передается пре-
1-2 (11)' 2008
Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология
карбапенемы [3].
Антибактериальные препараты действуют, в отличие от других медикаментов, не на рецепторы и другие структуры клеток человеческого организма, а на микроорганизмы вне зависимости от того, являются ли они причиной возникновения заболевания у пациента или нет. Поэтому применение антибактериальных препаратов при различных рекуррентных заболеваниях в дозировках, недостаточных для полной санации гонореи и других ИППП, способствует хронизации воспалительных процессов и формированию устойчивости микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Формирование и совершенствование разнообразных механизмов резистентности к антибиотикам является условием выживания бактерий в изменившейся окружающей среде.
Устойчивость микроорганизмов к антибиотикам может быть природной и приобретенной. О природной резистентности говорят при отсутствии у микроорганизма мишени, на которую направлено действие антибиотика, или эта мишень защищена какими-то механизмами, или недоступна. В основе антибактериального действия бета-лактамных антибиотиков лежит связывание с пенициллин-связывающими белками (ПСБ), принимающими участие в синтезе стенок бактериальных клеток. Примером природной устойчивости к бета-лактамам является Mycoplasma spp, которые лишены ПСБ и клеточной стенки. Поэтому, хорошо зная морфо-функциональные особенности микроорганизма можно легко предсказать природную устойчивость возбудителя к антибиотикам, что имеет большое, иногда - решающее значение при планировании проводимого лечения.
Появление же резистентности у ранее чувствительных видов микроорганизмов, в процессе лечения избранным препаратом, является одной из самых сложных проблем в терапии инфекционных заболеваний. Приобретенная устойчивость развивается, как следствие мутаций генов или при передаче генов, кодирующих резистентность, от резистентных бактерий к чувствительным микроорганизмам. Существует четыре основных механизма, участвующих в формировании приобретенной устойчивости к антибиотикам:
- 1-й, наиболее часто встречаемый, - это разрушение или снижение активности антибиотика;
- 2-й - в результате сложных биохимических
процессов происходит изменение мишени, на которую направлено действия антибиотика;
- 3-й - блокада механизмов транспортировки антибиотика внутрь бактериальной клетки и/ или активное выведение медикаментов из микроорганизмов;
- 4-й - у микроорганизмов под действием ряда факторов, в том числе и антибактериальных препаратов, формируются новые пути метаболизма взамен тех, которые подавляются антибиотиком.
Наиболее часто встречаемый и значимый механизм формирования устойчивости микроорганизмов, с клинической точки зрения, является способность микроорганизмов синтезировать ферменты, разрушающие антибиотики. Ферменты, продуцируемые микроорганизмами, участвующие в разрушении бета-лактамных антибиотиков, получили название «бета-лакта-маз». Ампициллин и цефалоспорины 1-го поколения проявляют высокую индукцию к выработке Р-лактамаз [1, 3, 4].
В основу врачебной тактики по преодолению разрушающих механизмов резистентности положено два основных подхода:
- применение в клинической практике бета-лактамов, устойчивых к гидролизу бета-лакта-мазами;
- использование комбинации пенициллинов и цефалоспоринов с ингибиторами бета-лакта-маз.
Используемые ингибиторы представляют собой вещества бета-лактамной природы с минимальной собственной антибактериальной активностью и выраженной способностью к необратимой связи с бета-лактамазами, что обеспечивает подавление их активности. Согласно литературным данным, на долю ингибиторо-защищенных пенициллинов приходится более половины назначений всех пенициллинов в европейских госпиталях [5-8].
Успех лечения больных гонореей зависит от достоверно установленного этиологического и топического диагноза и своевременно начатой этиопатогенетически обоснованной терапии. Объем и продолжительность этиологического лечения больных гонорей зависят от длительности самого заболевания, наличия и характера осложнений. Антибиотик, применяемый для лечения, должен обеспечивать клиническую эффективность по отношению ко всем штаммам возбудителя. Считается, что для лечения больных гонореей не должен использоваться
1-2 (11)' 2008
Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология
антибиотик, если к нему устойчивы более 5 % штаммов гонококков. Необходимо учитывать высокую частоту пенициллиназопродуцирую-щих штаммов гонококков.
При выборе тактики антимикробной терапии необходимо иметь в виду не только спектр наиболее вероятных возбудителей, но и тенденции к формированию антибиотикорезистент-ности этиологического агента. Neisseria gonorrhoeas относится к микроорганизмам, быстро формирующим устойчивость к применяемым антибиотикам. Устойчивость Neisseria gonorrhoeas к пенициллину часто сопровождается резистентностью к другим антибиотикам/хими-опрепаратам:
- тетрациклинам;
- макролидам;
- хлорамфениколу;
- котримоксазолу, -
а также цефалоспоринам и фторхинолонам. Появление резистентности у ранее чувствительных видов микроорганизмов, в том числе - в процессе лечения избранным препаратом, является одной из самых сложных проблем в терапии инфекционных заболеваний [5-8].
Появившийся на украинском рынке ингибитор защищенный цефалоспорин - цефтриак-сон/сульбактам (Сульбактомакс) сочетает в себе исключительную активность в отношении гра-мотрицательных анаэробных бактерий, а также грамположительных кокков и ряда анаэробов. За счет содержания сульбактама он выявляет большую активность по отношению к:
- N. gonorrhoeae,
- N. meningitidis,
- H. influenzae,
- A. calcoaceticus,
- E. aerogenes,
- E. coli,
- P. mirabilis,
- K. pneumoniae,
- M. morganii,
- C. freundii,
- E. cloacae,
- C. diversus.
Комбинация цефтриаксона с сульбактамом позволяет увеличить активность препарата в отношении микроорганизмов - продуцентов плазмидных бета-лактамаз.
Целью работы было определение эффективности комплексного лечения больных гонореей с применением препарата Сульбактомакс (цефтриаксон/сульбактам) в качестве этиотроп-
Материалы и методы. Под нашим наблюдением находилось 47 больных гонореей в возрасте от 18 до 64 лет (мужчин - 30, женщин - 17). Со свежей гонореей наблюдали 27 и с хронической - 20 больных.
Этиологическая диагностика всем наблюдаемым больным проводилась в соответствии с директивными документами, регламентирующими микробиологические, бактериологические и некультуральные методы исследования больных на ИППП.
Для уточнения локализации, особенностей и характера патологических изменений, проводили:
- мужчинам, по показаниям, - сухую уретроскопию, трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы, семенных пузырьков, мочевого пузыря и почек;
- женщинам - ультразвуковое исследование органов малого таза, мочевого пузыря и почек, а также расширенную кольпоскопию.
Этиологическое лечение заключалось в назначении Сульбактомакса (цефтриаксон / сульбактомакс):
- больным свежей гонореей вводили в/м Сульбактомакс одноразово в дозе 750 мг;
- больным хронической гонорей суточная доза Сульбактомакса составляла 1500 мг, который назначали в течение 10 дней.
В комплексное лечение больных включали прием:
- гепатопротекторов;
- адаптогенов;
-антиоксидантов;
- препаратов, улучшающих состояние микробиоценоза, -
а также витаминотерапию.
Местная терапия, ее методики и длительность проведения основывалась анамнезом, данными дополнительных методов исследования и результатами анализов топической диагностики.
Сульбактомакс - бета-лактамный антибиотик, который состоит из цефтриаксона (цефа-лоспорин третьего поколения) и сульбактам натрия:
- цефтриаксон влияет на мембранные транс-пептидазы, нарушая перекрестную сшивку пептидогликинов, что приводит к нарушению прочности клеточной мембраны и гибели большинства грамположительных и грамотрица-тельных микроорганизмов;
- сульбактам натрия (производный основно-
ной терапии.
Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология
1-2 (11)' 2008
го ядра пенициллина) - необратимый ингибитор бета-лактамаз, предназначен для парентерального применения; сульбактам натрия препятствует инактивации цефалоспоринов ферментами микроорганизмов, а также сам обладает антимикробной активностью.
Добавление ингибитора бета-лактамаз к це-фтриаксону в Сульбактомаксе позволяет преодолевать устойчивость, вызванную:
- бета-лактамазами расширенного спектра действия (БЛРС) класса С 2be;
- оксациллиназами класса D 2d;
- цефалоспориназами класса А 2e
и даже карбапенемазами, не содержащими
ионы цинка в активном центре, класса А 2f.
Сочетание сульбактама и цефтриаксона:
- увеличивает микробиологическую активность за счет связывания сульбактама с пени-циллин-связывающими белками (ПСБ), на которые не действует цефтриаксон;
- расширяет спектр антибактериальной активности за счет микроорганизмов, вырабатывающих цефалоспориназы.
В первую очередь, это относится к БЛРС, появление и широкое распространение которых некоторые авторы поспешили объявить концом эры цефалоспоринов. Сульбактомакс:
а) подавляет большинство современных ß-лактамаз:
- пенициллиназы (А 2а);
- широкий спектр (A 2b) - разрушают це-
фоперазон;
- широкий спектр ингибитор-устойчивых
(А 2br);
- карбенициллиназы (А 2с);
- пенициллиназы (ND 4);
- цефалоспориназы (С 1);
б) инактивирует ß-лактамазы класса С 1-только те, которые вырабатываются E. coli и Shigella spp.
Способность Сульбактомакса подавлять большинство современных ß-лактамаз ставит его в ряд потенциально высокоэффективных препаратов для лечения воспалительных заболеваний, вызванных микробным началом.
Результаты и их обсуждение. Клинические проявления гонореи у наблюдаемых нами больных протекали с преимущественным поражением мочеиспускательного канала у мужчин и цервикального - у женщин. Клинически это проявлялось появлением болей различной степени интенсивности при мочеиспускании и выделений из уретры. 1-2 (11)' 2008 Дерматовенерология. Косметология. Сексопатология
Среди мужчин:
- отмечено острое воспаление уретры с отеком и гиперемией губок уретры, обильными гнойными выделениями желтовато-зеленого цвета из канала в течение всего дня - у 22 обследованных больных;
- на боли в начале мочеиспускания указывало 12 больных;
- на усиление боли в конце мочеиспускания - 8 больных;
- на учащенное мочеиспускание - 22 пациента;
- болезненные эрекции и поллюции наблюдались у двух больных;
- отмечено умеренно выраженные клинические признаки воспаления (отек, гиперемия губок уретры) у трех больных; субъективные жалобы были незначительными, выделения из уретры - в виде скудного серозно-гнойного отделяемого, появляющиеся преимущественно в утреннее время после ночного перерыва в мочеиспускании;
- указывали на появление болевого синдрома в промежности с иррадиацией боли в поясничную область, низ живота и половой член двое больных;
- отмечались высыпания в виде слегка болезненных эрозий, которые располагались на головке и коже крайней плоти полового члена, - у пяти больных.
На несомненное участие ряда иммунных механизмов в развитии гонорейного процесса указывает тот фактор, что у двух наблюдаемых больных на фоне выраженного болевого синдрома появилась гиперемия и отек левой половины мошонки, прекратились выделения из уретры, что объясняется формированием нестерильного иммунитета. При пальпации отмечалось увеличение и болезненность придатка, который в виде шлема охватывал яичко по его нижней и задней поверхности.
Среди женщин:
- указывали на болезненность и жжение при мочеиспускании и другие дизурические явления 8 женщин;
- при осмотре губки уретры были гипере-мированы, отечны, после массажа уретры из наружного отверстия отделялась гнойная или серозно-гнойная капля - у 10 женщин;
- гиперемия и отечность губок отсутствовала, но при пальпации определялась инфильтрация по ходу уретры и серозные выделения после ее массажа - у 7 осмотренных женщин;
